公司药物研发计划 - 公司预计在2021年底前提名下一个开发候选药物进入研究性新药申请的临床前研究[19] - 公司预计在2020年第四季度报告新诊断AML队列的成熟数据以及复发或难治性AML队列的潜在概念验证数据[21] - 2020年1月，公司对SY - 5609在特定晚期实体瘤患者的1期临床试验中首次给药，预计在2020年第四季度报告初始安全性、耐受性、药代动力学和药效学数据，在2021年年中报告额外的剂量递增数据[22] - 公司计划在约25名新诊断的不适合强化疗的AML患者中开展SY - 1425与阿扎胞苷联用的2期临床试验，还将在约25名生物标志物阴性的新诊断不适合强化疗的AML患者和约25名复发或难治性AML患者中开展该试验[33] 公司药物临床试验情况 - 公司正在进行的2期临床试验评估SY - 1425与阿扎胞苷联合用药，约25名新诊断不适合强化化疗的AML患者使用专有生物标志物筛选，约25名生物标志物阴性新诊断不适合强化化疗的AML患者用于支持伴随诊断测试开发，约25名复发或难治性AML患者使用RARA生物标志物筛选[20] - 截至2019年8月22日数据截止，40名新诊断不适合强化化疗的AML患者纳入安全性分析，17名生物标志物阳性可评估反应患者中，13名RARA阳性患者的完全缓解和完全缓解伴不完全血细胞计数恢复的总比率为62%，完全缓解率为54%；4名IRF8阳性患者的CR/CRi率为0%；22名RARA阴性可评估反应患者的CR/CRi率为27%，单药阿扎胞苷在新诊断不适合强化化疗的AML患者中的反应率为18 - 29%[21] - 截至2019年9月30日数据快照，68名患者在评估SY - 1365的1期临床试验扩展部分接受治疗，其中单药治疗组53人，联合治疗组15人[24] - SY - 1365单药治疗的31名可评估反应患者中，42%病情稳定；联合治疗组的11名可评估反应患者中，64%病情稳定[24] - 截至2019年9月，公司2期临床试验筛选的350名患者数据显示，约30%的AML患者RARA生物标志物呈阳性[35] - 截至2019年8月22日数据截止，40名新诊断不适合强化疗的患者入组试验并可进行安全性分析，患者中位年龄为76岁[41] - SY - 1425单药治疗复发或难治性AML或复发高危MDS的23例可评估患者中，10例（43%）有临床活性；低危输血依赖型MDS的25例可评估患者中，2例（8%）有临床活性[47] - SY - 1425与达雷妥尤单抗联用，所有级别和因果关系中最常报告的不良事件为发热性中性粒细胞减少症（67%）、贫血（44%）、恶心（44%）、呕吐（44%）和输液相关反应（44%）；3级或以上最常报告的不良事件为发热性中性粒细胞减少症（67%）和贫血（44%）[48] - SY - 1425与达雷妥尤单抗联用的试验中，9例患者中的8例（89%）髓系原始细胞CD38表达增加，SY - 1425治疗7天后平均荧光强度测量显示中位诱导倍数为1.57倍[48] - 他米巴罗汀单药治疗经全反式维甲酸治疗后复发患者的2期临床试验中，58%达到完全缓解[52] - 他米巴罗汀作为三氧化二砷附加疗法与全反式维甲酸作为三氧化二砷附加疗法对比的3期临床试验中，他米巴罗汀治疗组总体完全缓解率为80%，全反式维甲酸治疗组为54%；完全分子缓解率他米巴罗汀治疗组为23%，全反式维甲酸治疗组为3%[52] - 他米巴罗汀与全反式维甲酸作为新诊断APL患者维持疗法对比的3期临床试验中，高危患者7年无复发生存率他米巴罗汀组为89%，全反式维甲酸组为62%；所有患者7年无复发生存率他米巴罗汀组为93%，全反式维甲酸组为84%[52] - SY - 1365一期临床试验剂量递增部分共治疗32名患者，剂量范围2 mg/m²至112 mg/m²，患者中位年龄63岁，中位治疗时长46.5天[64] - SY - 1365一期临床试验扩展部分截至2019年9月30日治疗68名患者，单药队列53人，联合队列15人[65] - SY - 1365单药治疗31名可评估患者中42%（13人）病情稳定，联合治疗11名可评估患者中64%（7人）病情稳定[65] - 一名复发性卵巢透明细胞癌患者接受SY - 1365治疗两个周期后靶病灶减少约32%，六个周期后减少49%[66] - SY - 1365临床可评估的19名患者中37%（7人）有临床活性[66] 公司药物特性 - SY - 5609对CDK7的选择性比细胞周期蛋白依赖性激酶家族中密切相关成员至少高13000倍[23] - SY - 1425治疗使用的剂量为6 mg/m²口服，分两次每日给药，与日本治疗急性早幼粒细胞白血病的剂量相同[36] 公司合作情况 - 2019年12月，公司与GBT合作开发镰状细胞病和β - 地中海贫血的新疗法；2018年1月，与Incyte合作识别骨髓增殖性肿瘤的新治疗靶点[19] - 2019年12月公司与GBT达成合作协议，研究项目2022年12月结束可延长[91] - GBT于2020年1月向公司支付2000万美元预付款[94] - 若GBT行使许可选择权，公司每个候选产品和产品最高可获3.15亿美元里程碑付款[94] - 公司有权按许可产品日历年净销售额获得中至高个位数分层特许权使用费[94] - 2018年1月公司与Incyte合作，Incyte支付1000万美元前期对价[96][97] - 若Incyte选择最多数量靶点验证并行使选择权，公司最多可获5400万美元目标选择里程碑付款和期权行使费[98] - 针对每个验证靶点，公司最多可从Incyte获得5000万美元开发和监管里程碑付款，获批后最多可获6500万美元商业里程碑付款，产品获批商业化后可获低个位数净销售特许权使用费[98] - 公司向Incyte私募出售793,021股普通股，总价1000万美元，每股12.61美元；2018年2月又出售144,505股，每股9.55美元，收入140万美元[100] - 根据TMRC许可协议，公司需按净销售额向TMRC支付个位数特许权使用费，满足特定临床和监管里程碑需支付约1300万美元/适应症，2016年第三季度已支付100万美元[101] 市场情况 - 美国和五个最大欧洲国家每年约30000例患者被诊断为AML，预计2020年这些国家AML生物制药产品销售额将超过10亿美元[54] - 美国和五个最大欧洲国家每年估计有25000例复发或难治性AML病例，这些患者平均生存期估计少于6个月[55] - 美国和五个最大欧洲国家每年估计有2000例新的APL病例，约10 - 20%的APL患者复发并需要挽救治疗[57] - 发达国家医药市场每年约63,000例卵巢癌诊断，约70%为高级别浆液性卵巢癌[67] - 2020年美国预计约276,000例新乳腺癌病例，约42,000例死亡，HR + /HER2 - 占近75% [68] - 发达国家医药市场2020年预计约500,000例结直肠癌病例，美国预计135,000例新病例[69] - 发达国家医药市场2020年预计约63,000例小细胞肺癌新病例，约70%为广泛期疾病[70] 公司专利情况 - 截至2019年12月31日，公司拥有9项美国已授权专利、14项美国待审专利申请[77] - SY - 1425专利组合有4项已授权美国专利、2项待决美国专利申请和21项其他国家申请[79] - SY - 5609及其他CDK7抑制剂专利组合截至2019年12月31日有5项已授权美国专利、6项待决美国专利申请等[81] - 镰状细胞病方面截至2019年12月31日公司有1项美国临时专利申请[83] - 其他项目截至2019年12月31日有5项美国专利申请和1项PCT申请[84] - 平台相关专利申请若获批法定到期日不早于2034年3月，许可美国专利到期日为2033年10月[85] 公司药物竞争情况 - 自2018年以来FDA批准4种治疗AML或其亚组的新药，SY - 1425可能面临来自其他AML和MDS临床开发产品的竞争[111] - SY - 5609正在进行1期临床试验，可能面临来自Carrick Therapeutics Ltd.和Eli Lilly & Co.等开发的选择性CDK7抑制剂的竞争[113] 美国药品审批法规及费用 - 在美国申请新药上市批准，需完成临床前测试、提交IND、获IRB批准、进行人体临床试验、提交NDA、经FDA咨询委员会审查、通过FDA对生产设施检查和审计等步骤[116] - 临床前测试包括实验室评估、动物研究等，需符合GLP法规和标准，结果等作为IND一部分提交给FDA[117] - IND申请需提交临床试验方案等，FDA有30天等待期，期间可能提出担忧或实施临床搁置[118] - 2020财年需临床数据的新药申请用户费为2943965美元，获批新药申请的赞助商需缴纳的年度计划费用为325424美元，部分产品可获费用减免[136] - 提交新药申请后，FDA一般在60个日历日内进行初步审查，并争取在收到申请后的第74天告知赞助商申请是否完整到可进行实质性审查[137] - 90%寻求新分子实体（NMEs）批准的申请应在FDA接受申请备案之日起十个月内完成审查，90%被指定为“优先审查”的NMEs申请应在备案之日起六个月内完成审查，非NMEs产品申请的审查期从FDA收到申请之日起算[137] - 审查过程和处方药用户费用法案（PDUFA）目标日期可由FDA延长三个月，以考虑申请人为解决FDA在原提交后发现的未决缺陷而提供的新信息或澄清[137] - 若重新提交新药申请（NDA），FDA承诺根据包含信息类型在2个月或6个月内进行审查[149] - 儿科研究方面，FDA需在收到研究计划后90天内与申办方会面讨论严重或危及生命疾病的儿科研究计划[158] - 若NDA申办方提交的儿科数据能合理回应FDA书面请求，可获得额外6个月的营销保护期[161] - 孤儿药指用于治疗美国患病人数少于20万的罕见病或情况的药物[163] - 获得孤儿药指定的产品首次获FDA批准用于指定疾病或特定适应症时，一般可获7年孤儿药排他权[164] - 若后续相同药物产品在疗效、安全性或对患者护理贡献上更优，或原孤儿药排他权公司无法满足市场需求，FDA可批准其他产品[165] - 加速批准途径常用于疾病进程长、需长时间衡量产品预期临床获益的情况，如多种癌症治疗产品的开发和批准[147] - 获加速批准的产品需进行上市后确证性研究，否则FDA可启动程序撤回批准[148] - 产品获批后，若未遵守监管要求或出现问题，FDA可能采取多种措施，包括限制营销、召回产品、罚款等[153][154] - 新药申请（NDA）可依据FDCA第505(b)(2)条获批，该途径或更快捷，申请人可部分依赖FDA先前对类似产品的安全性和有效性认定[166] - 1984年Hatch - Waxman修正案通过后，仿制药申请人需提交简略新药申请（ANDA），获批条件是仿制药与参比列名药物（RLD）活性成分等相同且生物等效[167][168] - 含新化学实体（NCE）的新药有5年非专利数据独占期，含先前获批活性成分且有新临床研究报告的药物有3年独占期[169][170] - 特定仿制药FDA需在8个月内完成审评，包括《橙皮书》中获批药物不超3种且无专利或监管独占权，或在药品短缺清单上的药物[171] - ANDA申请人需对《橙皮书》中参比产品的专利进行认证，若提供Paragraph IV认证且引发专利侵权诉讼，FDA在30个月内不批准ANDA[172][175] - 新药产品专利可依据Hatch - Waxman法案最多延长5年，但自产品获批起总专利期不超14年[177] - 若治疗药物的安全有效使用依赖体外诊断设备（伴随诊断），FDA通常会要求与治疗产品同时获批[178] - 体外诊断设备作为医疗器械受FDCA监管，主要的FDA营销授权类型为510(k)清关和上市前批准（PMA），多数PMA申请费超25万美元[179][181] - PMA审批可能需数年，获批不保证，FDA可能要求补充数据或进行额外临床试验，获批后若不遵守要求可能被撤回批准[181][182] - 医疗设备上市后仍受严格监管，制造商需遵守质量体系法规（QSR），接受FDA定期检查[183] 美国医疗政策 - ACA规定对制造或进口特定品牌处方药或生物制剂的实体征收年费，制造商在Medicaid Drug Rebate Program下对品牌和仿制药的回扣分别提高至平均制造商价格的23.1%和13%，Medicare Part D覆盖缺口折扣计划中制造商需为适用品牌药提供50%的销售点折扣[191] - 2011年预算控制法案触发政府项目自动削减，包括 Medicare 向供应商付款每年最多削减2%，该措施从2013年4月开始实施，将持续到2027年[192] - 2012年美国纳税人救济法案进一步削减 Medicare 向部分供应商的付款，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[192] - 2017年减税与就业法案废除ACA的“个人强制保险”条款，2019年生效，国会预算办公室预计2027年将减少1300万美国人参保，保险市场保费可能上涨[193] - 2018年两党预算法案将参与 Medicare Part D 的制药商销售点折扣从50%提高到70%，并填补大多数 Medicare 药品计划的覆盖缺口[193] - 2018年美国联邦巡回上诉法院裁定联邦政府无需向第三方支付超过120亿美元的ACA风险走廊款项[194] - 2018年12月，德州北区联邦地方法院裁定ACA的个人强制保险条款违宪，2019年12月第五巡回上诉法院维持原判并将案件发回重审[195] - 2018年5月特朗普政府发布降低药品价格计划，包括结束药企垄断、推动生物仿制药和仿制药竞争等多项措施[197] - 2019年12月特朗普政府发布拟议规则，允许州或非联邦政府实体提交药品进口计划，FDA发布草案允许制造商进口多市场批准产品[197] 欧盟药品审批