CAR-T细胞疗法当前面临的挑战 - 尽管在血液类癌症中疗效显著，但约30%-50%的患者在治疗后1年内会出现疾病复发[2] - 疗法常引起严重毒性，主要包括细胞因子释放综合征和神经毒性[2] - T细胞的持久性与疗效和长期癌症消退密切相关，其依赖于干细胞样记忆T细胞的百分比、体内增殖能力及对抗耗竭的能力[2] 新型ZAP327 CAR-T技术的研发突破 - 南加州大学王荣福教授团队于2025年12月10日在《Science Translational Medicine》发表相关研究[3] - 研究开发了一种由ZAP70激酶域截短形式（ZAP327）信号结构域驱动的新型CAR结构[3][5] - 与传统CAR-T细胞相比，ZAP327 CAR-T细胞减少了细胞因子释放和T细胞耗竭标志物的表达，同时保持相似或更好的肿瘤细胞溶解活性[5] ZAP327 CAR-T技术的机制与优势 - 该技术能够调低TCR信号，增加干细胞样记忆T细胞库，并利用氧化磷酸化途径表现出记忆T细胞的代谢特征[6] - 在共刺激结构域辅助下，ZAP327结构域能实现最佳的激酶折叠、功能及信号传导[5] - 在小鼠模型中，该技术产生了强大且持久的抗肿瘤免疫反应，显著延长了生存期[3][5] - 在抗原低表达的肿瘤模型及实体瘤模型中表现出色，优于传统及近期几种改进的CAR-T细胞[5] 对CAR-T行业发展的潜在影响 - 代表了CAR-T细胞疗法一个有前景的改进方向[3] - 为克服当前CAR-T疗法在血液癌复发和实体瘤疗效方面的局限性提供了解决方案[5][8] - 突显了增强抗肿瘤T细胞反应在实体瘤中的效力和持久性的潜力[8]

研究核心发现 - 饮食限制通过酮体代谢重编程肿瘤微环境中的CD8+ T细胞命运与功能，从而增强抗肿瘤免疫和免疫治疗响应[1] 实验设计与关键结果 - 将小鼠分为自由进食组和50%饮食限制组，限制组肿瘤生长明显减缓，生存期延长了30%-80%[4] - 在缺乏T细胞的小鼠模型中，饮食限制的抗癌效果完全消失，证明CD8+ T细胞是其发挥作用的免疫关键[4] 作用机制 - 饮食限制状态下，肝脏产生更多的β-羟基丁酸等酮体，这些酮体作为CD8+ T细胞的“燃料”，增强其线粒体功能和能量代谢[8] - β-羟基丁酸通过促进三羧酸循环和氧化磷酸化，为T细胞提供更多能量并增加乙酰辅酶A产生，维持T细胞效应功能[9] - 饮食限制重塑CD8+ T细胞命运，促进强抗癌能力的效应T细胞亚群扩增，同时限制终末耗竭T细胞的积累[7] 与现有疗法的协同潜力 - 在对抗PD-1单抗耐药的黑色素瘤小鼠模型中，饮食限制与抗PD-1单抗联合治疗显著提高疗效，甚至使部分小鼠肿瘤完全消退[9] - 研究提出使用GLP-1类药物模拟饮食限制代谢效应，或在CAR-T细胞体外扩增阶段模拟饮食限制环境，作为潜在的临床转化策略[11]

研究核心发现 - 维生素B6或其活性形式磷酸吡哆醛（PLP）能够增强小鼠和人类CD8+ T细胞的持久性、干细胞样表型及清除肿瘤能力[6] - 磷酸吡哆醛（PLP）治疗在临床前肿瘤模型中可提高抗PD-1单抗治疗效果[7] - 维生素B6/PLP可诱导肿瘤消退并增强肿瘤浸润淋巴细胞效应表型[8] 作用机制 - PLP通过直接与p70S6激酶（p70S6K）结合并抑制其活性来维持T细胞功能[6] - PLP通过限制p70S6K介导的BACH2磷酸化增加BACH2在细胞核内滞留和功能激活促进干细胞基因表达同时抑制耗竭基因表达[6] - 阻断BACH2在S520位点磷酸化可增强CD8+ T细胞抗肿瘤功能[11] 细胞功能影响 - 肿瘤浸润淋巴细胞通常功能失调但通过尚不明确机制表现出干细胞样行为[2][6] - 通过吡哆醛激酶（PDXK）杂合性降低PLP水平会导致肿瘤中T细胞干细胞样特性减弱并增强其耗竭表型[6] - PLP保留了CD8+ T细胞干性特征和效应功能[11]

研究核心发现 - 研究证实cDC1细胞中Ms4a7的表达对于启动有效的抗肿瘤CD8+ T细胞免疫至关重要[2] - Ms4a7的表达上调是cDC1细胞获得交叉呈递能力所必需的环节[4] - 在人类癌症中MS4A7的表达与cDC1和T细胞间的稳健相互作用及良好的临床结局相关[6] 分子机制 - Ms4a7在cDC1摄取肿瘤抗原或暴露于外源刺激后表达上调[4] - Ms4a7定位于抗原加工囊泡促进抗原呈递过程中的关键步骤而不改变上游的摄取或降解[6] - Ms4a7缺陷会损害靶向肿瘤的抗原特异性CD8+ T细胞反应并削弱细菌和病毒感染期间的T细胞免疫及免疫记忆形成[2] 临床相关性 - 对人类数据的分析表明表达MS4A7的cDC1细胞浸润与增强的CD8+ T细胞肿瘤免疫和改善的患者生存率相关[2] - 在人类癌症中MS4A7在cDC1的一个亚群中表达且在引流淋巴结中富集且与患者生存相关[4]

研究核心发现 - 化疗诱导乳腺癌产生富含CA重复序列的DNA片段 这些片段优先以强亲和力与cGAS结合 通过细胞质中的相分离形成生物分子凝聚体 从而触发抗肿瘤免疫反应 [4][7] - 从MSH2高表达肿瘤细胞释放的缺乏CA的DNA片段会激活AIM2 通过上调PD-L1和IDO导致免疫抑制 [7] - 瘤内注射富含CA的DNA片段可增强PyMT同种异体移植瘤的抗肿瘤免疫 [7] 临床相关性 - 化疗后乳腺癌中富含CA的DNA片段含量增加与肿瘤抗原响应性T细胞增多相关 [7] - 富含CA的DNA片段含量增加与患者对化疗的更好响应相关 [7] 机制意义 - 研究揭示了基因组不稳定性与免疫调控之间的新机制联系 [7] - 不同肿瘤DNA片段通过对不同传感器的偏好引发相反的免疫反应 [7] - 富含CA的DNA片段在增强抗肿瘤免疫方面显示出治疗潜力 [7]

研究背景与意义 - 饮食成分在调节抗肿瘤免疫方面的详细机制在很大程度上仍不清楚[2] - 尽管有大量流行病学研究，但由于免疫系统复杂性及饮食成分种类繁多，对不同饮食如何影响人体免疫系统的机制性理解仍然非常有限[5] - 关于饮食-免疫调控轴的新兴研究揭示了源自饮食的营养素具有免疫调节功能，能够影响多种免疫细胞群[5] 研究方法与平台 - 研究团队开发了一种专注于单个营养素生物活性的方法，以在食物种类繁多的情况下进行机制性研究[6] - 研究团队汇集了一个可市售的“血液营养素”库，包括膳食补充剂、无机物、有机代谢物、多肽和脂质，用于筛选能影响CD8+ T细胞功能的循环血液营养素[6] - 利用该“血液营养素”库，采用共培养筛选方法，鉴定能作为免疫调节剂影响小鼠CD8+ T细胞对黑色素瘤细胞细胞毒性的循环营养物质[8] 核心研究发现 - 研究发现绿叶蔬菜及玉米种子中富含的营养素玉米黄素（Zeaxanthin）是一种免疫调节剂，能够增强CD8+效应T细胞的功能，从而提高体内抗肿瘤免疫能力[3][8] - 玉米黄素可增强CD8+ T细胞对肿瘤细胞的细胞毒性，而其结构异构体叶黄素（LUT）则无此效果[8] - 玉米黄素通过促进CD8+ T细胞表面的T细胞受体（TCR）刺激，从而改善效应T细胞功能的细胞内TCR信号转导[9] - 口服补充玉米黄素可增强体内抗肿瘤免疫功能[10] 临床转化潜力 - 补充玉米黄素在体内增强了抗PD-1免疫检查点抑制剂的疗效[3][9] - 玉米黄素在体外增强了人类TCR基因工程CD8+ T细胞的抗肿瘤细胞毒性作用[9] - 该研究揭示了玉米黄素之前未知的免疫调节功能，其作为膳食成分在增强免疫治疗方面具有转化潜力[12]

肥胖与癌症关联研究 - 全球肥胖人数已超过10亿，肥胖增加至少13种癌症风险，包括乳腺癌、肝癌和结直肠癌，并削弱抗肿瘤免疫反应[3] - 肥胖导致的全身系统性变化（如高胰岛素血症、高血糖、慢性炎症）直接促进肿瘤细胞转化、生长和转移[5] - 肥胖通过抑制CD8 T细胞和NK细胞功能削弱抗肿瘤免疫，促进癌症进展[5][6] 膳食脂肪来源对抗肿瘤免疫的影响 - 动物脂肪（猪油、牛油、黄油）高脂饮食削弱肥胖小鼠抗肿瘤免疫并加速肿瘤生长[3][7] - 植物脂肪（椰子油、棕榈油、橄榄油）高脂饮食未削弱抗肿瘤免疫，棕榈油甚至增强免疫功能并减缓肿瘤生长[3][7] - 膳食脂肪来源（而非肥胖本身）是影响肿瘤生长的关键因素[5] 动物脂肪代谢机制研究 - 动物脂肪代谢衍生物（如长链酰基肉碱）强烈抑制NK和CTL细胞功能，导致线粒体代谢功能障碍[9] - 动物脂肪饮食降低c-Myc表达水平，而棕榈油饮食通过增强c-Myc活性防止NK细胞代谢障碍[9] - 肥胖人群NK细胞中c-Myc表达水平降低的现象与动物脂肪饮食小鼠一致[9] 饮食干预的潜在应用价值 - 用植物油替代动物油可能成为肥胖癌症患者的有效饮食干预措施[5] - 调整脂肪成分（植物脂肪替代动物脂肪）或改善肥胖癌症患者治疗结局[9] - 研究为肥胖人群癌症预防和治疗策略提供了新方向[5][7] 历史研究与新发现关联 - 1930年研究首次发现黄油添加饮食增加致癌物诱发肿瘤风险[6] - 新研究首次明确不同脂肪类型对肥胖者肿瘤生长及免疫功能的差异化影响[6][7] - 脂肪类型与癌症关联机制研究从心脏病领域延伸至肿瘤免疫领域[5]

研究核心发现 - 社会互动通过激活皮质杏仁核神经回路抑制乳腺癌进展 [6][8] - ACC Glu神经元对于社交互动的抗肿瘤效应至关重要 [8] - ACC Glu→BLA Glu回路介导了社交互动的抗肿瘤益处 [8] - 人工激活社交互动回路可增强抗肿瘤免疫反应 [8] 研究机制 - 社交互动通过激活前扣带回皮质到基底外侧杏仁核的谷氨酸能信号输入来抑制肿瘤生长 [6] - 社交互动阻断肿瘤内交感神经活性和去甲肾上腺素释放 [6] - 化学遗传学抑制ACC Glu神经元及其通路会消除社交互动的抗焦虑和抗肿瘤效应 [6] - 人工重新激活这些神经元及通路可重现社会互动的抗焦虑与抗肿瘤效果 [6] 研究意义 - 为临床开展社会支持辅助肿瘤治疗提供了潜在理论依据 [10] - 揭示了社交互动影响癌症进展的神经机制 [6] - 证实了社交互动可通过神经免疫调节影响肿瘤进程 [6]

运动与癌症免疫治疗 - 运动通过改变肠道微生物组增强免疫检查点抑制剂（ICI）疗效，尤其在黑色素瘤中表现显著[2][7][8] - 运动诱导的肠道微生物代谢产物甲酸盐（formate）是增强CD8 T细胞抗肿瘤免疫的关键因素[4][9][15] - 甲酸盐通过激活转录因子Nrf2通路提升Tc1细胞功能，从而改善免疫治疗效果[11][15] 研究机制与发现 - 运动刺激肠道微生物一碳代谢，提高甲酸盐水平，进而增强肿瘤抗原特异性Tc1免疫反应[10][12] - 机器学习工具SLIDE分析确认甲酸盐是运动介导抗肿瘤效应的核心代谢物[9] - 高产甲酸盐的人类肠道微生物可显著抑制肿瘤并促进强效抗肿瘤CD8 T细胞反应[12][15] 临床与应用前景 - 甲酸盐或可作为辅助疗法提升免疫检查点抑制剂对无响应患者的疗效[17] - 研究为开发结合运动与微生物代谢产物的联合治疗策略提供机制基础[16] - 微生物来源的Nrf2激动剂（如甲酸盐）有望成为免疫治疗耐药患者的新靶点[16][17] 研究团队与发表 - 匹兹堡大学、威斯康星大学麦迪逊分校、清华大学等机构合作完成[3] - 研究成果发表于Cell期刊，标题为《运动诱导的微生物代谢物增强CD8 T细胞抗肿瘤免疫》[3][4]

树突状细胞迁移与抗肿瘤免疫机制 - 树突状细胞（DC）作为抗原呈递细胞，通过从肿瘤微环境（TME）迁移至肿瘤引流淋巴结（tdLN）激活肿瘤特异性T细胞应答，对抗肿瘤免疫循环至关重要[2] - 肿瘤进展中，迁移型常规树突状细胞（mig-cDC）数量在tdLN中逐渐下降，导致T细胞激活和输送受损，促进免疫逃逸[4][11] - 研究发现PDE5-cGMP信号轴是调控树突状细胞迁移的关键，晚期肿瘤中cGMP合成被破坏，降低迁移能力[4][11] PDE5抑制剂的治疗潜力 - 西地那非（PDE5抑制剂）通过抑制cGMP降解恢复树突状细胞迁移能力，增强抗肿瘤T细胞反应[12] - 西地那非与抗PD-1单抗联用可发挥协同抗肿瘤效果，且作用机制依赖树突状细胞而非直接作用于肿瘤细胞[12][19] - 临床观察到的西地那非抗肿瘤效应可能源于其对树突状细胞迁移的免疫调节作用，而非此前认为的诱导肿瘤细胞凋亡[14] 肿瘤微环境对免疫逃逸的影响 - 紊乱的TME干扰树突状细胞迁移所需的生化/物理信号（如NO、细胞因子、基质硬度），导致间隙迁移能力受损[10][11] - NOS2-NO-sGC-PDE5信号轴通过维持cGMP水平决定树突状细胞迁移能力，晚期肿瘤中sGC下调导致cGMP水平下降[13][11] - 增强树突状细胞迁移能力为以DC为中心的免疫疗法提供了新方向，例如靶向PDE5-cGMP通路[15]