财务数据和关键指标变化 - 2019年净亏损为2.18亿欧元，或每股基本及摊薄亏损4.69欧元，而2018年净亏损为1.301亿欧元，或每股亏损3.17欧元 [28] - 2019年研发费用为1.916亿欧元，2018年为1.403亿欧元，增长主要源于管线推进、商业库存建设及人员成本增加 [28] - 2019年一般及行政费用为4850万欧元，2018年为2510万欧元，增长主要由于人员成本增加和商业能力建设 [28] - 其他收入包含770万欧元的未实现非现金收益，2018年为2070万欧元，变动源于外汇汇率波动 [28] - 2019年末现金及现金等价物为5.981亿欧元 [28] - 2020年预计费用将增加，以推进内分泌罕见病管线、扩展肿瘤学活动并投资TransCon技术平台 [30] - 2020年资本支出预计将高于2019年，用于扩大TransCon生长激素商业制造产能和设施扩张 [32] 各条业务线数据和关键指标变化 - TransCon生长激素：已完成PPQ批次生产，自动注射器已开发完成，计划在第二季度提交美国BLA申请，第四季度提交欧洲MAA申请 [12][14][30] 超过160名患者已使用自动注射器并给予积极反馈 [13] - TransCon PTH：PaTH Forward二期试验最终入组59名受试者，其中17名曾接受NATPARA治疗，计划在4月中旬报告顶线结果，第三季度报告6个月开放标签扩展数据 [17][20][21][34] 58名受试者继续进入开放标签扩展研究 [20] - TransCon CNP：全球二期ACcomplisH试验正在评估安全性及有效性，涉及60名2至10岁软骨发育不全儿童，剂量为6、20、50或100微克/千克 [24] 与VISEN制药合作，计划在第四季度启动中国ACcomplisH试验 [25] - 肿瘤学：计划在第四季度提交首个IND或等效申请，针对TransCon IL-2 beta/gamma和TransCon TLR7/8激动剂 [26][34] 各个市场数据和关键指标变化 - 中国市场：VISEN已启动儿科生长激素缺乏症三期试验，TransCon CNP的ACcomplisH China试验计划在第四季度启动 [14][25][35] - 日本市场：计划在第四季度启动儿科生长激素缺乏症三期试验，TransCon PTH的药代动力学研究显示日本与非日本人群无差异 [14][22] - 全球市场：TransCon PTH计划在第四季度于北美、欧洲和亚洲启动全球三期试验，TransCon生长激素的成人GHD三期试验foresiGHt计划在全球招募 [15][22][34] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略愿景为Vision 3x3，旨在成为领先的生物制药公司，通过跨职能团队和地理区域多元化运营以降低风险 [9][10] 拥有约400名员工，强调适应能力和核心价值观 [11] - TransCon生长激素被定位为唯一在临床开发中释放与每日生长激素相同氨基酸序列和大小的长效生长激素，旨在建立新的治疗标准 [12][16] - TransCon PTH被设计为真正的替代疗法，旨在持续生理水平的PTH，并停用标准护理（活性维生素D和高剂量钙补充剂） [17][19] 与NATPARA（辅助疗法）形成差异化 [19] - TransCon CNP针对软骨发育不全，旨在通过持续暴露解决身高和并发症问题，生物学原理强调24小时连续暴露的必要性 [23][25] - 肿瘤学策略基于TransCon技术，针对已验证通路以改善疗效和降低系统毒性，建立多元化高价值管线 [26] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 新冠疫情对近期和长期里程碑影响较小，原因包括全球结构、业务伙伴多元化、适应能力及员工奉献 [10][11] 供应链和临床操作未出现重大中断 [16][33] - 公司能够通过远程工作调整供应链和临床试验执行，保持里程碑进度 [11][33] 正在实施适应性临床试验设计，如家庭护理和临床供应新程序，以应对疫情 [64] - 对TransCon生长激素的PIP（儿科调查计划）与监管机构的建设性对话感到积极，预计不会获得豁免，这被视为差异化优势 [38][40][41] - 成人生长激素缺乏症市场存在巨大未满足需求，渗透率仅15%至20%，TransCon生长激素有望通过每周一次给药改变治疗范式 [49] 其他重要信息 - 自动注射器和互联健康平台正在开发中，作为TransCon生长激素商业准备的一部分 [30] - TransCon PTH试验使用预充式笔式装置，这也是预期的商业 presentation [19] 试验中包含患者报告结局，以加强整体价值主张 [20] - 公司通过在不同地理区域建立制造和储存能力，确保供应链稳健，制造地点包括瑞士、日本和英国 [72][73] 问答环节所有提问和回答 问题: 关于生长激素的PIP反馈以及PaTH Forward试验结果细节 [37] - PIP方面已收到初步反馈并提交回应，预计6月底获得最终意见，目前未显示会获得豁免，这被视为积极信号 [38][39][40][41] - PaTH Forward顶线结果将包括复合主要终点的各个组成部分分析，特别是完全停用标准护理的患者比例 [42] 问题: 欧洲申请所需额外步骤及成人生长激素市场机会 [44] - 欧洲MAA申请需额外提交PIP批准、风险管理计划和药物警戒安全主文件 [46] - 成人GHD市场约占整个市场的10%，但渗透率低（15%-20%），长效生长激素有望通过便利性和疗效提升渗透率 [49] 问题: TransCon PTH长期扩展研究的滴定方案及完全停用标准护理的意义 [51] - 滴定基于达到生理PTH水平，目标是完全停用标准护理，这与输液泵研究数据一致 [52] 6个月数据被视为关键，因它反映了预期三期试验的治疗时长 [54] 问题: 曾接受NATPARA治疗的患者数据是否会单独分析 [56] - 在骨标志物等终点会单独分析该人群，因基线不同；但在主要终点（如钙水平正常化）上预计无差异 [57] 更多数据可能在3个月或6个月时间点呈现 [58] 问题: TransCon PTH二期数据是否包含开放标签扩展数据及临床访视频率 [61][63] - 4月中旬报告主要关注4周固定剂量期数据，开放标签扩展数据可能后续公布 [62] 临床访视频率正通过远程监测和家庭护理调整以适应疫情 [64] 问题: NATPARA治疗组基线差异及TransCon PTH理论上的低血钙风险 [66][68] - NATPARA治疗组基线 demographics 无显著差异 [67] TransCon PTH预计提供更稳定的PTH水平，降低血钙波动风险，因能维持24小时覆盖 [69] 问题: TransCon生长激素的生产地点、CMC会议发现及PaTH Forward数据是否延迟 [71] - 生产采用双重策略，地点包括瑞士、日本和英国，以确保供应链稳健 [72][73] CMC会议无重大问题，主要涉及申请文件结构和设备教育 [74] PaTH Forward数据按计划在4月中旬公布，无延迟 [75] 问题: 成人GHD试验的持续时间预期 [77] - 试验持续时间将在启动招募后根据入组速度公布，公司通过多国站点管理以确保时间线 [78] 问题: TransCon PTH试验中症状改善的早期迹象及肾脏保护的评估方法 [80][82] - 症状改善可能早期出现，但具体时间点尚不确定 [81] 通过基线影像学（如超声）评估肾脏钙沉着症，预期6-12个月可能观察到效果，但尿钙控制被视为替代指标 [83]

业绩总结 - 截至2019年9月30日，Ascendis Pharma的现金及现金等价物约为6.59亿欧元[7] - TransCon hGH在52周时的LS均值年生长速度为11.2 cm/年，相较于Genotropin的10.3 cm/年，治疗差异为0.86，P值为0.0088[25] - TransCon hGH的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率为77%，而Genotropin为70%[42] 用户数据 - TransCon hGH在临床试验中显示出与每日生长激素相当的副作用和免疫原性特征[40] - TransCon hGH在52周时的AHV在所有亚组中均表现出一致的优势[27] - Phase 3 heiGHt试验显示TransCon hGH在儿童生长激素缺乏症(GHD)患者中具有优越的身高增长速度，安全性和耐受性与每日生长激素相当[50] 未来展望 - 预计TransCon hGH的BLA和MAA申请分别在2020年第二季度和第四季度提交[7] - Ascendis Pharma计划在2020年获得三个独立的内分泌罕见病产品的监管批准[9] - 2020年第一季度将提交美国生物制品许可申请（BLA）[97] 新产品和新技术研发 - TransCon PTH的二期临床试验顶线数据预计在2020年3月底公布[7] - TransCon CNP在Phase 1试验中显示出约120小时的有效半衰期，且没有严重不良事件[70] - TransCon肿瘤学候选药物在临床前研究中显示出强大的抗肿瘤效果，预计在2020年第四季度提交首个IND或等效申请[95] 市场扩张和合作 - Ascendis Pharma与VISEN Pharmaceuticals在中国的内分泌罕见病产品上建立了合作伙伴关系[7] - 在中国，儿童GHD的Phase 3试验已启动，全球成人GHD的Phase 3试验预计在2020年第一季度启动[50] - 2020年将启动日本的生长激素缺乏症（PGHD）第三阶段试验[97] 其他新策略 - Ascendis Pharma的目标是通过多种方法实现可持续增长，包括全球临床覆盖和新内分泌产品的开发[9] - TransCon PTH的制造和PPQ批次的进展按计划进行，旨在最大化招募以证明有效性[68] - 所有产品候选者均为研究性产品，仅供投资者沟通使用，不得用于推广或产品商业化[100]

财务数据和关键指标变化 - 第三季度净亏损为2510万欧元，或每股基本及摊薄亏损0.53欧元，而2018年同期净亏损为3400万欧元，或每股亏损0.81欧元 [24] - 第三季度净亏损中包含一笔2740万欧元的未实现非现金收益，而2018年同期为320万欧元的未实现非现金收益，主要由于外币汇率波动 [24] - 研发成本为4630万欧元，高于2018年同期的3150万欧元，主要由于人员及基础设施成本增加以支持产品候选物的开发 [25] - 一般及行政费用为1000万欧元，高于2018年同期的680万欧元，主要由于人员、场地成本以及建立商业能力的成本增加 [26] - 期末现金及现金等价物为6.587亿欧元，普通股流通股为47,739,647股 [27] 各条业务线数据和关键指标变化 - TransCon生长激素：成本增加主要由于生产验证批次以及为预期商业发布建立初始库存的成本增加，而三期heiGHt试验完成后临床试验成本下降 [25] - TransCon PTH：成本略有下降，主要由于临床前研究和生产成本的下降，但部分被二期PaTH Forward临床试验相关成本的增加所抵消 [25] - TransCon CNP：成本略有增加，主要由于ACHieve研究和ACcomplisH试验相关的临床试验成本增加，部分被生产成本的下降所抵消 [25] - 肿瘤学领域：其他研发成本增加主要反映了肿瘤治疗领域的活动 [25] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于构建一家领先的、完全整合的、以患者为中心的生物制药公司，即Vision 3x3战略 [8] - 在肿瘤学领域，公司计划在2020年提交首个研究性新药申请或等效申请 [23] - TransCon生长激素被设计为具有最佳产品特性，如室温储存、小注射体积、集成连接医疗平台，旨在提高依从性和便利性 [13] - 对于TransCon CNP，公司认为持续暴露对于平衡因FGFR3突变导致的持续过度活跃信号通路至关重要，这与BioMarin产品（每日给药，暴露时间短）形成差异化 [45][46] - 公司计划在全球范围内扩大其内分泌罕见病产品管线的覆盖范围，包括通过中国的合作伙伴VISEN Pharmaceuticals在大中华区启动TransCon生长激素的三期试验 [8][27] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对TransCon PTH的潜力充满信心，认为其可能改变患者生活，并期待PaTH Forward试验结果在2020年第一季度出炉 [20] - 对于低甲状旁腺功能减退症患者存在的巨大未满足医疗需求，以及当前标准治疗在管理短期症状和降低长期并发症风险之间的权衡困境表示关注 [15] - 鉴于NATPARA（美国唯一获批的PTH疗法）的召回，公司调整了TransCon PTH的二期试验方案，以纳入受影响的患者，同时尽可能不影响原定时间表 [16][17] - 公司对TransCon生长激素获得欧洲委员会授予的孤儿药认定表示乐观，认为这表明欧洲卫生当局认识到儿科生长激素缺乏症的未满足需求以及其每周一次疗法的临床益处 [9][34] 其他重要信息 - TransCon生长激素的美国生物制品许可申请计划在2020年上半年提交，欧洲上市许可申请计划在2020年下半年提交 [8] - TransCon PTH的二期PaTH Forward试验顶线数据预计在2020年第一季度公布，2020年内将获得长达6个月的开放标签扩展数据 [28] - TransCon CNP的二期ACcomplisH试验旨在评估其在约60名2至10岁软骨发育不全受试者中的安全性和有效性，主要终点为分析身高速度 [21] - 公司正在推进其连接医疗支持计划，预计该计划将生成支持依从性的数据，并包含针对患者和提供者的应用程序和接口点 [13] 问答环节所有的提问和回答 问题: 关于生产能力和为发布准备的药物供应更新 [30] - 公司表示已有足够产能支持发布阶段，当前扩大产能主要是为了建立二级供应商和满足全球市场需求，而非主要针对美国市场 [31][32] 问题: 欧洲孤儿药认定的意义以及对PEG化产品在儿童中监管要求的看法 [33] - 公司指出欧洲当局在授予认定时审查了数据，认可其产品能为患者带来额外获益，并且公司一直与欧洲当局保持持续对话，对其产品在全球范围内的机会充满信心 [34][35] 问题: 公司SVP层级的变化以及是否在寻找新的首席医疗官 [36] - 公司政策不评论具体职位或个案，但表示正在战略性地发展组织架构以支持Vision 3x3战略的成功实施，时间线未受影响 [37] 问题: 关于TransCon PTH的机会性考量以及在美国的可寻址市场规模 [39] - 公司估计美国低甲状旁腺功能减退症患者约为7万至11万，并认为大多数患者在有真正替代疗法时都应接受治疗，NATPARA的召回凸显了巨大的未满足需求 [40][41][42] 问题: 对BioMarin软骨发育不全药物更新的看法以及对其产品的潜在影响 [44] - 公司认同CNP是解决该疾病的理想方式，但强调其产品设计为每周一次、提供持续暴露，这与BioMarin的每日给药、短时暴露形成关键差异化，并希望BioMarin的产品对患者有效 [45][46] 问题: TransCon CNP项目下一次数据更新的时间 [47] - 公司表示无法提供具体时间，因为不确定何时能达到有效队列，但相信会在某些首批队列中达到 [48] 问题: TransCon PTH二期试验的最终患者数量以及不同人群的分析 [50] - 公司目标总患者数约为60名，包括约40名新患者和约20名曾接受NATPARA治疗的患者，主要终点分析预计不会因患者来源不同而有影响，但长期扩展数据中的骨密度等指标可能会看到差异 [51][52][53][55][56] 问题: 曾接受NATPARA治疗的患者与初治患者的临床特征差异以及缩短洗脱期的影响 [58] - 公司将洗脱期限制在四周，认为四周后患者已处理完饥饿骨综合征等问题并趋于稳定，进入研究时在主要终点方面应与初治患者类似 [59] 问题: 获得二期结果后启动三期试验的时间表以及二期变更对三期设计的影响 [60] - 公司认为纳入两种患者群体非常重要，二期试验中使用的终点与计划的三期试验主要终点相同，因此变更不影响三期设计 [61] 问题: 肿瘤学项目提交IND的步骤 [62] - 公司正在最终确定CMC和GMP生产放大以及临床前安全性研究包，这些都是IND申请的标准内容，目标在明年年底前提交申请 [63][65] 问题: TransCon CNP在软骨发育不全之外的其他适应症开发计划和时间表 [67] - 公司认为CNP有潜力成为许多生长障碍的基石疗法，甚至可能与生长激素联用，计划在明年晚些时候披露具体适应症和开发计划 [68][69] 问题: TransCon PTH项目批准的最终障碍、CMC进展以及是长期安全性数据还是其他因素决定提交时间 [70] - 公司与生长激素项目相比，PTH项目在二期已使用商业 presentation，生产工艺验证批次正在全力推进，且由于是化学合成而非生物制造，生产更简单，提交申请的要求也相对宽松 [71][72] 问题: TransCon PTH二期试验主要终点评估时间为四周的合理性，以及与NATPARA起效时间的对比 [74] - 公司认为其产品与NATPARA的关键区别在于能像输液泵一样快速达到PTH稳态水平（约6-8天），从而能够快速撤除补充剂，这与NATPARA需要长期滴定不同 [75] 问题: 医生对从每日生长激素转换到TransCon生长激素时进行剂量滴定的能力，以及市场采用准备度 [76] - 公司调查显示医生之间存在差异，但强调TransCon生长激素可使用与每日生长激素相同的滴定知识，主要区别是需要在第5天测量IGF水平，或使用校正因子，监测要求与当前相同 [77][78][79] 问题: TransCon PTH试验扩大招募后是否预期有统计学结果、明年是否开始生长激素试验、以及vosoritide若获批对未来试验入组的影响 [81] - 公司澄清扩大招募与统计功效无关，对产品功能充满信心；计划明年进行生长激素的标签扩展；认为每位患者都应获得最优治疗，希望其产品能解决软骨发育不全的真正并发症，而不仅仅是身高问题 [82][83] 问题: 若NATPARA短缺持续，监管机构是否会为TransCon PTH提供加速审批的机会 [85] - 公司计划在数据可用后立即提交给监管机构，假设数据积极，相信监管机构会帮助加速项目，但在数据出炉前无法更具体说明 [86][87] 问题: TransCon PTH的化学连接子技术与生长激素项目是否相同，数据是否可以借鉴 [88] - 公司表示TransCon技术概念在生长激素、PTH和CNP中几乎相同，因此可以从不同项目中获得大量借鉴，TransCon CNP能在2岁儿童中开展试验也基于对TransCon技术安全性的深入了解 [89]

业绩总结 - 截至2019年6月30日，Ascendis Pharma的现金及现金等价物约为6.904亿欧元[6] 临床试验与产品研发 - TransCon hGH在儿童生长激素缺乏症的III期临床试验中显示出优越性，预计在2020年上半年提交生物制剂许可申请(BLA)[6] - TransCon PTH针对成人低甲状旁腺功能亢进症的II期临床试验计划于2019年第四季度公布顶线数据[6] - TransCon CNP针对软骨发育不良的II期临床试验已启动[6] - TransCon hGH的临床试验数据显示其安全性与每日生长激素相当，且在疗效上优于每日生长激素[17] - TransCon hGH的剂量与平均IGF-1反应之间存在线性关系，临床试验中表现出可预测的剂量调整反应[26] - 计划在2020年启动成人生长激素缺乏症的标签扩展项目[39] - TransCon PTH的每日剂量为15 µg、18 µg和21 µg，研究显示在10天内提供平稳的输注样式的PTH水平[56] - TransCon CNP在1周内的剂量依赖性CNP暴露显示出能够进行剂量调整的潜力[77] - TransCon CNP的初步试验设计包括最多60名2至10岁患有侏儒症的儿童[89] - TransCon CNP在150 µg/kg的剂量下表现出良好的耐受性，未报告严重不良事件[87] - TransCon PTH的Phase 2试验预计将在2019年第四季度公布顶线数据[69] 市场扩张与合作 - Ascendis Pharma与VISEN Pharmaceuticals在中国的内分泌罕见病产品商业化方面建立了合作关系[6] - 预计在2020年下半年提交市场授权申请(MAA)以支持TransCon hGH的欧洲市场[39] - Ascendis Pharma已建立商业规模的制造和供应链，准备进行产品上市[39] 用户数据与市场需求 - 约65%的患者报告在寻找具备足够HP知识的医生时遇到困难，显示出疾病教育的需求[69] - 71%的患者对当前的HP管理和护理表示不满意[66] - 90%的在职患者报告HP症状干扰了工作生产力，主要由于认知任务能力下降和缺勤[63] - 70%的内分泌科医生表示如果获得批准，将会开处方TransCon PTH[69] 未来展望 - Ascendis Pharma计划在2020年启动成人生长激素缺乏症的标签扩展项目[39]

财务数据和关键指标变化 - 第二季度净亏损为5890万欧元，每股基本及摊薄亏损为125欧元，而2018年同期净亏损为2280万欧元，每股亏损为055欧元 [23] - 第二季度净亏损中包含820万欧元的未实现非现金损失，而2018年同期包含2130万欧元的未实现非现金收益，主要由于外汇汇率波动造成 [24] - 第二季度研发费用为4380万欧元，高于2018年同期的4020万欧元，增长主要源于支持产品候选物开发的人员和基础设施成本增加 [24] - 第二季度一般及行政费用为1100万欧元，显著高于2018年同期的520万欧元，增长主要由于人员、场地成本以及构建商业能力相关成本增加 [26] - 截至第二季度末，现金及现金等价物为6904亿欧元，普通股流通股为47,545,204股 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 - TransCon生长激素项目成本降低，主要由于III期heiGHt试验完成后制造和临床试验成本下降 [25] - TransCon PTH项目成本略有下降，主要源于临床前研究费用和笔式设备开发成本降低，部分被II期临床试验相关成本增加所抵消 [25] - TransCon CNP项目成本略有增加，主要由于与ACHieve研究和ACcomplisH试验相关的制造和临床试验成本增加，部分被较低的临床前成本所抵消 [25] - 其他研发成本增加，主要由于支持肿瘤治疗领域的活动 [25] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司通过Vision 3x3战略目标实现可持续增长，重要战略驱动因素包括全球临床覆盖和标签扩展计划 [15] - 在中国，通过战略合作伙伴VISEN Pharmaceuticals进行TransCon生长激素的开发和商业化，中国国家药品监督管理局已同意充分利用现有非临床数据包，无需为中国受试者进行整合研究，III期试验预计今年开始，计划招募约75名儿科受试者 [16][17][18] - 在日本，已与药品和医疗器械局会面，目标是在2020年启动III期试验，已同意充分利用现有非临床数据包，并同意今年开始进行整合研究，预计III期方案将包括约40名儿科受试者 [19] - 在韩国，已向食品药品安全部寻求建议，同意充分利用现有非临床数据包，可直接进行监管提交和上市申请，无需进一步临床试验 [19] - 标签扩展是另一重要战略要素，TransCon生长激素的第一个标签扩展适应症将是成人生长激素缺乏症，预计明年启动全球临床试验，与美国、欧洲和亚洲选定国家的临床基地合作 [20] - 公司致力于建立至少3个独立的罕见病内分泌学高价值产品机会管线，以创造所需的杠杆、协同效应和规模经济 [21] - TransCon技术平台被验证具有独特优势，能够从未修饰的生长激素中释放相同的分子，保持直接和间接效应的平衡，这与改变生长激素分子的竞争对手（如OPKO）形成差异化，后者可能缺乏直接效应，影响整体内分泌健康益处 [14][15][55][56][57][58] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对TransCon生长激素的监管提交充满信心，已与美国和欧洲监管机构就长期安全性数据集达成一致，预计2020年上半年提交生物制品许可申请，2020年下半年提交上市许可申请 [11][12] - 公司计划在近期完成多项关键里程碑，包括今年秋季完成TransCon hGH的长期随访，以推进BLA提交；通过将TransCon hGH标签扩展至成人GHD以及通过VISEN在中国启动III期试验来持续增长内分泌罕见病管线；年底前报告TransCon PTH的II期数据；继续执行TransCon CNP的ACcomplisH试验，以期在2020年发现有效剂量；推进肿瘤产品候选物在2020年实现首次研究性新药申请或类似提交；继续扩大内分泌罕见病管线的全球覆盖 [27] - 对于TransCon PTH，管理层认为其有潜力成为真正的替代疗法，能够使患者停用补充剂，恢复正常生活，并预计可治疗该患者群体中的很大一部分（30%至63%） [29][30][31][32] - 对于TransCon CNP，管理层抱有很高期望，相信通过持续暴露CNP可以正常化信号通路，在II期试验中有望看到有意义的疗效，其目标是实现生长速度的显著改善，而不仅仅是1-2厘米 [63][64][65] 问答环节所有提问和回答 问题: 关于TransCon PTH的未满足需求、患者规模及与NATPARA的对比 [28] - 管理层估计全球有超过20万患者可能从TransCon PTH治疗中受益，并强调该疾病对患者生活的严重影响，超过35%的患者无法维持工作 [29][30] - TransCon PTH被视为真正的替代疗法，旨在以生理水平24小时、每周7天提供未修饰的PTH分子，这与NATPARA不同，预计能实现更好的疗效，如停用补充剂和正常化尿钙 [31][32] 问题: 关于TransCon生长激素监管申请预期结果及欧美机构数据要求差异 [33][37] - 管理层对数据清晰度充满信心，认为数据明确应无需咨询委员会，但已做好准备 [35][36] - 提交给美国和欧洲监管机构的数据包基本相同，各机构间要求高度一致 [38] 问题: 关于TransCon PTH的II期试验细节、数据预期及剂量反应 [39] - 入组患者通常需要至少1000毫克钙补充剂，治疗后预计大部分可逐渐停用维生素D和钙 [41] - II期试验的主要目标是为III期试验去风险，而非达到统计显著性，最高剂量（21微克）可能过高，15或18微克可能是更优起始剂量 [42][43][44] 问题: 关于TransCon生长激素BLA提交和上市剩余的制造步骤 [45] - 剩余两个关键部分包括本季度完成长期安全性数据库锁定，以及在未来几个月完成三个独立验证批次的生产和相关资质认证 [46] 问题: 关于TransCon PTH被认可为生理性PTH替代所需展示的优势 [48] - 需要展示其能像胰岛素泵一样提供稳态PTH水平，实现停用补充剂和正常化尿钙，这与NATPARA（仅50%患者停用维生素D，25%停用钙）形成对比 [49][50][51] - III期短期研究目标是管理钙水平（血和尿），并大幅减少或完全停用维生素D和钙，长期并发症影响将通过扩展研究和患者报告结局问卷评估 [53][54] 问题: 关于竞争产品（如OPKO）使用修饰生长激素的风险及数据解读 [55] - 修饰生长激素可能破坏直接和间接效应的平衡，影响身体成分、心血管和心理健康等综合效益，其III期数据可能在身高速度上非劣效，但可能无法展示其他关键效益，且在美国剂量下的效果存疑 [56][57][58][59] 问题: 关于TransCon PTH试验中补充剂减少方案的执行风险 [60] - 方案中有非常具体的算法和图表指导补充剂的减少，执行风险较低 [61] 问题: 关于TransCon CNP的II期试验预期结果及去风险因素 [62] - 首要目标是证明在儿科患者中的安全性，预期会看到疗效信号，目标是确定有效剂量以实现通路正常化，预计不同患者可能需要不同剂量 [63][64][65] 问题: 关于TransCon CNP的II期试验数据发布计划、生物标志物及临床前证据 [67] - 将在剂量递增过程中有机会审视有效剂量数据，目前尚无经过验证的有效性生物标志物，正在评估中 [69][70] - 临床前证据和基因突变研究支持CNP对生长的强大作用 [68] 问题: 关于TransCon技术平台与PEGylation等的区别、成人GHD试验设计及PTH数据时间线 [72] - TransCon技术是独特的平台，可提供可预测的持续释放，与永久PEG化、蛋白质融合等技术有根本区别，后者可能改变作用模式或增加免疫原性风险 [74][75] - 成人GHD试验的具体细节仍在与各监管机构协调中，尚未最终确定 [77] - TransCon PTH的II期顶线数据预计年底公布，患者将转入扩展研究，明年中将有6个月扩展数据 [73] 问题: 关于与中国VISEN的合作范围及儿科生长激素合作条款 [78] - 与VISEN的合作仅限于三个内分泌学产品（TransCon生长激素、PTH、CNP），不包括肿瘤管线，公司持有该实体50%所有权，并有机会在中国进行临床试验 [79][80] 问题: 关于TransCon生长激素BLA提交中预见的潜在审评问题及标签扩展策略 [81] - 管理层认为无明显审评问题，已在申报材料中主动阐述关键发现，如直接和间接效应平衡，并详细审查了已知生长激素类安全性问题（如股骨头骨骺滑脱、良性颅内高压等），但未在本项目中发现 [82][83][84] - 标签扩展将结合正式III期试验（如成人GHD）和IV期/II期试验策略，成人GHD市场渗透率低（15%-20%），成功的III期试验有望推动市场扩张 [85] 问题: 关于TransCon生长激素fliGHt试验中IGF-1标准差超过2和3的患者百分比 [87] - 参考临床试验数据，在美国人群中，使用每日生长激素治疗时，超过30%-40%的IGF-1测量值会高于2个标准差，TransCon生长激素因其更高效率，初始可能导致更高IGF-1水平，但通过剂量滴定可灵活调整 [88][89][90]

业绩总结 - 截至2019年3月31日，Ascendis Pharma的现金及现金等价物约为6.967亿欧元[6] - TransCon hGH在儿童生长激素缺乏症的III期临床试验中显示出优越性，计划于2020年上半年提交生物制剂许可申请(BLA)[6] - TransCon PTH的II期临床试验顶线数据预计在2019年第四季度发布[6] - TransCon CNP的II期临床试验已启动[6] 用户数据 - TransCon hGH在52周的年化身高增长速度(AHV)为11.2 cm/year，相较于Genotropin的10.3 cm/year，治疗差异为0.86，P值为0.0088，显示出统计学显著性[44] - 在TransCon hGH组中，96.2%的患者被定义为响应者，而在Genotropin组中为89.1%[52] - 参与fliGHt试验的146名儿童中，97.9%为治疗经验丰富的患者，平均每日hGH剂量为0.29 mg/kg/周[67] - 参与fliGHt试验的儿童中，75.3%为男性，平均年龄为10.6岁[65] 新产品和新技术研发 - Ascendis Pharma计划在内分泌罕见疾病领域获得3个产品的监管批准，包括TransCon hGH、TransCon PTH和TransCon CNP[21] - TransCon hGH的BLA申请预计在2020年上半年提交，MAA申请预计在2020年下半年提交[98] - TransCon PTH的日常剂量在10天内提供了稳定的血清钙水平，且在剂量≥12 µg/day时显示出显著的血清钙增加[121] - TransCon CNP在临床试验中显示出剂量依赖性的胫骨线性生长，且在40%较低剂量下的生长反应更为强劲[165] 市场扩张和合作 - 公司与VISEN Pharmaceuticals建立了合作关系，以在中国商业化内分泌罕见疾病产品[6] - 70%的内分泌科医生表示如果TransCon PTH获批，他们有可能开处方[144] - 65%的患者表示在寻找具备足够低甲状旁腺知识的医生时遇到困难[144] - 64%的患者报告在管理低甲状旁腺功能症时感到困难[142] 负面信息 - 患有低甲状旁腺功能症的患者，肾脏疾病风险增加4倍，包括肾钙沉积、肾小管硬化、肾结石和肾功能不全[103] - 79%的低甲状旁腺功能症患者需要住院或急诊就诊[103] - 患者抑郁或双相障碍的风险增加2倍[103] - 患者癫痫发作的风险增加4倍[103] 其他新策略 - TransCon hGH的安全性与每日hGH相当，治疗相关的不良事件发生率为57%[80] - TransCon CNP的有效半衰期约为120小时，而天然CNP的半衰期仅为2-3分钟[173] - 在TransCon CNP的试验中，未报告任何严重不良事件，且在150 µg/kg的剂量下普遍耐受良好[183] - 侏儒症患者的生活质量较低，且缺乏FDA批准的治疗方案，TransCon CNP有潜力显著改善患者生活[193] - 公司计划将TransCon技术应用于多种肿瘤指示，力求开发最佳治疗方案[197]

Ascendis Pharma A/S (ASND) Q1 2019 Earnings Conference Call May 30, 2019 4:30 PM ET Company Participants Scott Smith - Senior Vice President & Chief Financial Officer Jan Mikkelsen - President & Chief Executive Officer Jonathan Leff - Chief Medical Officer Conference Call Participants Tazeen Ahmad - Bank of America Merrill Lynch Jessica Fye - JPMorgan Michelle Gilson - Canaccord Genuity Adam Walsh - Stifel Alethia Young - Cantor Fitzgerald Operator Good day, ladies and gentlemen, and welcome to the First Qu ...

财务数据和关键指标变化 - 2018年全年净亏损为1.301亿欧元，每股基本及摊薄亏损为3.17欧元，而2017年净亏损为1.238亿欧元，每股亏损3.68欧元[15] - 2018年净亏损包含一笔2070万欧元的未实现非现金收益，而2017年则包含一笔1370万欧元的未实现非现金损失，这主要源于外汇汇率波动[15] - 2018年研发费用为1.403亿欧元，相比2017年的9960万欧元有所增加，反映出人员、基础设施成本的增长以及整体研发活动的扩大[16] - 2018年一般及行政费用为2510万欧元，相比2017年的1350万欧元增加，主要由于人员、场地成本上升以及构建商业能力的初始投入[17] - 截至2018年12月31日，公司持有现金及现金等价物2.779亿欧元[17] - 在2019年3月（财年结束后），公司完成后续融资，获得净收益约5.398亿美元（约合4.769亿欧元），显著增强了现金状况[17] - 截至2018年12月31日，公司普通股流通股数量为42,135,448股；在2019年3月融资完成后，流通股数量增至46,927,115股[18] 各条业务线数据和关键指标变化 - **TransCon生长激素**：成功推进III期项目，包括关键性heiGHt试验、fliGHt（转换）试验和enliGHten长期扩展试验[7]；III期heiGHt试验达到主要终点，证明与每日生长激素相比的非劣效性，并显示出优越疗效，同时安全性及耐受性相当[9]；TransCon生长激素组的低应答者发生率比每日生长激素低三倍，有助于观察到更高的年生长速度[10]；相关研发成本增加主要由于运行III期临床项目、制备验证批次以及持续开发专有自动注射器[16] - **TransCon PTH**：完成I期项目，数据强化了其作为甲状旁腺功能减退症真正替代疗法的目标产品特征[7]；启动了全球II期试验[8]；相关研发成本增加主要由于执行I期临床研究以及II期启用的设备开发活动[16] - **TransCon CNP**：完成并报告了积极的I期结果，临床结果支持其目标产品特征，即提供持续治疗水平的CNP，且不增加心血管风险[7][8]；相关研发成本增加主要由于项目持续推进，包括执行I期试验和II期启用活动[16][17] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司的战略目标是通过在罕见病内分泌学领域建立三个独立的产品管线来实现可持续增长[7] - 2018年提出了直至2025年的新战略路线图"Vision 3x3"，旨在通过多种途径实现可持续增长，并将肿瘤学确立为第二个治疗领域[8] - 公司的TransCon技术平台旨在利用现有药物的已验证生物学原理，创造高度差异化的候选产品，以解决未满足的医疗需求，并期望比传统药物开发具有更高的成功率和先进的商业潜力[10][11] - 公司正将其产品创新方法扩展到肿瘤学这一高潜力新治疗领域[14] - 公司致力于打造一家领先的、完全整合的生物制药公司[20] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2018年被描述为公司有史以来最好的一年，并且这一趋势持续到2019年[8] - 管理层认为，TransCon生长激素的III期结果有可能改变行业对药物开发的思维模式，证明可以在不承担高开发风险的情况下，开发出针对重大未满足医疗需求的高度差异化产品[9][10] - 公司资金充足，足以追求"Vision 3x3"并实现投资组合中即将到来的重要业务里程碑[17] - 预计2019年费用将增加，以继续推进内分泌罕见病管线、扩展至肿瘤学新领域并投资TransCon技术平台[18]；研发费用预计将包括TransCon生长激素验证批次和临床试验供应的生产成本、enliGHten试验的临床费用、专有自动注射器的持续开发以及为2020年上半年预期的BLA申报做准备；TransCon PTH和TransCon CNP的II期临床试验相关成本；以及支持肿瘤学项目评估和临床前活动的成本增加[18][19] - 销售、一般及行政费用预计将包括对人员、系统和基础设施的持续投资，以支持快速发展的产品组合和不断壮大的组织，并继续构建商业能力以支持关键的上市前活动[19] - 2019年剩余时间的重大里程碑包括：III期fliGHt试验的顶线数据、肿瘤学管线的介绍、TransCon CNP的II期临床试验启动以及TransCon PTH的II期临床试验顶线数据[20] 其他重要信息 - 公司拥有专有的自动注射器，该注射器集成了互联医疗平台，可自动捕获剂量和注射时间数据，并计划在2019年第二季度在美国启用[54] - 对于TransCon生长激素的商业化，公司计划在美国和欧洲自主推进，在其他地区（如大中华区）采取机会主义的价值创造方式，例如建立50/50的合作伙伴关系[41][42][43] - 公司已完成TransCon生长激素所需的儿科临床前工作，包括在幼年灵长类动物中进行6至12个月的研究，并与FDA和EMA进行了沟通[30][31] 总结问答环节所有的提问和回答 问题：关于TransCon PTH的II期PATH研究数据预期 - 管理层期待分享II期数据，主要目标是确认在健康志愿者中观察到的目标产品特征能在患者群体中重现，并评估患者如何能够逐渐减少活性维生素D和钙补充剂的用量至正常水平[23][24]；II期试验中还包含患者报告结局（PRO）测量工具的验证[22][26]；管理层对TransCon PTH的潜力感到兴奋，因其能解决患者短期症状和长期并发症（如肾脏损伤）[27] 问题：关于TransCon生长激素临床前PEG积累评估及监管要求 - 公司约两年前已完成针对儿科人群的专用临床前项目，包括在幼年灵长类动物中进行6至12个月的研究，相关数据已与FDA和EMA分享并得到认可[30]；FDA甚至要求扩大适用年龄范围，因此fliGHt试验纳入了更多3岁以下儿童[31] 问题：关于fliGHt试验的数据预期及TransCon生长激素是否需咨询委员会（AdCom） - fliGHt试验从商业角度看是展示如何将已使用每日生长激素的患者安全转换到TransCon生长激素的重要研究，从临床开发角度则主要被视为一项安全性研究，将提供大量安全性数据以支持监管申报[34][35][36]；试验将收集IGF-1水平、身高数据（但会因患者先前治疗时长不同而需仔细分析）、免疫原性和患者报告结局等信息[36][37]；鉴于heiGHt试验数据明确，管理层不希望需要召开AdCom会议，但最终由FDA决定[38]；管理层对fliGHt试验的高患者保留率表示赞赏[39] 问题：关于TransCon生长激素在全球的商业化计划 - 公司计划在美国和欧洲自主商业化，利用产品管线协同效应和规模经济[41]；在其他地区（如大中华区）采取灵活策略，例如建立50/50的合资公司[42]；也在日本、韩国等主要市场 aligning 监管路径[42][43] 问题：关于TransCon PTH的II期数据终点分析 - II期试验的主要终点是一个复合终点，包括实现正常血钙水平、显著减少钙和维生素D补充剂（基本停用维生素D，可能保留少量或不保留钙补充剂）以及正常尿钙或尿钙减少[45][46]；管理层对FDA认可此复合终点充满信心，因其包含了血清钙正常化、减少补充剂和管理尿钙这些临床意义重大的方面[47][48] 问题：关于TransCon生长激素生产工艺验证批次和自动注射器的进展 - 公司为确保商业化产品与III期临床试验材料一致，早已在III期阶段使用规模化生产设施[51]；验证批次生产进展顺利，已完成前两个主要步骤，正处于第三个步骤中，并对成功充满信心[52][53]；专有自动注射器基于已验证技术，并针对儿科人群进行了适配，已提交研究性新药申请（IND），预计2019年第二季度在美国启用[54][63][64] 问题：关于TransCon生长激素在儿科以外的进一步开发及市场准入定位 - 公司计划最迟于明年启动成人生长激素缺乏症的试验，并考虑其他适应症（如小于胎龄儿），但可能不会覆盖所有适应症[60]；关于市场准入，基于III期显示的差异化疗效（包括减少低应答者），公司正与支付方沟通，旨在为每周一次产品创建独立于每日生长激素的报销类别（新"篮子"），初步反馈积极[57][58][59] 问题：关于自动注射器与已获批产品的关联及监管风险 - 自动注射器部分基于已获批产品（如BETACONNECT）的成熟技术，并针对儿科人群进行了调整，公司已完成所有必要测试并提交了IND，对获批充满信心，且开发制造商具备相关经验[63][64]

业绩总结 - 截至2018年12月31日，Ascendis Pharma的现金及现金等价物约为2.78亿欧元[4] - 全球生长激素市场约为35亿美元，年复合增长率为2.4%[26] - Ascendis计划在2025年前实现可持续增长，目标是获得9个罕见疾病的适应症[178] 用户数据 - TransCon™ hGH在第52周的年生长速度（AHV）为11.2 cm，相较于Genotropin®的10.3 cm，显示出显著的优越性（p=0.0088）[61] - TransCon™ hGH组的低反应者比例为3.8%（4/104），而Genotropin®组为10.9%（6/55），低反应者比例约低3倍[69] - TransCon™ hGH的治疗完成率为98.8%，显示出良好的患者依从性[69] 新产品和新技术研发 - TransCon hGH在儿童生长激素缺乏症的三期临床试验中显示出优越性[4] - TransCon PTH针对低甲状旁腺功能症的二期临床数据预计在2019年第四季度公布[4] - TransCon CNP针对软骨发育不良的二期临床试验预计在2019年第三季度启动[4] - TransCon PTH的半衰期约为60小时，显著高于Natpara的约3小时[109] - TransCon CNP的半衰期约为90小时，显著高于天然CNP的2-3分钟[159] 市场扩张和并购 - 与VISEN Pharmaceuticals的合作将推动内分泌罕见疾病产品在中国的商业化[4] - Vivo Capital和Sofinnova Ventures在大中华区投资4000万美元，Ascendis将在该地区负责所有开发、制造和商业化成本[180] - Ascendis在北美和部分欧洲国家建立综合商业业务，专注于内分泌罕见疾病[178] - Ascendis计划在大中华区开发和商业化TransCon hGH、TransCon PTH和TransCon CNP[180] 未来展望 - TransCon PTH的Phase 2试验已在成人HP患者中启动，预计将在2019年第四季度公布顶线数据[130] - TransCon hGH的Phase 3试验将于2019年第一季度公布顶线数据[188] - TransCon PTH的Phase 2试验将于2019年第二季度启动[188] - TransCon CNP的Phase 2试验也将在2019年第二季度启动[188] 负面信息 - TransCon™ hGH的治疗相关不良事件发生率为11.4%（12/105），而Genotropin®为17.9%（10/56）[82] - TransCon™ hGH组的治疗相关严重不良事件为1.0%（1/105），Genotropin®组为1.8%（1/56），两组均未出现与研究药物相关的严重不良事件[82] 其他新策略和有价值的信息 - Ascendis的肿瘤免疫周期策略旨在从验证的母药中创造至少3个最佳候选药物[185] - TransCon TLR激动剂在小鼠肿瘤模型中显示出优于等量自由TLR激动剂的效果，且良好耐受[187] - TransCon hGH的注射器设计旨在提高患者依从性，具备蓝牙连接功能以实现自动数据捕获[88]

Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington D.C. 20549 FORM 20-F (Mark One) ☐ REGISTRATION STATEMENT PURSUANT TO SECTION 12(b) OR (g) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 OR ☒ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2018 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to OR ☐ SHELL COMPANY REPORT PURSUANT TO SECTI ...