如何早期识别？ 中新网北京9月21日电(记者 张尼)抑郁、淡漠、疑心重……你知道吗，这些看似平常的情绪表现，可能 都与认知功能退化有密切关系。 9月21日是世界阿尔茨海默病日，这种被称为"脑海中的橡皮擦"的疾病，正悄然威胁着众多老年人的健 康，其早期症状往往容易被忽视。 什么是阿尔茨海默病？ 阿尔茨海默病是一种导致认知功能逐渐退化的疾病，是最常见的一种老年期痴呆类型。 这种疾病主要表现为记忆力减退、语言表达困难、判断力下降、情绪波动等症状，严重时会导致患者丧 失日常生活自理能力。 "阿尔茨海默病的特征性病理改变是位于大脑细胞外的β淀粉样蛋白(Aβ)沉积，大脑成像里有"老年斑"， 这些病理特征引起患者的认知功能下降。"北京大学第六医院临床研究室、记忆障碍诊疗与研究中心主 任王华丽接受记者采访时解释道。 她强调，人们普遍存在一个误区，觉得上岁数了糊涂一点很正常，不把认知下降当回事，实际上当出现 一些早期症状后应该及时就诊并干预。 目前，针对阿尔茨海默病的治疗分为药物治疗和非药物干预。其中，药物治疗包括使用胆碱酯酶抑制 剂、NMDA受体拮抗剂、仑卡奈单抗、多奈单抗等；非药物干预包括认知干预、行为管理、心理社会 支持 ...

药物研发进展 - 卫材和渤健启动向美国FDA提交仑卡奈单抗皮下自动注射剂型IQLIK作为每周起始剂量的滚动补充生物制品许可申请 [1] - 皮下自动注射剂型基于3期Clarity AD开放标签扩展研究的子研究中对多剂量范围的评估 [1] - 若获批500mg皮下给药方案 该剂型可用于每周一次起始剂量 替代每两周一次静脉注射 [1] 治疗方案优化 - 皮下自动注射剂型使患者及照料者能够从初始到维持阶段在家接受治疗 [1] - 目前每支自动注射剂型注射时间约为15秒 [1] - 皮下制剂有望减少静脉维持给药相关的输液准备和护士监护环节 简化阿尔茨海默病整体治疗流程 [1] 监管状态 - FDA已授予该皮下自动注射剂型快速通道资格 [1] - 滚动补充生物制品许可申请针对患有轻度认知障碍及轻度痴呆的早期阿尔茨海默病患者 [1]

药品审批状态 - 甘露特钠胶囊（九期一）再注册申请未获批准，国家药监局通知件无相应审批文号 [1] - 药品审评状态显示为"已审评"，企业撤回或暂未批准 [1] - 绿谷制药于2024年5月递交再注册申请，10月被要求补充材料，此次通知针对补充材料 [3] 药品上市与监管背景 - 九期一于2019年11月获国家药监局附条件批准上市，用于轻中度阿尔茨海默病治疗 [2] - 附条件批准要求药企在4年内换取完全批准批文，否则可能退市 [2] - 国家药监局曾要求公司继续临床试验并补充数据 [2] 企业动态与运营影响 - 2024年5月绿谷制药回应九期一购药难问题，公告后续被删除 [1][3] - 2024年5月30日公司宣布九期一产品线相关岗位停工停产 [3] - 2024年7月绿谷制药计划裁减近80%员工，仅保留部分支持临床即时检验 [3] 药品特性与临床数据 - 九期一有效成分为甘露特钠，源自海洋褐藻提取物，通过重塑肠道菌群抑制神经炎症 [4] - 绿谷研究称轻中度患者使用9个月后较安慰剂显著改善认知功能 [4] - 药品价格经医保谈判后从每盒895元降至296元，年费用远低于进口同类药品（20万-30万元） [7] 学术与行业争议 - 九期一三期临床试验持续时间短于业内标准，作用机制及数据可靠性受质疑 [4] - 主要发明人耿美玉与学者饶毅曾发生学术论战及名誉权诉讼，法院终审驳回耿美玉上诉 [5] - 阿尔茨海默病药物研发因致病机制不明确、临床终点评估主观性面临全球性挑战 [7] 国际临床与研发进展 - 绿谷制药2020年获批在美国开展国际多中心三期临床试验 [5] - 2022年5月公司宣布暂停国际三期临床，称受新冠疫情及融资未到位影响 [5] - 阿尔茨海默病药物临床前至临床转化存在显著挑战，多数药物人体试验效果不及临床前 [7] 行业政策与趋势 - 附条件审批模式国内外均属正常操作，尤其针对阿尔茨海默病等临床需求迫切的领域 [7] - 药品审批以数据驱动为核心，数据不达标则无法获批 [7] - 九期一案例反映中国原研药发展复杂性，将成为行业重要参考 [7]

阿尔茨海默病创新药物疗效 - 礼来多奈单抗注射液在三年长期扩展研究中显示持续减缓疾病进展 早期使用可将疾病进展至下一阶段风险降低27% [3] - 超过75%早期使用多奈单抗患者在76周内达到淀粉样蛋白清除 最长观察期2.5年显示大脑淀粉样斑块重新沉积速率缓慢（约2.4 CL/年） [3] - 卫材和Biogen的仑卡奈单抗治疗四年后持续减缓病情 认知能力下降速度减缓34% [5] 药物安全性数据 - 多奈单抗三年随访未出现新的安全性信号 但存在与淀粉样蛋白治疗相关的ARIA副作用（水肿/出血） ApoE4等位基因携带者风险更高 [4] - 仑卡奈单抗四年随访同样未出现新的安全问题 [5] - 药物相关脑肿胀和出血主要发生在治疗前六个月 [4] 中国市场应用现状 - 多奈单抗2025年3月刚进入中国临床 长期有效性尚未纳入中国患者数据 [4] - 仑卡奈单抗在中国临床使用已超一年 但长期随访数据同样缺乏中国患者样本 [4][5] - 中国阿尔茨海默病患者约983万 其中早期患者占比约20% 需经基因分型筛查才能确定适用创新药人群 [5] 治疗适用人群范围 - 创新药物仅适用于经生物标志物诊断的早期患者（轻度认知障碍期） 日常生活能力未受显著影响 [5]

阿尔茨海默病创新药物疗效 - 早期使用多奈单抗可将疾病进展至下一阶段的风险降低27% [1] - 超过75%的早期使用多奈单抗的患者在76周内达到淀粉样蛋白清除 [2] - 仑卡奈单抗治疗四年后认知能力下降速度减缓34% [3] 药物长期疗效与安全性 - 多奈单抗治疗三年间持续减缓疾病进展且未出现新的安全性信号 [1][2] - 淀粉样斑块重新沉积速率缓慢（约2.4 CL/年） [2] - 仑卡奈单抗长期随访未出现新的安全问题 [3] 药物副作用与风险因素 - 多奈单抗可能引发ARIA-E及出血/含铁血黄素沉积等影像相关异常 [2] - 携带ApoE4等位基因的患者更易发生ARIA [2] - 脑肿胀和出血主要发生在治疗前六个月 [2] 中国市场与患者数据 - 多奈单抗在中国刚上市 长期有效性待验证 [2] - 仑卡奈单抗在中国临床使用已超一年但长期数据未纳入中国患者 [3] - 中国约有983万阿尔茨海默病患者 其中20%为早期患者 [3] 药物适用人群与临床分期 - 创新药仅适用于早期且经生物标志物精准诊断的患者 [3] - 阿尔茨海默病病程分为临床前期、轻度认知障碍期和痴呆期 [3]

国家卫健委叫停LVA手术治疗阿尔茨海默病 - 国家卫健委于7月8日发布通知禁止将颈深淋巴管/结—静脉吻合术（LVA）应用于阿尔茨海默病治疗 [1] - 叫停原因是该手术缺乏长期、具有统计学意义的安全性、有效性数据 [1] - 在通知发布前，多地监管部门已先行叫停该手术 [1] LVA手术的背景与推广情况 - LVA手术最初研发于20世纪后半叶，主要用于治疗淋巴水肿等淋巴系统疾病 [2] - 杭州求是医院院长谢庆平于2018年首次将该手术用于阿尔茨海默病治疗 [2][7] - 手术被叫停前已在超百家医院开展，全国总开展例数超千例 [7] - 开展医院多为地市级医院，部分县级医院和私人医院也在开展 [7] 手术推广原因分析 - 中重度阿尔茨海默病长期缺乏有效治疗手段 [2][11] - 医疗机构面临盈利压力，2020年43.5%三级公立医院出现医疗盈余为负 [12] - 手术收费可观，价格区间从数万元到21万元不等 [12] - 医疗服务收费符合医疗机构优化收支结构的考核导向 [13] 手术培训市场情况 - 2024年12月郑州市中心医院举办培训班，收费5000元/人，吸引300余人参会 [8] - 同期杭州华宫医院举办培训班，收费2000元/人 [8] 手术效果与患者反馈 - 部分患者术后症状出现改善，如主动进食、对话逻辑性增强等 [5] - 患者家属反映手术费用（约4万元）相比长期照护成本更可控 [7] - 但手术长期效果仍需观察，部分患者症状未进一步改善 [7] 监管与合规问题 - 大量医疗机构在未完成临床试验情况下将手术作为常规收费项目 [15] - 中国临床试验注册中心仅显示12项已完成注册的LVA手术临床试验 [15] - 部分医院以"新技术的临床应用"名义规避伦理审查 [16] - 国内对"创新性治疗"缺乏规范管理和专门伦理指南 [16] 后续研究进展 - 北京天坛医院联合杭州求是医院发起多中心随机对照临床试验（CLEAN-AD） [17] - 研究旨在验证手术的长期疗效和适用范围 [17]

药物审批与临床试验 - 绿谷医药科技生产的抗阿尔茨海默病国产药"九期一"因许可批件到期停产，需补充三期临床数据 [1] - 该药物最初附条件获批上市时三期临床试验仅9个月，时间较短且仅做了一组临床，不符合国际惯例的两组平行试验要求 [1][2] - 公司计划在北美、欧洲和亚太地区开展国际多中心临床试验，原定2024年完成试验并2025年申报全球注册，但疫情期间停掉美国试验，转为国内两三千人规模的临床 [2][3] - 目前临床试验显示药物有效性约58%，但试验设计严谨性仍存争议 [3] 药物研发背景与市场情况 - "九期一"是近20年来全球首个获批的治疗阿尔茨海默病新药，2019年通过优先审评通道快速获批 [1][3] - 药物上市时未完成大鼠104周致癌毒性试验报告，后续补交数据未显示致癌风险 [2] - 该药物已进入医保，治疗费用从每月1500元降至不到300元 [4] - 国内近期获批的仑卡奈单抗和多奈单抗年治疗费用约20万元且未进医保，市场对创新疗法需求强烈 [4] 行业动态与监管 - 药监局对存在不确定因素的药物采取有条件批准政策，后续根据数据决定是否正式批准或终止上市 [3] - 行业专家呼吁国产厂家继续投入阿尔茨海默病创新药研发以填补临床需求空白 [4] - 公司表示正与有关部门沟通处理供货问题及自费渠道涨价问题 [3]

甘露特钠胶囊断供与涨价问题 - 甘露特钠胶囊（商品名：九期一）近期出现多地断供和网购渠道价格快速上涨现象，绿谷医药科技5月19日公告承认购药难和个别渠道涨价问题，但该公告于5月23日被删除 [1] - 北京、上海、广东、山东、黑龙江等多地患者反映医院和药房断货，思派大药房各门店基本处于缺货状态，首都医科大学宣武医院药房也表示厂家断货 [2] - 线上渠道价格从原价300多元涨至最高699元，淘宝仅2家店铺有售（534.5元/580元），京东8家药房售价425-580元，美团最高699元，1药网仅1家药店有货（460元） [3][5] 绿谷医药科技的应对措施 - 公司表示正积极了解各地供货情况，已开通购药诉求登记渠道，目前已有超6000名患者登记 [5] - 针对个别自费渠道急速涨价问题，公司称正与有关部门沟通处理供货和杜绝涨价问题 [5] - 公司强调正在竭尽全力处理供货问题以满足患者需求 [5] 甘露特钠的研发与市场表现 - 该药于2019年11月附条件批准上市，成为2003年以来全球首个获批的阿尔茨海默病新药，采用脑肠轴机制，已纳入国家医保目录，累计惠及超50万人次 [6] - 上市后IV期临床中期数据显示，单药治疗1年后患者认知功能（ADAS-cog改善0.83分，MMSE改善0.7分）和日常生活能力（ADCS-ADL改善2.0分）均有提升 [7] - 国际多中心III期临床原计划2025年完成，但2022年5月因融资未到位和疫情影响提前终止，目前尚未重启 [8] 阿尔茨海默病药物研发现状 - AD药物研发成功率极低，全球累计投入超6000亿美元，临床失败药物超300种，失败率99.6% [9] - 1993-2003年仅获批5款AD药物（均已退市或仅改善症状），2003年以来全球仅少数新药获批 [9] - 近年重要获批药物包括：2019年甘露特钠（中国）、2021年Aducanumab（美国，存在争议）、2023年仑卡奈单抗（美国完全批准，2024年中国获批） [9][10]

疾病治疗机制 - 阿尔茨海默病发病机制涉及大脑β-淀粉样蛋白沉积破坏神经元并引发炎症反应导致记忆衰退 [2] - 传统药物通过调节神经递质改善症状但无法延缓病理进程或实现病因治疗 [2] - 新药仑卡奈单抗针对可溶性β-淀粉样蛋白寡聚体实现上游治理 多奈单抗针对不可溶斑块实现下游治理 [3] 新药临床特性 - 多奈单抗每月注射一次 因抗体分子结构半衰期长可维持稳定血药浓度 [3] - 多奈单抗临床试验中24%患者出现脑水肿 31.4%出现微出血 显著高于安慰剂组的6.1%和13.6% [4] - 副作用与APOE4等基因型强相关 需通过基因检测和脑部影像监测高风险患者 [4] 临床应用限制 - 新药仅适用于经明确诊断的早期轻度患者 中重度患者效果欠佳 [5] - 明确诊断需昂贵或复杂检测手段 且单抗类药物价格高昂限制可及性 [5] - 靶向药物可与传统胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体拮抗剂联合使用 [6] 研发方向与挑战 - Tau蛋白病变程度与病情严重度正相关 但其药物需突破血脑屏障并选择性清除异常蛋白 [7] - 针对Tau蛋白的药物研发尚未成功 但可能比β-淀粉样蛋白清除更显著改善症状 [7] - 全国多中心双盲对照研究已启动以评估手术治疗对行为异常及情绪的长期疗效 [8] 诊断技术进展 - 血浆tau217水平与Aβ-PET或脑脊液检测高度一致 可用于早期筛查 [8] - 智能化认知评估工具和影像学分析算法等辅助诊断技术持续发展 [8] - 建议65岁以上高危人群将脑健康血浆标志物纳入体检实现早筛早治 [8] 行业发展趋势 - 阿尔茨海默病治疗进入疾病修饰新阶段 但需多靶点综合治疗应对复杂病因 [3][6] - 研究人员持续探索病变蛋白毒性及其他影响因素以发现新干预靶点 [8] - 中药治疗与手术干预为补充方案 需加大药物研发投入并提升公众疾病认知 [8]