文章核心观点 - 资本市场对减肥药的关注焦点正在从追求更高的减重百分比，转向探索新的解决方式，包括改善耐受性、依从性以及采用非GLP-1的全新机制[3] - 在GLP-1技术框架下，25%的减重幅度可能已接近药物干预的上限，下一代减肥药的创新方向正在发生结构性转移[3][6] - 减肥药的竞争正从追求“一个统一的极限数字”，转向为不同人群、不同目标提供分层最优解，未来将是疗效、耐受性、依从性与人群匹配度的综合博弈[27][44][45] 为什么“25%减重”一度被视为天花板 - 从司美格鲁肽到替尔泊肽，减重幅度从10%出头推升至20%以上，使25%成为市场判断下一代产品是否“足够好”的隐含心理锚点[7] - 诺和诺德的CagriSema在68周时实现平均减重22.7%，未能触及25%区间，导致其股价单日大跌18%，反映了市场对线性外推预期的落空[8][9] - CagriSema研究中仅有57.3%的受试者达到最高剂量，而替尔泊肽和司美格鲁肽的最高剂量达成率分别为84.9%和89.6%，表明剂量耐受性限制了真实世界的平均疗效[9] - 礼来的Retatrutide在II期临床48周减重24.2%，诺和诺德的Amycretin在I期试验12周减重13.1%，现有数据始终在25%附近徘徊，难以稳定突破[9] - 当减重幅度接近人体生理极限，药物干预的边际收益下降，而胃肠道反应等不适感会放大，导致药物“强到用不满”，成为限制平均疗效继续抬升的核心因素[10] - 市场逐渐形成判断：在既有GLP-1及其组合路径下，25%可能是一个“技术可达、但难以稳定超越”的区间，竞争焦点开始向耐受性、依从性、人群分层等转移[11] Retatrutide的突破与启示 - 礼来公布的Retatrutide关键性III期TRIUMPH-4研究顶线结果显示减重28.7%，在数据层面系统性越过了25%区间，刷新了后期临床的历史记录[5][13][19] - 该研究聚焦于肥胖或超重合并膝骨关节炎且无糖尿病的成年患者，其中84.0%的患者基线BMI ≥ 35 kg/m²，属于体重更高、代谢负担更重的人群[15] - 研究采用每周一次皮下注射，治疗周期长达68周，为疗效充分释放提供了条件，但也更容易放大耐受性和停药问题[16][17] - 按“治疗方案估计”口径计算，9 mg与12 mg组的减重幅度分别为20.0%和23.7%，显著高于对照组的4.6%[19] - 在次要终点上，9 mg组有47.7%的患者减重≥25%，12 mg组有58.6%的患者减重≥25%，而安慰剂组仅为1.3%[22] - 研究将骨关节炎疼痛改善设为主要终点之一，9 mg组疼痛评分平均下降4.5分（降幅75.8%），安慰剂组降幅为40.3%[21] - 治疗结束时，12.0%–14.1%的患者报告膝部疼痛完全消失，安慰剂组仅为4.2%[21] - Retatrutide展现出全面的代谢改善效应，最高剂量治疗可使收缩压下降约14 mmHg，并改善非高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯及高敏C反应蛋白等心血管风险标志物[23] - 在安全性方面，12 mg剂量组常见不良反应发生率较高：恶心43.2%、腹泻33.1%、呕吐20.9%、便秘25.0%、食欲下降18.2%[26] - 12 mg组停药率达18.2%，9 mg组为12.2%，安慰剂组为4.0%[26] - BMI ≥ 35 kg/m²的患者停药率明显更低（12.1%和8.8%），而部分基线BMI较低的患者因体重下降过快出现不适而中断治疗[26] - 12 mg组中有20.9%的患者报告出现“感觉障碍”，安慰剂组仅为0.7%，该新型安全性信号机制尚不明确[26] - Retatrutide的意义在于为重度肥胖、需求更强烈的人群打开了减重的极限区间，但对轻中度肥胖人群意味着更高的耐受性与依从性挑战，揭示了减肥药竞争向“不同人群、不同目标的分层最优解”发展的趋势[27][44] 创新方向一：改善长期可用性（口服小分子与信号通路偏向性） - 一条创新路径是围绕“能否长期用、是否更容易用”对GLP-1体系进行再设计，并不试图挑战极限减重[29] - 口服GLP-1小分子的目标是扩大可治疗人群覆盖面，将肥胖治疗从“医疗场景”推向“长期用药场景”，其核心评价维度正从“减重百分比”转向耐受性与停药率[30][31] - 歌礼制药的ASC30在13周II期研究中，20 mg、40 mg和60 mg剂量组分别实现5.4%、7.0%和7.7%的体重下降，60 mg组约80%的受试者体重下降≥5%，安慰剂组为4.2%[31] - 在采用每周滴定至目标剂量的方案下，ASC30的呕吐发生率约为礼来Orforglipron的一半，其胃肠道耐受性接近Orforglipron在“每四周滴定”条件下的表现[31] - ASC30是一款GLP-1受体完全偏向性激动剂，主要激活G蛋白相关信号通路，不招募β-arrestin，可能减少受体脱敏并降低某些不良反应风险[32] - 礼来的Orforglipron在肥胖III期研究ATTAIN-1中，36 mg剂量在72周内实现了11.5%的安慰剂校正后减重[33] - 硕迪生物的Aleniglipron在36周内实现了8.2%–11.3%的减重效果，探索性240 mg剂量达到15.3%[33] - 口服小分子与替尔泊肽在机制上呈现高度一致特征：弱β-arrestin招募、偏向G蛋白信号[33] - 该路线的核心价值在于降低使用门槛、延长治疗周期、扩大真实世界渗透率，解决的是在需要长期管理的人群中，哪类药物能被更多人接受、坚持得更久的问题[33][35] 创新方向二：重塑体成分（非GLP-1全新机制） - 另一条创新路径是跳出GLP-1框架，不再把“体重数字”当作唯一战场，转而解决GLP-1类药物的体成分副作用（如肌肉流失）和停药后反弹等结构性痛点[36] - Wave生命科学的WVE-007是一种基于GalNAc-siRNA的RNA干扰疗法，靶向沉默肝脏INHBE基因，通过调控脂肪代谢与肌肉保护通路，追求体成分的结构性改善[36] - 在其I期临床中期数据中，单次注射240 mg后约3个月：内脏脂肪减少9.4%，总体脂肪减少4.5%，瘦体重增加3.2%[38] - 该数据展示了一种与GLP-1截然不同的答案：减脂可以发生，但肌肉不一定要被牺牲[38] - 基于RNAi疗法特性，WVE-007有潜力实现每年1–2次给药，从“每周/每天坚持”变为“低频维护”，可能改变依从性范式[40] - 在已评估的240–600 mg剂量范围内，治疗相关不良事件均为轻度，未出现中重度事件、严重不良事件或治疗中断，也未观察到GLP-1类常见的胃肠道副作用[40] - 选择INHBE靶点部分基于自然遗传学证据：携带该基因保护性失活变异的人群表现出更健康体成分、更低心代谢风险[41] - RNAi路线的定位更可能是成为分层人群与联合用药的增量拼图，而非立即替代GLP-1[41] - 其潜在商业空间可能来自对“肌肉流失/体成分”高度敏感的人群（如老年、基础肌量较低者），以及作为联合方案提高长期维持效果与依从性[41] - WVE-007目前仍处于早期临床阶段，现有数据覆盖12周观察期，2026年一季度的6个月随访数据将是判断其差异化是否可持续的关键节点[41] 行业竞争格局总结 - 下一代减肥药的创新正分化出多条并行路径：在GLP-1体系内部优化长期可用性，以及跳出GLP-1框架重塑体成分[45] - 未来减肥药的胜负是一场关于“疗效、耐受性、依从性与人群匹配度”的综合博弈，不同技术路线解决不同层级的问题，指向不同的市场空间[45] - 肥胖治疗正在进入更精细化阶段，极限疗效、长期管理、体成分优化成为三条并行演进的主线[46] - 对行业而言，重要的不是哪条路线最终胜出，而是在不同人群与使用场景下，哪些技术能够持续创造真实、可复制的临床与商业价值[46]

辉瑞与复星医药就口服GLP-1药物达成重大BD交易 - 辉瑞与复星医药共同宣布签订《许可协议》，由复星医药控股子公司药友制药授予辉瑞口服小分子GLP-1R激动剂YP05002的全球独家开发、使用、生产及商业化权利，交易最高总金额达20.85亿美元 [1] - 根据协议，药友制药将获得1.5亿美元首付款，并有资格获得最高达19.35亿美元的里程碑付款以及获批销售后的分层特许权使用费 [4] - 此次交易是复星医药2025年内完成的第6项对外BD，年内BD交易总金额约40亿美元，其中首付款高达2.61亿美元 [10] 辉瑞加速布局减肥药领域以应对营收挑战 - 辉瑞未来三年将有近10款重磅产品的专利集中到期，包括Inlyta、Eliquis、Xeljanz等，公司计划在2025年投入100-150亿美元用于并购以应对专利悬崖危机 [3] - 辉瑞近期在减肥药领域动作频繁，包括以最高金额超100亿美元成功收购Metsera，以及最高金额超60亿美元引进三生制药的PD-1/VEGF双抗SSGJ-707 [3] - 通过收购Metsera，辉瑞囊括了多款下一代减肥药管线，包括GLP-1月制剂MET-097i、每月一次的胰淀素类似物MET-233i，以及两款GLP-1口服制剂 [3] 交易标的YP05002的研发进展与潜力 - YP05002是一款口服小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂，潜在适应症包括长期体重管理、2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎等 [4] - 该药物目前正在澳大利亚开展I期临床试验 [4] - 复星医药董事长表示，此次合作旨在加速YP05002的全球开发和商业化进程，应对肥胖和代谢性疾病患者面临的挑战 [4] 下一代减肥药研发动态与临床数据 - 近期多家公司公布了积极的减肥药临床数据：硕迪生物aleniglipron高剂量组（120mg）36周安慰剂校准后减重幅度为11.3%，ACCESS II研究中120-240mg剂量组平均体重较基线下降14.1%至15.3% [5] - 歌礼制药口服GLP-1药物ASC30在美国IIa期研究中，60毫克剂量组在第13周时经安慰剂校正后的平均体重下降高达7.7% [6] - 礼来Orforglipron在36mg剂量组36周时安慰剂调整后减重约11.2%；诺和诺德口服司美格鲁肽50mg组患者68周后体重降幅达17.4% [6] - Wave Life Sciences公司的INHBE siRNA新药WVE-007在一期临床中，240mg剂量组单次给药12周时，内脏脂肪减少9.2%，总脂肪减少4.0%，肌肉增加0.9% [8] 下一代减肥药的多元化研发方向 - 下一代减肥药研发方向包括多靶点GLP-1、口服GLP-1药物、Amylin（胰淀素）类似物、减脂增肌药物以及小核酸药物 [7] - 小核酸药物凭借其作用机制有望实现更长的给药周期，参考诺华一年两针的降脂药Inclisiran和罗氏/Alnylam一年两针的降压药Zilebesiran，展现出优异的治疗潜力和商业价值 [9] 复星医药的国际化战略与研发管线布局 - 此次与辉瑞的合作是复星医药创新引领和深度国际化战略的又一重要里程碑 [10] - 公司已形成抗体、ADC、细胞治疗和小分子创新药的核心技术平台，聚焦实体瘤、血液瘤、免疫炎症等核心治疗领域，并向慢病、中枢神经系统领域拓展，累计已有12款自主研发、许可引进的创新药品上市 [10] - 控股子公司复宏汉霖已有多款生物类似药达成对外授权合作，抗PD-1单抗斯鲁利单抗注射液已在约40个国家和地区获批上市 [11] - 公司还有多款管线正在开展国际多中心临床试验，包括汉斯状、HLX43、HLX78、HLX22、HLX14等 [13] 全球减肥药市场竞争格局 - 全球减肥药市场已呈现“双雄争霸+多点突破”格局 [14] - 中国创新药企通过深化全球BD合作、押注源头创新，正在千亿市场蛋糕中分得全球市场份额 [14]

收购交易核心条款 - 辉瑞公司以总价100亿美元成功收购减肥药初创公司Metsera Inc [1] - 收购报价为每股最高86.25美元，包括65.60美元的初始现金支付和最高20.65美元的里程碑付款 [1] - 最终报价较辉瑞首次宣布收购意向前的收盘价33.32美元溢价高达159% [1] - 交易预计在11月13日Metsera股东大会后不久完成 [1] 竞购过程与股价表现 - 辉瑞最初在9月份同意以每股70美元收购Metsera，但随后诺和诺德以更高报价发起竞购 [2] - 自辉瑞最初宣布交易意向以来，Metsera股价已上涨约150% [2] - 交易宣布当日，Metsera股价在纽约交易中上涨2%至83.18美元，公司市值达到约87.5亿美元，盘后股价继续上涨7% [2] 交易确定性关键因素 - Metsera董事会认为辉瑞的报价在价值和交易完成确定性上对股东最有利 [6] - 诺和诺德的收购方案被指带来不可接受的法律和监管风险，美国联邦贸易委员会（FTC）曾就潜在风险发出问询 [1] - FTC已明确表示对辉瑞收购Metsera的交易没有异议，而认为诺和诺德的方案可能违反并购前审查法律规定 [1][6] 制药巨头的战略动机 - 辉瑞面临新冠业务收入下滑、多款自研减肥药试验失败以及专利到期将侵蚀超过150亿美元销售额的压力，亟需通过收购补充研发管线 [5] - 诺和诺德面临来自竞争对手礼来公司的巨大压力，希望通过收购增强其在减肥药领域的竞争力 [5] 收购标的与市场前景 - 全球减肥药市场规模预计到2030年有望达到1000亿美元 [7] - Metsera成立于2022年，专注于研发下一代减肥药，拥有三款处于早期至中期开发阶段的药物管线 [7] - 下一代药物目标是与现有周注射剂相当或更好的疗效，同时具备注射频率更低、副作用更少的优势 [7] - Metsera的药物有望提供比诺和诺德的Wegovy等现有药物更长的药效或更低的副作用 [7]

辉瑞重启肥胖赛道的战略背景 - 辉瑞以超72亿美元收购Metsera，获得多款新一代肥胖症及心脏代谢疾病疗法，标志着公司重返减重市场[1][6] - 公司未来三年有8个重磅产品专利集中到期，这些产品在2024年贡献了总收入的40%，面临巨大营收缺口压力[5] - 为对抗专利悬崖并填补营收缺口，辉瑞宣布2025年计划投入100-150亿美元用于并购交易，此次收购是“小额并购、丰富管线”策略的体现[5][6] GLP-1减重市场格局与规模 - 2024年GLP-1全球市场规模约为528.3亿美元，同比增长46%，呈现高速增长态势[1] - 市场由诺和诺德和礼来主导，其司美格鲁肽系列和替尔泊肽系列合计占据近九成市场份额，形成双雄争霸格局[1] - 2024年，司美格鲁肽减重版Wegovy销售额同比增长86%至约84.48亿美元，替尔泊肽减重版Zepbound收入同比大幅增长2702%至49.26亿美元[2] - 据Evaluate Pharma与IQVIA联合预测，全球抗肥胖药物市场将在2030年突破1500亿美元[2] Metsera的核心资产与技术优势 - MET-097i是一种完全偏向、超长效GLP-1受体激动剂，半衰期达380小时，具有每月注射1次的潜力，在IIb期研究中最高剂量组28周平均体重减轻达14.1%，个体最高降幅达-26.5%[9][10] - MET-233i是每月一次给药的注射用长效胰淀素类似物，具有减重同时减少肌肉流失的潜力，目前正进行单药及与MET-097i联合用药的I期临床试验[9] - 管线包括两款即将进入临床的口服GLP-1RA候选药物（MET-002与MET-224），口服给药方式可提高患者用药依从性和便利性[9] - Metsera的管线布局指向下一代减肥药发展方向：更长效的制剂、更佳依从性的口服剂型以及减重不减肌的新型疗法[13] 下一代减肥药的研发趋势与竞争态势 - 下一代减重疗法的鲜明标签是“多靶点”、“口服”、“长效化”和“减重不减肌”，辉瑞、罗氏、艾伯维等MNC巨头均向这些方向布局[21] - 礼来首个小分子口服GLP-1RA药物Orforglipron在Ⅲ期研究中，最高剂量下每日一次用药实现了平均减重7.3kg（7.9%）[18] - 诺和诺德引进联邦制药GLP-1/GIP/GCGR三靶点激动剂UBT251，其Ib期数据显示12周减重15.1%（扣除安慰剂后16.6%）[17] - 罗氏目标在2030年前成为减肥领域前三名公司，并通过收购和引进布局了GLP-1R/GIPR双激动剂、口服GLP-1药物及长效胰淀素类似物等管线[21] 中国市场的下一代减重疗法进展 - 中国市场有多款下一代减重疗法在研发中，包括口服GLP-1R单靶小分子、多靶点激动剂等[22][23] - 已进入临床阶段的国产GLP-1三靶点药物包括道尔生物的DR10624、民为生物的MWN109和MWN105等[24] - 歌礼制药公布减重不减肌候选药物ASC47的临床数据，联合司美格鲁肽相比单药在29天时减重效果相对提升达56.2%[24]