文章核心观点 - 资本市场对减肥药的关注焦点正在从追求更高的减重百分比，转向探索新的解决方式，包括改善耐受性、依从性以及采用非GLP-1的全新机制[3] - 在GLP-1技术框架下，25%的减重幅度可能已接近药物干预的上限，下一代减肥药的创新方向正在发生结构性转移[3][6] - 减肥药的竞争正从追求“一个统一的极限数字”，转向为不同人群、不同目标提供分层最优解，未来将是疗效、耐受性、依从性与人群匹配度的综合博弈[27][44][45] 为什么“25%减重”一度被视为天花板 - 从司美格鲁肽到替尔泊肽，减重幅度从10%出头推升至20%以上，使25%成为市场判断下一代产品是否“足够好”的隐含心理锚点[7] - 诺和诺德的CagriSema在68周时实现平均减重22.7%，未能触及25%区间，导致其股价单日大跌18%，反映了市场对线性外推预期的落空[8][9] - CagriSema研究中仅有57.3%的受试者达到最高剂量，而替尔泊肽和司美格鲁肽的最高剂量达成率分别为84.9%和89.6%，表明剂量耐受性限制了真实世界的平均疗效[9] - 礼来的Retatrutide在II期临床48周减重24.2%，诺和诺德的Amycretin在I期试验12周减重13.1%，现有数据始终在25%附近徘徊，难以稳定突破[9] - 当减重幅度接近人体生理极限，药物干预的边际收益下降，而胃肠道反应等不适感会放大，导致药物“强到用不满”，成为限制平均疗效继续抬升的核心因素[10] - 市场逐渐形成判断：在既有GLP-1及其组合路径下，25%可能是一个“技术可达、但难以稳定超越”的区间，竞争焦点开始向耐受性、依从性、人群分层等转移[11] Retatrutide的突破与启示 - 礼来公布的Retatrutide关键性III期TRIUMPH-4研究顶线结果显示减重28.7%，在数据层面系统性越过了25%区间，刷新了后期临床的历史记录[5][13][19] - 该研究聚焦于肥胖或超重合并膝骨关节炎且无糖尿病的成年患者，其中84.0%的患者基线BMI ≥ 35 kg/m²，属于体重更高、代谢负担更重的人群[15] - 研究采用每周一次皮下注射，治疗周期长达68周，为疗效充分释放提供了条件，但也更容易放大耐受性和停药问题[16][17] - 按“治疗方案估计”口径计算，9 mg与12 mg组的减重幅度分别为20.0%和23.7%，显著高于对照组的4.6%[19] - 在次要终点上，9 mg组有47.7%的患者减重≥25%，12 mg组有58.6%的患者减重≥25%，而安慰剂组仅为1.3%[22] - 研究将骨关节炎疼痛改善设为主要终点之一，9 mg组疼痛评分平均下降4.5分（降幅75.8%），安慰剂组降幅为40.3%[21] - 治疗结束时，12.0%–14.1%的患者报告膝部疼痛完全消失，安慰剂组仅为4.2%[21] - Retatrutide展现出全面的代谢改善效应，最高剂量治疗可使收缩压下降约14 mmHg，并改善非高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯及高敏C反应蛋白等心血管风险标志物[23] - 在安全性方面，12 mg剂量组常见不良反应发生率较高：恶心43.2%、腹泻33.1%、呕吐20.9%、便秘25.0%、食欲下降18.2%[26] - 12 mg组停药率达18.2%，9 mg组为12.2%，安慰剂组为4.0%[26] - BMI ≥ 35 kg/m²的患者停药率明显更低（12.1%和8.8%），而部分基线BMI较低的患者因体重下降过快出现不适而中断治疗[26] - 12 mg组中有20.9%的患者报告出现“感觉障碍”，安慰剂组仅为0.7%，该新型安全性信号机制尚不明确[26] - Retatrutide的意义在于为重度肥胖、需求更强烈的人群打开了减重的极限区间，但对轻中度肥胖人群意味着更高的耐受性与依从性挑战，揭示了减肥药竞争向“不同人群、不同目标的分层最优解”发展的趋势[27][44] 创新方向一：改善长期可用性（口服小分子与信号通路偏向性） - 一条创新路径是围绕“能否长期用、是否更容易用”对GLP-1体系进行再设计，并不试图挑战极限减重[29] - 口服GLP-1小分子的目标是扩大可治疗人群覆盖面，将肥胖治疗从“医疗场景”推向“长期用药场景”，其核心评价维度正从“减重百分比”转向耐受性与停药率[30][31] - 歌礼制药的ASC30在13周II期研究中，20 mg、40 mg和60 mg剂量组分别实现5.4%、7.0%和7.7%的体重下降，60 mg组约80%的受试者体重下降≥5%，安慰剂组为4.2%[31] - 在采用每周滴定至目标剂量的方案下，ASC30的呕吐发生率约为礼来Orforglipron的一半，其胃肠道耐受性接近Orforglipron在“每四周滴定”条件下的表现[31] - ASC30是一款GLP-1受体完全偏向性激动剂，主要激活G蛋白相关信号通路，不招募β-arrestin，可能减少受体脱敏并降低某些不良反应风险[32] - 礼来的Orforglipron在肥胖III期研究ATTAIN-1中，36 mg剂量在72周内实现了11.5%的安慰剂校正后减重[33] - 硕迪生物的Aleniglipron在36周内实现了8.2%–11.3%的减重效果，探索性240 mg剂量达到15.3%[33] - 口服小分子与替尔泊肽在机制上呈现高度一致特征：弱β-arrestin招募、偏向G蛋白信号[33] - 该路线的核心价值在于降低使用门槛、延长治疗周期、扩大真实世界渗透率，解决的是在需要长期管理的人群中，哪类药物能被更多人接受、坚持得更久的问题[33][35] 创新方向二：重塑体成分（非GLP-1全新机制） - 另一条创新路径是跳出GLP-1框架，不再把“体重数字”当作唯一战场，转而解决GLP-1类药物的体成分副作用（如肌肉流失）和停药后反弹等结构性痛点[36] - Wave生命科学的WVE-007是一种基于GalNAc-siRNA的RNA干扰疗法，靶向沉默肝脏INHBE基因，通过调控脂肪代谢与肌肉保护通路，追求体成分的结构性改善[36] - 在其I期临床中期数据中，单次注射240 mg后约3个月：内脏脂肪减少9.4%，总体脂肪减少4.5%，瘦体重增加3.2%[38] - 该数据展示了一种与GLP-1截然不同的答案：减脂可以发生，但肌肉不一定要被牺牲[38] - 基于RNAi疗法特性，WVE-007有潜力实现每年1–2次给药，从“每周/每天坚持”变为“低频维护”，可能改变依从性范式[40] - 在已评估的240–600 mg剂量范围内，治疗相关不良事件均为轻度，未出现中重度事件、严重不良事件或治疗中断，也未观察到GLP-1类常见的胃肠道副作用[40] - 选择INHBE靶点部分基于自然遗传学证据：携带该基因保护性失活变异的人群表现出更健康体成分、更低心代谢风险[41] - RNAi路线的定位更可能是成为分层人群与联合用药的增量拼图，而非立即替代GLP-1[41] - 其潜在商业空间可能来自对“肌肉流失/体成分”高度敏感的人群（如老年、基础肌量较低者），以及作为联合方案提高长期维持效果与依从性[41] - WVE-007目前仍处于早期临床阶段，现有数据覆盖12周观察期，2026年一季度的6个月随访数据将是判断其差异化是否可持续的关键节点[41] 行业竞争格局总结 - 下一代减肥药的创新正分化出多条并行路径：在GLP-1体系内部优化长期可用性，以及跳出GLP-1框架重塑体成分[45] - 未来减肥药的胜负是一场关于“疗效、耐受性、依从性与人群匹配度”的综合博弈，不同技术路线解决不同层级的问题，指向不同的市场空间[45] - 肥胖治疗正在进入更精细化阶段，极限疗效、长期管理、体成分优化成为三条并行演进的主线[46] - 对行业而言，重要的不是哪条路线最终胜出，而是在不同人群与使用场景下，哪些技术能够持续创造真实、可复制的临床与商业价值[46]