PRESS RELEASE AB SCIENCE REPORTS FOURTH CONSECUTIVE CASE OF RESPONSE FROM PHASE 1 DATA FOR THE COMBINATION OF AB8939 WITH VENETOCLAX FOR THE TREATMENT OF REFRACTORY OR RELAPSED ACUTE MYELOID LEUKEMIA The combination treatment was well-tolerated, with no hematological toxicity and no dose limiting toxicity The fourth patient had a complex karyotype including a monosomy of chromosome 5 and TP53 mutation, and was in the third-line of treatment. He had a near complete response after 14 days of treatment with AB ...

涉及的公司与行业 * 公司：BeOne Medicines (ONC/688235.SS) [1] * 行业：全球肿瘤学/制药行业，专注于血液肿瘤和实体瘤治疗 [7] 核心观点与论据 * **Sonrotoclax在中国获批**：中国NMPA于1月5日批准了sonrotoclax用于治疗R/R CLL/SLL和R/R MCL（经CD20/BTKi治疗后），这是该药物在全球范围内的首次批准 [1] * **审批速度超常**：中国NDA审评仅用时八个月，快于通常的新药审批时间（12-18个月），反映了中国对BCL2抑制剂存在显著的未满足需求 [1] * **药物差异化优势**：新BCL2抑制剂（sonrotoclax和lisaftoclax）旨在提供比venetoclax更好的安全性，表现为更低的中性粒细胞减少症和停药率，且sonrotoclax的比率低于lisaftoclax [2][9] * **剂量爬坡更快**：lisaftoclax采用4-6天每日剂量爬坡方案，而sonrotoclax/venetoclax为每周爬坡 [2] * **中国BCL2市场特殊性**：分析师认为中国BCL2市场不能很好地代表全球格局，原因包括venetoclax在中国获批适应症有限导致BCL2渗透率低，以及lisaftoclax未在中国以外获批 [2] * **关注市场反馈**：分析师将关注venetoclax和lisaftoclax的销售增长情况，以及医生/患者对两种新BCL2抑制剂的反馈，特别是其差异化设计对市场的颠覆潜力 [2] * **盈利预测与目标价调整**：调整FY2025-2027E每股收益（从US$3.78/US$6.26/US$6.64调整至US$3.59/US$4.65/US$4.46），以反映：1) sonro在中国获批R/R MCL和CLL，混合成功概率从76%提升至95%；2) 微调近期sonro销售预测并增加SG&A投入；3) 微调近期Brukinsa销售预测；4) 因多个管线资产进入概念验证阶段而增加近期研发支出 [6] * **维持买入评级**：维持对ONC/A股(688235.SS)的买入评级，并将12个月目标价更新为ONC US$385.79（原US$408.79），A股为人民币345.86元（原人民币366.48元）[6] * **公司定位与优势**：BeOne Medicines是一家总部位于瑞士的全球肿瘤公司，拥有由Brukinsa和Tevimbra引领的血液肿瘤和实体瘤产品组合，在变革性业务合作、商业销售和研发方面有良好记录，在中国和美国拥有强大且差异化的商业特许经营权 [7] * **长期成本与时间优势**：公司拥有不断壮大的内部临床开发团队，长期来看，与同行相比具有额外的成本节约和产品上市时间优势 [7] * **估值方法**：目标价基于风险调整后的DCF估值（贴现率10%，永续增长率3%）以及63%的A股溢价（基于12个月平均值）[10] 其他重要内容 * **关键风险**：1) 研发/监管审批的不确定性，特别是相对早期的实体瘤领域；2) BTK/PD-1竞争；3) 临床阶段资产的开发风险；4) 市场准入瓶颈 [7][10] * **投资银行关系披露**：高盛在过去12个月内从BeOne Medicines Ltd. (A) 和 (ADR) 获得投资银行服务报酬（分别为人民币300.89元和320.30美元），并预计在未来3个月内寻求或获得相关报酬 [19] * **分析师认证**：报告中的观点准确反映了分析师个人观点，且其薪酬与报告中的具体建议或观点无直接或间接关联 [12] * **免责声明**：报告包含一般性信息，不构成个人投资建议，投资者应独立判断并考虑自身情况 [47]

核心观点 - 一项新的体内研究数据显示 在venetoclax治疗方案中加入SPHK2抑制剂opaganib 可使慢性淋巴细胞白血病细胞数量相比对照组减少50% 并降低T细胞数量 这为克服venetoclax耐药性提供了潜在的新策略 [1][2] 关于Venetoclax及其耐药性挑战 - Venetoclax是一种首创的BCL-2抑制剂 于2016年获FDA批准 已成为慢性淋巴细胞白血病治疗的基石药物 2024年销售额约为25亿美元 [3] - 对venetoclax的耐药性正成为一个治疗挑战 即使采用联合疗法 白血病细胞仍会持续存在 [1] - 研究表明 鞘氨醇激酶2在venetoclax耐药癌细胞中过度表达 抑制SPHK2可能减少T细胞诱导的耐药癌细胞激活与增殖 并使先前耐药的细胞重新敏感 [1][2] 关于Opaganib及其临床前数据 - Opaganib是一种首创的、口服的、宿主导向的潜在广谱在研药物 具有抗癌、抗炎和抗病毒活性 [6] - 在体内研究中 将opaganib与venetoclax联用 可使慢性淋巴细胞白血病细胞计数相比对照组降低50% 并降低了CD3、CD4和CD8 T细胞计数 [1] - 该数据支持了opaganib作为SPHK2强效抑制剂 可能为维持venetoclax疗效提供潜在途径的假说 [2] - Opaganib被认为通过同时抑制人类细胞中的三种鞘脂代谢酶来发挥作用 [8] 关于Opaganib的研发进展与潜力 - Opaganib已在超过470名临床试验或扩大使用项目参与者中显示出安全性和耐受性 [1][2] - 该药物针对多种潜在适应症 包括肿瘤学、病毒学、炎症、糖尿病和肥胖症 [1] - 公司已与美国政府建立多项合作伙伴关系 包括获得美国生物医学高级研究与发展管理局的资助 [1][9] - Opaganib已获得FDA针对胆管癌和神经母细胞瘤的孤儿药认定 [7] - 目前正在进行一项opaganib联合darolutamide治疗晚期前列腺癌的2期临床试验 [1][2][7] - 该药物在非临床肿瘤学模型中已显示出作为辅助疗法的潜力 新数据将其潜在适应症扩展至慢性淋巴细胞白血病 [2] 关于慢性淋巴细胞白血病 - 慢性淋巴细胞白血病是一种生长缓慢的血液和骨髓癌症 影响称为淋巴细胞的白色血细胞 [5] - 它是成人中最常见的白血病类型 临床病程差异很大 通常被认为无法治愈 [5] 关于RedHill Biopharma公司 - RedHill Biopharma是一家专业生物制药公司 主要专注于在美国开发和商业化胃肠道疾病、传染病和肿瘤药物 [12] - 公司推广FDA批准的胃肠道药物Talicia 用于治疗成人幽门螺杆菌感染 并最近与Cumberland Pharmaceuticals在美国达成了共同商业化协议 [12] - 公司关键的临床后期研发项目包括opaganib、RHB-204、RHB-102和RHB-107 [12][13]

公司临床研究进展 - Aptevo Therapeutics公司公布了其候选药物mipletamig联合阿扎胞苷和维奈克拉治疗新诊断急性髓系白血病患者的1b/2期RAINIER研究的初步结果 [1] - 该数据于2025年12月8日在美国血液学会年会的海报会议上展示 [1] 药物机制与平台技术 - mipletamig是一种基于公司专有ADAPTIR™和ADAPTIR-FLEX™平台技术开发的CD123 x CD3双特异性分子 [1] - 其CRIS-7衍生的CD3设计旨在控制T细胞反应，这支持了其差异化的安全性特征以及与标准治疗联用的可能性 [1] 临床试验安全性数据 - 在队列1至3中，100%的患者未出现细胞因子释放综合征 [1]

核心观点 - Kura Oncology与Kyowa Kirin在ASH 2025年会上公布了其口服menin抑制剂KOMZIFTI (ziftomenib)联合维奈克拉和阿扎胞苷治疗NPM1突变或KMT2A重排急性髓系白血病的最新积极数据，显示出良好的安全性和令人鼓舞的抗白血病活性 [1][2][8] 新诊断NPM1突变AML疗效数据 - 在新诊断的NPM1突变AML患者中，复合完全缓解率为86% (32/37)，完全缓解率为73% (27/37) [1][3] - 在达到复合完全缓解的患者中，有68% (17/25)通过中心二代测序检测达到分子学微小残留病灶阴性 [1][3] - 截至数据截止日，中位完全缓解持续时间和中位总生存期均尚未达到，中位随访时间为26.1周 [1][3] - 截至数据截止日，有68%的患者仍然存活并继续接受治疗或处于长期随访中 [3] 复发/难治性AML疗效数据 - 在复发/难治性NPM1突变AML患者中，客观缓解率为65% (31/48)，其中未接受过维奈克拉治疗的患者客观缓解率高达83% (19/23) [1][11] - 在复发/难治性KMT2A重排AML患者中，客观缓解率为41% (13/32)，其中未接受过维奈克拉治疗的患者客观缓解率达70% (7/10) [1][11] - 复发/难治性NPM1突变AML患者的中位总生存期为54.9周，复发/难治性KMT2A重排AML患者的中位总生存期为21.1周 [11] 安全性概况 - 三联疗法在新诊断和复发/难治性患者中均耐受性良好，加入ziftomenib并未增加超出维奈克拉/阿扎胞苷单用预期的毒性 [1][4][7] - ziftomenib相关的骨髓抑制发生率较低，中性粒细胞和血小板恢复时间与维奈克拉/阿扎胞苷单用的预期一致 [4][7] - 报告了少数可管理的分化综合征和QTc间期延长病例，未导致治疗中断 [4][7] 产品与研发管线 - KOMZIFTI (ziftomenib)是美国FDA批准的首个且唯一一个每日一次的口服menin抑制剂，用于治疗无满意替代治疗选择的复发/难治性NPM1突变AML成人患者 [2][12] - ziftomenib广泛的临床开发计划涵盖NPM1突变、FLT3突变和KMT2A重排AML亚型的新诊断和复发/难治性多种治疗方案 [1][13] - 公司发起的ziftomenib在新诊断AML中的关键注册试验正在进行中，涵盖适合强化化疗和不适合强化化疗的患者 [1] 公司动态 - Kura Oncology于2025年12月8日美国东部时间下午12:30举办了一场虚拟投资者活动 [1][10]

文章核心观点 - Aptose Biosciences 在2025年美国血液学会年会上公布了其核心候选药物 tuspetinib 联合标准疗法治疗急性髓系白血病的最新积极临床数据 数据显示该三联疗法在多个剂量组中均表现出良好的安全性和显著的抗白血病活性 特别是在携带不良突变的广泛AML患者群体中展现出高缓解率 支持其作为一线疗法的潜力 [1][2][3] 临床数据疗效总结 - 在TUSCANY试验中 接受TUS+VEN+AZA三联疗法的新诊断AML患者中 两个较高剂量组实现了100%的临床缓解率 [3][5] - 在所有三个剂量组中 总体高质量临床缓解率为90% 在80毫克和120毫克剂量组中达到100% [6] - 缓解率覆盖广泛的基因亚型 包括FLT3野生型、FLT3-ITD、NPM1c、双等位基因TP53/复杂核型、RAS以及MDS相关突变 [5][6] - 在产生缓解的患者中 通过中心流式细胞术检测的微小残留病阴性率达到78% [6] - 在最近开始给药的160毫克最高剂量组中 初步数据显示患者在治疗初期即实现早期原始细胞清除和MRD阴性 [3][6] 临床数据安全性总结 - 在所有可评估的TUS剂量水平中 三联疗法耐受性良好 未观察到剂量限制性毒性 [3][6] - 未报告药物相关死亡、分化综合征、QTc间期延长或肌酸磷酸激酶升高事件 [6] - 在缓解期患者中 未出现包括长期骨髓抑制在内的DLTs [6] - 10名可评估患者中有8名在达到最佳缓解后实现了超过8周的红细胞和血小板输注独立 [6] - 仅2名患者报告发热性中性粒细胞减少 其中1例与TUS相关 [6] 药物机制与试验设计 - Tuspetinib是一种每日一次的口服药物 可强效靶向SYK、突变型和野生型FLT3、突变KIT、JAK1/2和RSK2激酶 同时避免了其他药物常见的典型毒性问题 [7] - 该药物靶向venetoclax的耐药机制 抑制激酶驱动的异常信号传导 [6] - 正在进行的TUSCANY 1/2期研究旨在测试TUS与阿扎胞苷和维奈克拉联合用药在不同剂量和方案下的效果 受试者为不适合接受诱导化疗的新诊断AML患者 [7] - 有两名受试者在治疗后过渡到干细胞移植 并随后返回接受TUS维持治疗 [6] 公司背景与药物定位 - Aptose Biosciences是一家临床阶段的生物技术公司 致力于开发针对肿瘤学领域未满足医疗需求的精准药物 最初专注于血液学领域 [8] - 公司的核心临床阶段化合物tuspetinib是一种口服激酶抑制剂 已在复发或难治性AML患者中显示出单药和联合疗法的活性 目前正被开发为新诊断AML的一线三联疗法 [8] - 该三联疗法旨在针对AML最大的未满足需求和最大的患者群体 包括不考虑FLT3突变状态但携带不良突变的患者 [1][3]

公司：Nurix Therapeutics (NRIX) 核心产品Bexobrutideg (BTK降解剂)的进展 * 将在2025年ASH会议上报告Bexobrutideg和NX-5948的长期随访数据 包括来自1A期和1B期研究的数据[3] * 关键数据点包括治疗持续时间、反应持续时间 以及无进展生存期 因为已有患者接受治疗超过两年[3] * 通过Project Optimus随机队列研究 已选择600毫克每日一次作为Bexobrutideg在慢性淋巴细胞白血病中的关键试验剂量 并获得FDA同意[4] * 选择600毫克剂量是因为其安全性与其他剂量相似 但能最大化疗效[4] * Bexobrutideg能够降解细胞内的所有BTK蛋白 包括对现有BTK抑制剂产生耐药性的突变蛋白 在约40%的患者中观察到耐药突变[5] 关键临床试验策略与监管路径 * 首个关键性试验将针对三重暴露患者群体进行单臂研究 这是一个医疗需求高度未满足的领域[7] * 预计Eli Lilly的非共价BTK抑制剂pirtobrutinib将获得完全批准 从而使加速批准路径适用于三重暴露人群[8] * 加速批准旨在让药物快速进入市场 但最终目标是通过在二线治疗中进行的随机对照试验获得完全批准 该市场年患者人数可能超过10,000[10] * 确证性随机对照试验将比较Bexobrutideg与标准护理 对照组为研究者选择 可能包括苯达莫司汀+利妥昔单抗 pirtobrutinib或idelalisib+利妥昔单抗 试验将在超过20个国家进行[17] * 公司正在计划Bexobrutideg的联合疗法试验 可能包括与venetoclax 抗CD20抗体或双特异性抗体联合[22] 管线拓展与新适应症探索 * BTK降解剂在自身免疫疾病领域具有潜力 因为其能同时靶向BTK的激酶功能和支架功能 而抑制剂仅针对激酶功能[26] * 公司已为Bexobrutideg开发新配方 并正在进行健康志愿者的多剂量递增研究 为2026年提交新药临床试验申请做准备[27] * 在多发性硬化症领域 BTK降解剂有望阻断大脑中的小胶质细胞 而不仅仅是耗竭B细胞 这可能改变疾病进程[31] * Bexobrutideg具有中枢神经系统活性 在脑脊液中的药物浓度与血浆游离药物浓度相当 达到1:1 在动物模型中观察到对小胶质细胞中BTK的降解率超过97%[32] * 公司还开设了针对伴有自身免疫性溶血性贫血的慢性淋巴细胞白血病患者和中枢神经系统淋巴瘤患者的队列研究[28] 合作研发管线与财务状况 * 与Gilead合作的IRAK4降解剂GS-6791正处于1期多剂量递增研究阶段 预计2026年获得数据[35] * 与Sanofi合作的STAT6降解剂NX-3911正处于新药临床试验申请 enabling研究阶段 该药物降解效力达到皮摩尔级别 且安全性良好[36] * 公司对STAT6降解剂项目拥有在人体概念验证后选择加入的权利 触发后将在美国进行50-50共同开发和共同商业化[37] * 公司近期融资2.5亿美元 目前现金储备超过6.5亿美元 预计资金可支撑至2028年初[41]

涉及的行业或公司 * 涉及的行业为生物技术制药行业 特别是肿瘤学领域 重点关注慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、多发性骨髓瘤和乳腺癌[1][3][29][34] * 涉及的公司为BeOne Medicines (NasdaqGS: BGNE) 公司处于盈利第一年 并拥有深厚的产品管线[1][3] 核心观点和论据：公司竞争优势与平台 * 公司的关键竞争优势在于其完全整合、不依赖外部CRO的临床开发组织 该组织拥有超过3,600名专业人员 覆盖从发现到全球生产的全过程[3][4] * 此平台旨在解决临床开发过程占药物开发成本70%的问题 并能以惊人的速度将发明推向市场[4] * 具体效率体现：CDK4项目虽比竞争对手晚启动约三年 但已将差距缩小至约15个月 计划明年年中启动一线关键性试验 Celestial试验在初治CLL患者中仅用约14个月就完成了入组[5] 核心观点和论据：核心产品Brukinsa (zanubrutinib) 的表现 * Brukinsa是BTK抑制剂市场的领导者 其增长驱动力在于药物本身的设计优势（24/7靶点抑制）和差异化的数据[6] * 关键数据支持：在ASH即将公布的72个月Sequoia数据中 显示74%的里程碑无进展生存期（PFS） 经COVID调整后为77% 证明了其持久的疗效[6][7] * 商业表现强劲：美国市场同比增长47% 销量增长超40% 在中国市场占据领先份额 欧洲业务同比增长71% 处于产品发布周期的更早阶段[8] 核心观点和论据：CLL市场战略与固定疗程疗法 * 公司相信固定疗程疗法需要满足四个标准：通过uMRD衡量的深度缓解、深度且持续的PFS（以Brukinsa为基准）、不劣于Brukinsa的安全性、以及便利性[10] * 公司认为现有基于venetoclax的固定疗程方案未能满足这些标准 而公司开发的sonrotoclax (Sono) 与Brukinsa (Zanu) 的组合 (ZS) 有望满足所有标准[10][11][12] * 当前美国市场约50%为持续使用的BTK抑制剂（公司占其中约一半） 约20%-25%为venetoclax方案 公司认为其固定疗程方案将扩大整体市场机会[11][12] 核心观点和论据：在研产品线亮点 - Sonrotoclax (BCL2抑制剂) * Sonrotoclax相较于venetoclax具有差异化优势：效力强14倍 选择性高6倍 半衰期5小时（venetoclax为26小时） 避免了药物蓄积 有望实现更广泛的治疗应用[13][14][15] * 在套细胞淋巴瘤（MCL）中 已获突破性疗法认定 计划今年下半年基于数据提交申请 其单药疗效数据（反应率和PFS）优于历史文献中venetoclax（甚至使用三倍剂量时）的基准[29][30][31] * 在多发性骨髓瘤中 计划明年启动针对t(11;14)易位患者（约占20%）的III期试验 早期数据显示其活性优于venetoclax[32][33] 核心观点和论据：在研产品线亮点 - BTK降解剂 (BGB-16673, BDK CDAC) 与竞争格局 * BTK降解剂是一种催化性机制 一个降解剂可降解数千个BTK蛋白拷贝 并能解决对zanubrutinib和pirtobrutinib耐药的"激酶死亡"突变[24][25] * 在后期线治疗中显示出强劲潜力：在重度预处理患者中总缓解率为84% 12个月里程碑PFS为79% 而同类pirtobrutinib研究的中位PFS为14个月[26] * 针对非共价BTK抑制剂pirtobrutinib的竞争 公司通过交叉试验比较 认为zanubrutinib在del(17P)高危人群中的疗效优势更明显（差异超过20%） 并强调其持续的靶点占据优势[19][20][21][22][23] 核心观点和论据：在研产品线亮点 - CDK4/6抑制剂（实体瘤） * 公司决定优先推进CDK4/6抑制剂在乳腺癌一线治疗的III期试验 而非二线 因一线治疗的PFS获益更长（约数年）而二线仅约6个月 且二线竞争格局过于激烈和异质[36][37] * 与辉瑞的palbociclib相比 公司观察到相似的高反应率 但尚未有长期随访数据验证PFS 公司计划在2026年上半年启动III期试验[37][38] * 公司强调其开发效率：该项目进入临床比辉瑞晚40个月 但凭借内部平台能力 已将差距大幅缩小至大约一年以内[38][39] 其他重要内容 * 公司积极进行头对头临床试验以证明其产品的优越性 例如为sonrotoclax组合增设了针对venetoclax + acalabrutinib (AV方案) 的III期研究 目标是消除市场任何疑虑[16][17] * 公司计划在即将到来的ASH会议上公布多项关键数据更新 包括Brukinsa的长期数据、BTK降解剂在不同B细胞恶性肿瘤中的数据、以及sonrotoclax在MCL中的更长随访数据[6][28][30]

研究进展与会议信息 - 公司宣布其TUSCANY研究的摘要已被选入第67届美国血液学会年会进行海报展示，该研究涉及tuspetinib联合标准疗法venetoclax和azacitidine用于治疗新诊断的急性髓系白血病患者[1] - 海报展示的标题为“TUSCANY研究证明tuspetinib联合标准疗法venetoclax和azacitidine在不适合诱导化疗的新诊断AML患者中的安全性和有效性”[2] - 展示环节定于2025年12月6日下午5:30至7:30在美国佛罗里达州奥兰多市举行，海报编号为1645[2] - 被接受的摘要可在ASH会议网站查看，并将发表于《Blood》杂志11月的增刊，但实际展示将包含比摘要更近期的更新数据和额外信息[2] - 海报展示内容也将在公司网站上提供[3] 公司及核心产品定位 - 公司是一家临床阶段的精准肿瘤学公司，致力于开发针对肿瘤学领域未满足医疗需求的精准药物，初期重点为血液学领域[4] - 公司的核心临床阶段口服激酶抑制剂tuspetinib已在复发或难治性AML患者中作为单药和联合疗法显示出活性，目前正被开发作为新诊断AML的一线三联疗法[4]

临床数据 - RAINIER试验第3队列实现100%缓解率 该队列评估mipletamig联合venetoclax和azacitidine治疗不适合强化疗的新诊断急性髓系白血病患者 [1] - 迄今未观察到剂量限制性毒性或细胞因子释放综合征 该安全性数据涵盖RAINIER试验及所有使用mipletamig的一线患者 [1] - mipletamig表现出持续良好的安全性和耐受性特征 试验进展顺利且第4队列已开放招募 [1] 产品进展 - mipletamig为首个CD123 x CD3双特异性抗体 由临床阶段生物技术公司开发用于免疫肿瘤治疗领域 [1] - 试验处于1b/2期阶段 针对急性髓系白血病适应症开展联合用药研究 [1]