赛诺菲阿利西尤单抗退出中国市场 - 赛诺菲确认停止PCSK9抑制剂阿利西尤单抗注射液（波立达）在中国市场的推广 原因为全球供应问题及中国心血管产品策略升级 [1][2] - 该药物主要用于心血管事件预防 原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常 [2] - 2024年3月济宁市卫健委曾回应全国范围内存在阶段性短缺 安进依洛尤单抗因临床使用量较少采取临时采购模式 [2] PCSK9抑制剂市场格局 - 国内已获批7款PCSK9抑制剂 包括2款进口产品（赛诺菲阿利西尤单抗2019年获批 安进依洛尤单抗2018年获批）和4款国产药物 [5] - 国产药物包括康方生物伊努西单抗 君实生物昂戈瑞西单抗 恒瑞医药瑞卡西单抗 信达生物托莱西单抗（2024年纳入医保） [5] - 君实生物昂戈瑞西单抗2024年10月获批 临床显示降低LDL-C水平69.4%-80.6% Lp(a)降幅超50% 定价1360元/支 [6] - 诺华小干扰RNA疗法英克司兰钠为全球首款长效siRNA疗法 每半年注射一次 [6] - 波立达进入医保后价格从1982元/支降至306元/支 [6] 降脂药物临床需求与技术发展 - PCSK9抑制剂联合他汀类药物可使低密度脂蛋白胆固醇再降低50% 具有每月两针的用药便利性和较少不良反应 [4][5] - 脂蛋白(a)[Lp(a)]成为降脂研发新靶点 全球尚无特异性降低Lp(a)药物获批 [7] - 诺华 安进 礼来靶向Lp(a)核酸类及小分子口服药物已进入三期临床试验 [7] - 恒瑞医药与默沙东就Lp(a)口服小分子项目达成19.7亿美元许可协议 [7] - 石药集团双链小干扰RNA药物SYH2068注射液于2024年4月获批 京新药业Lp(a)机制降脂新药处于临床一期 [7] 市场竞争动态 - 国内药企积极沟通承接赛诺菲退出释放的市场空间 [1][6] - 齐鲁制药 信立泰等企业在PCSK9抑制剂领域有研发布局 [5] - 行业形成他汀类药物为基础 PCSK9抑制剂为补充的降脂治疗方案 [4]

行业与公司 - 行业：小核酸药物（siRNA）研发，聚焦心血管疾病、代谢减肥领域[1][2][3] - 公司：诺华制药（PCSK9 siRNA产品）[6]，国内潜在关注拥有Galenic投递系统专利的公司[21][22] --- 核心观点与论据 **1 siRNA技术优势** - **机制**：通过抑制mRNA翻译（非基因编辑）降低目标蛋白（如PCSK9），兼具清除现有蛋白和抑制新蛋白生成能力[1][4][6] - **对比单抗**：单抗仅清除现有蛋白，siRNA作用更持久（半年至一年注射一次）[1][4][6] - **对比基因编辑**：不改变DNA，安全性更高，无伦理争议[5][6] **2 临床与商业化进展** - **诺华PCSK9 siRNA**：销售快速增长，靶向肝脏，用药频率低（半年/次），依从性高[6] - **适应症**： - 心血管疾病：降脂（LDL、LPA）、降压潜力[1][3][10] - 代谢减肥：靶向脂肪代谢（如ANGPTL4、APOC3），但需更多研究[8][11] - **联合疗法**：与他汀类联用可增强降脂效果，需监测亚洲患者肝损伤风险[14][15] **3 技术难点与突破** - **递送系统**：Galenic系统（肝脏靶向）最成熟，效率高且暂未观测到肝毒性[7][20] - **其他挑战**：非靶向效应（如药物误入心脏）、RNA稳定性（需双链结构包装）[17][19] **4 靶点与疗效数据** - **心血管**： - LDL为首要指标，LPA越低越好（即使LDL正常，高LPA仍增风险）[10] - APOC3（降甘油三酯）可能比ANGPTL4（降胆固醇）更易获心血管获益[8] - **减肥**：需开发脂肪细胞靶向系统，目前单抗更可行[11] --- 其他重要内容 **1 临床指南与定位** - 他汀仍为一线，siRNA需更多大规模试验验证长期安全性[13][16] - PCSK9抑制剂国内定位：他汀不耐受或联用无效后的二线选择[16] **2 研发方向** - 优化递送系统（如心脏、脂肪组织靶向）是未来重点[19][23] - 国内企业需突破Galenic专利壁垒[21][22] **3 医生视角** - siRNA临床效果显著（如斑块减小），为内科治疗提供新工具[24] --- 数据与单位 - 诺华PCSK9 siRNA注射频率：半年至一年一次[6] - 他汀联用剂量示例：瑞舒伐他汀10毫克+单抗[14]

替尔泊肽的减重效果 - 知名喜剧演员罗茜·奥唐奈通过使用替尔泊肽并结合生活方式改变，成功减重并展示显著身形变化 [2][4] - 奥唐奈透露使用替尔泊肽后体重从240磅降至176磅，近期又减掉10磅 [4][6] - 喜剧演员吉姆·加菲根使用替尔泊肽后减重50磅（45斤），体重从270磅降至220磅 [7][9] 替尔泊肽的医学背景 - 替尔泊肽是GIP/GLP-1受体双重激动剂，能同时激活GLP-1和GIP激素调节血糖 [9] - 2022年5月FDA批准替尔泊肽（商品名Mounjaro）用于改善2型糖尿病患者血糖控制 [9] - 2023年11月FDA批准替尔泊肽（商品名Zepbound）用于帮助肥胖或超重成年人减重 [9] 临床数据与使用体验 - SURMOUNT-5临床试验显示替尔泊肽治疗组平均减重50.3磅（22.8公斤），减重率达20.2% [9] - 加菲根最初对药物效果存疑，但实际使用后体重显著下降并改善健康状况 [9][11] - 奥唐奈表示替尔泊肽显著降低食欲，配合增加活动量实现减重效果 [6] 生活方式改变 - 奥唐奈停止饮用健怡可乐改为只喝水，并调整饮食习惯 [6] - 加菲根通过增加步行活动（使用Apple Watch计步）辅助药物效果 [13] - 两位使用者均强调药物需结合生活方式调整才能达到最佳效果 [6][13]

核心观点 - 科研人员开发出一种靶向PCSK9基因的表观遗传编辑器PCSK9-EE 在动物实验中可大幅持续降低低密度脂蛋白胆固醇水平 但尚未进入临床试验阶段 临床疗效和安全性仍需验证 [1][6][7] 疾病背景与医疗需求 - 低密度脂蛋白胆固醇升高是心脑血管疾病的主要诱因 全球相关死亡风险排名从1990年第14位升至2019年第8位 中国从第15位升至第6位 [2] - 不良生活方式 高胆固醇饮食 运动不足 吸烟饮酒 遗传因素 年龄增长 雌激素下降 压力睡眠不足等均可导致低密度脂蛋白胆固醇水平异常 [2][3] 现有治疗方案局限 - 传统他汀类药物存在局限性 部分患者治疗后低密度脂蛋白胆固醇仍未达标 且可能引发肌肉疼痛 肝酶升高等不良反应 [4] - PCSK9抑制剂如依洛尤单抗（每两周或每月给药）和英克司兰钠注射液（单次注射维持半年）已应用于临床 通过影响低密度脂蛋白胆固醇代谢降低心血管风险 [4] 新技术机制与实验数据 - PCSK9-EE通过表观遗传修饰DNA甲基化（非切割DNA）沉默肝脏中PCSK9基因表达 从而降低血液低密度脂蛋白胆固醇水平 [4] - 转基因小鼠实验：单次给药后几乎完全抑制PCSK9水平 效果持续至少1年 血浆胆固醇水平下降 [5] - 食蟹猴实验：单次输注后PCSK9蛋白水平下降约90% 低密度脂蛋白胆固醇最高降幅达约70% 效果维持至少3个月 [5] 技术优势与特性 - 作用持久 安全性较好且具有可逆性 一次给药效果维持较长时间 [5] - 不改变DNA序列 避免传统基因编辑导致的染色体异常风险 [5] - 可通过表观遗传激活剂重新激活PCSK9基因 恢复血浆PCSK9水平 此为传统药物不具备的特性 [5] 临床转化挑战 - 尚未进入临床试验阶段 人体疗效持久性 降脂幅度及安全性需进一步验证 [6][7] - 动物实验结果不能简单类推人类 适用人群范围尚未明确 理论上适合高胆固醇血症患者及传统药物依从性差的人群 [7] - 食蟹猴实验中观察到肝酶升高（短期恢复正常） 长期潜在器官损害风险未知 脱靶效应虽未引起显著基因变化 但长期积累可能产生不良影响 [7] - 需完成Ⅲ期临床试验及审批流程 临床转化仍需时间 [7]