**Wave Life Sciences 电话会议纪要关键要点** **涉及的行业和公司** * 行业为生物技术/制药 专注于RNA药物开发 包括RNA编辑、siRNA等领域[3] * 公司为Wave Life Sciences (NasdaqGM: WVE) 一家拥有专有化学平台的RNA药物公司[3] * 公司与葛兰素史克（GlaxoSmithKline）在alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) 项目上存在合作[25] **核心项目与数据要点** **WVE-006 (AATD RNA编辑项目)** * 核心观点：WVE-006是首个进入临床的RNA编辑疗法 旨在通过纠正突变基因治疗AATD 其治疗范式从持续补充蛋白质转变为在急性加重期动态生成功能性蛋白质[5][9][10] * 关键论据： * 临床数据显示可实现大于50%的编辑效率 编辑后的M蛋白水平达到约65% 患者基础α-1抗胰蛋白酶水平从约11微摩尔提升至13微摩尔[6] * 最重要的发现是动态响应能力：单次低剂量给药后 患者在急性期反应中可产生超过20微摩尔的蛋白质水平 模拟了杂合子表型的生物学功能[10][11][20] * 对“天花板效应”的解读：在急性加重期 患者转录本上调 有充足的药物底物进行编辑 不存在天花板效应[11] * 监管路径：可能与FDA讨论基于蛋白质水平（已超过11微摩尔阈值）的加速批准 以及针对急性加重期的验证性研究[19][25] **WVE-007 (INHBE siRNA 肥胖项目)** * 核心观点：WVE-007是一种非肠促胰岛素机制的肥胖疗法 通过抑制INHBE/激活素E靶点 促进健康减脂（减少脂肪 保留肌肉） 并可能用于GLP-1药物的维持治疗[28][30][35] * 关键论据： * 基于人类遗传学：INHBE功能缺失突变与低腰臀比、改善的脂质谱以及较低的2型糖尿病和心血管疾病风险相关[28][29] * 临床前数据：单次给药可实现大于70%的蛋白抑制 减重效果与司美格鲁肽相似 但全部为脂肪减少 无瘦体重损失 且与GLP-1联用可加倍减重[30][31] * 临床进展：在健康志愿者研究中 240毫克剂量组实现75%的激活素E蛋白敲低 400毫克剂量组达到85% 数据安全监测委员会已批准600毫克剂量探索[32] * 给药频率优势：凭借其化学平台和siRNA特性 有望实现一年一次或两次的皮下给药 具有生产和患者依从性优势[34][38][40] * 未来计划：本季度公布3个月数据（体重、体成分DEXA、代谢生物标志物） 明年第一季度公布240毫克剂量6个月数据（对标司美格鲁肽的减脂效果）和400毫克剂量3个月数据[44][45] **竞争格局与平台优势** * **AATD领域**：公司强调其疗法与竞争对手的差异化 包括使用GalNAc递送（非LNP）避免肝损伤风险、皮下给药（非静脉）、RNA编辑的高特异性（无旁观者编辑或indels）以及持久的疗效[21][22][23] * **肥胖领域**：公司认为其siRNA化学平台提供了比其他化学修饰的siRNA更深入、更持久的靶点抑制能力 这是抑制INHBE靶点所必需的[29] * **平台技术**：公司展示了其平台能够在一个寡核苷酸构建体中同时实现基因沉默（如PCSK9）和上调（如LDLR）的双功能能力 为治疗 cardiometabolic diseases 提供了新思路[46][48][49] **其他重要内容** * **商业考量**：对于肥胖疗法 公司更关注其一年一次给药方案为全球超过10亿患者带来的可及性价值 而非具体定价 这为其定价和分销策略提供了灵活性[38][39] * **战略选择**：公司对WVE-007项目保持完全所有权 并计划独立推进二期研究 同时也对与拥有GLP-1药物的公司进行合作研究持开放态度[42][43] * **监管趋势**：公司注意到FDA在肥胖领域的指导草案正转向强调“健康减重” 这与WVE-007的优势相符[43]

财务数据和关键指标变化 - 第三季度2025年收入为760万美元，而去年同期为负770万美元，同比增长主要归因于与GSK合作协议下收入确认的时间点[22] - 第三季度2025年研发费用为4590万美元，去年同期为4120万美元，增长主要由快速推进的抑制素E项目和RNA编辑项目以及薪酬相关费用（包括股权激励）驱动[22] - 第三季度2025年行政管理费用为1810万美元，去年同期为1500万美元，增长主要与股权激励和其他外部费用相关[22] - 第三季度2025年净亏损为5390万美元，去年同期净亏损为6180万美元[23] - 截至第三季度2025年，现金及现金等价物为1.962亿美元，而截至2024年12月31日为3.021亿美元，季度结束后通过ATM融资和GSK里程碑付款获得7210万美元，预计现金可支撑运营至2027年第二季度[24] 各条业务线数据和关键指标变化 - WVE-007（抑制素E galnac siRNA）在ENLIGHTEN临床试验中已招募超过70名参与者，预计2026年上半年将获得来自欧美试验点的超过100名参与者的数据[7] - WVE-007在75毫克、240毫克、400毫克和600毫克剂量组中显示出良好的安全性和耐受性，独立数据监测委员会已批准向第五个更高剂量组升级[7] - WVE-007单剂量给药后一个月，在ENLIGHTEN试验的前三个剂量组中观察到显著且持久的激活素E剂量依赖性降低：75毫克组降低56%，240毫克组降低75%，400毫克组降低85%[8][9] - 最低剂量组（75毫克）在六个月的随访期内持续显示激活素E降低，支持一年一次或两次给药的潜力[9] - WVE-006（用于AATD的GalNAc RNA编辑寡核苷酸）在RESTORATION II试验中达到关键治疗目标：观察到AAT水平高达近13微摩尔，64%的AAT为野生型，突变型ZAAT蛋白相应减少60%，效果在个体间高度一致和持久，支持每月或更低频率的给药[13] - WVE-006单剂量给药后两周，成功恢复了一名ZZ表型参与者对急性炎症事件的反应能力，总AAT水平超过20微摩尔[14] - WVE-008（用于PNPLA3I148M肝病的galnac结合RNA编辑项目）临床前数据显示能恢复功能性PNPLA3并减少脂质积累，计划在2026年提交临床试验申请（CTA）[15][17] - WVE-N531（用于外显子53 amenable DMD的治疗）在48周时观察到相对于自然史，起身时间有统计学显著且临床意义显著的3.8秒改善，并首次证明外显子跳跃可改善肌肉健康，计划在2026年提交新药申请（NDA）以寻求加速批准[18] - WVE-003（用于SNP3和亨廷顿病成年患者的等位基因选择性方法）在SELECT HD试验中显示出高达46%的突变亨廷顿蛋白 potent且持久的降低，并保留野生型亨廷顿蛋白，计划在今年下半年提交研究性新药申请（IND）[20] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司利用其独特的化学和平台创新，推进RNAi和RNA编辑管线，包括新的双功能单寡核苷酸构建体，旨在沉默一个靶点同时编辑或上调另一个 distinct 靶点[5] - 在肥胖领域，WVE-007作为一种非肠促胰岛素治疗方法的潜力受到关注，特别是在作为维持疗法方面，可能使患者摆脱慢性肠促胰岛素疗法，同时防止体重反弹、保留瘦体重并维持心脏代谢健康[6] - 在AATD领域，WVE-006通过RNA编辑恢复生理性AAT生产，代表了与每周静脉增强疗法相比的重大范式转变[14] - 在HD领域，公司设计了WVE-003作为首个等位基因选择性方法，通过降低突变亨廷顿蛋白mRNA和蛋白水平来解决神经退行性变的根本驱动因素，同时保留对中枢神经系统健康至关重要的野生型亨廷顿蛋白[20] - 公司积极与潜在战略合作伙伴进行讨论，以加速HD等项目的研究[20] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对WVE-007在临床中观察到的强劲且持久的靶点 engagement 以及支持其作用机制和专有化学影响的全面临床前数据感到鼓舞，计划在近期提供多个评估代谢健康、身体成分和体重减轻的血液生物标志物更新[11] - 对于WVE-006在RESTORATION II试验中的初步结果感到高度鼓舞，正在快速推进，并有望为AATD患者带来一种潜在的变革性新药[14] - 管理层认为，在肥胖领域，WVE-007作为一种每年一次或两次给药的galnac siRNA方法，具有颠覆当前以肠促胰岛素为主的格局的潜力，特别是在可及性和维持疗法方面[55] - 公司对2026年及以后在肥胖空间和维持疗法方面的进展持积极态度，并正在考虑资本配置和合作机会[43] 其他重要信息 - 公司于2025年10月29日举办了研究日活动，首次展示了临床试验中激活素E的降低数据[4] - 公司最近在Obesity Week上分享了WVE-007的数据，获得了患者社区、关键意见领袖以及对肥胖领域有深刻理解和战略兴趣的公司的显著关注[6] - 公司内部对自然史数据集（包括TRACK和PREDICT-HD）的分析显示，尾状核萎缩率仅降低1%就与残疾发作延迟超过七年半相关，这支持了将尾状核萎缩率作为有效临床试验的主要终点[21] - 与FDA的互动获得了关于在HD研究中使用尾状核体积作为主要终点的支持性反馈[21] 问答环节所有提问和回答 问题: 关于WVE-007（抑制素E）治疗后胆固醇和脂肪代谢的担忧，以及亨廷顿病（HD）项目中FDA对MRI作为替代终点的看法[26] - 回答：临床前研究（包括DIO研究和毒理学研究）未观察到肝脏脂质沉积增加，临床遗传学显示患者MASH和肝病风险降低，已获FDA批准在美国开始600毫克剂量研究并审查了所有安全性数据，脂肪分解产生的游离脂肪酸被用作能量，未见担忧[26][27]；关于HD，已与FDA就MRI作为成像终点达成一致，将在安慰剂对照研究中将其作为主要终点，对尾状核萎缩与临床残疾延迟关联有信心[28][29][30] 问题: WVE-007相关代谢生物标志物变化的时机和重要性，以及体重减轻平台期[34][35] - 回答：靶点 engagement 和蛋白抑制发生迅速且持续，随时间推移驱动脂肪分解，将跟踪各种代谢健康生物标志物，但未具体说明哪些[34]；临床前数据显示脂肪减少（体重减轻）类似司美格鲁肽，但均由脂肪减少驱动，尚未观察到平台期设定点，研究设计将评估这一点[36] 问题: 对AATD领域DNA编辑项目的看法，以及DMD项目中其他外显子跳跃计划的更新[37] - 回答：需要观察DNA编辑的临床转化，重点是能否达到MZ表型水平而非更高，RNA编辑（如WVE-006）具有无脱靶编辑、低频给药的优点，符合慢性病治疗需求[38][39][40][41]；DMD外显子53项目是优先重点，将谨慎推进其他外显子项目，考虑资本配置和合作[42] 问题: 在AATD研究中获取更多急性期反应数据的可能性，以及ENLIGHTEN试验中美国与非美国患者比例和影响[44][45] - 回答：可通过CRP和AAT水平变化识别急性事件，但未前瞻性修改方案，冬季可能有机会捕获更多事件[44]；试验最初在美国以外开始，现获FDA批准在美国从600毫克剂量开始，纳入标准一致，便于跨队列分析[45][46][47] 问题: AATD急性期反应患者的更多信息，以及双功能单核苷酸构建体的优化情况[48] - 回答：该患者恢复良好，CRP与AAT反应对应，符合MZ表型预期反应[48]；双功能构建体利用各自内源酶的特异性， knockdown 和编辑互不干扰，未观察到脱靶插入缺失或错误蛋白[49][50] 问题: 对DMD领域近期exon skipper confirmatory研究失败的看法，以及FDA对肌营养不良蛋白作为加速批准终点的态度变化[51][52] - 回答：强调患者间肌营养不良蛋白表达的一致性分布和临床意义改善（如起身时间、肌肉纤维化改善）的重要性，将继续随访患者[52][53]；未观察到FDA态度变化，认为临床有意义反应是决策关键[54] 问题: 对肥胖市场定价动态的看法[54] - 回答：WVE-007一年一次或两次给药的潜力、可及性（尤其对无法获得GLP-1的患者）、健康脂肪减少和瘦体重保留特性，使其在定价和全球市场拓展方面具有独特优势[55] 问题: WVE-007体重减轻的动力学、剂量反应及更高剂量的必要性[57][58] - 回答：DIO小鼠模型显示脂肪减少动力学可能较GLP-1慢，重点关注六个月及更长时间的数据，人类遗传学支持从出生起保护性功能丧失的益处[58][59][60][61]；已获批准使用高于600毫克的剂量，将研究剂量对脂肪减少动力学的影响，但目前剂量已覆盖预期需求[62][63] 问题: WVE-007阳性数据后的后续开发计划及GSK合作的影响[64] - 回答：WVE-007为公司全资资产，不受GSK合作限制[65]；计划在肥胖患者和维持疗法中推进研究，不一定要等ENLIGHTEN试验完成，正与KOLs积极规划2026年研究更新[66][67] 问题: DMD项目与FDA的互动以及月度给药数据包内容，HD项目是否会在没有合作伙伴的情况下推进[68][69] - 回答：已与FDA讨论申报计划，有足够新患者和现有患者数据支持申报，将继续沟通[69]；HD项目倾向于与合作者共同推进已与FDA对齐的安慰剂对照研究，确保试验设计满足加速甚至完全批准标准[70][71] 问题: 对WVE-007近期体重减轻数据的预期（基于司美格鲁肽基准），以及启动第五剂量组的考虑[72][74] - 回答：基准参考六个月数据，初期三个月数据将重点观察激活素E降低的持续性、代谢健康生物标志物和身体成分，而非特定减重目标[72][73]；已在高剂量下实现高靶点抑制，将评估更高剂量的效用，但从安全角度可继续提高剂量，并已规划后续二期研究[74][75] 问题: ENLIGHTEN试验美国与非美国患者数据发布时间点[76] - 回答：试验点包括英国、摩尔多瓦、欧洲和美国，美国从600毫克剂量开始，因此美国患者数据将来自600毫克及更高剂量组，贡献将在后续更新中体现[76][77] 问题: WVE-007减少巨噬细胞的机制，以及FDA对DMD中肌肉含量调整与未调整的肌营养不良蛋白的看法[78][79] - 回答：巨噬细胞减少涉及从促炎表型向抗炎表型的转变，RNA-seq数据也支持脂肪组织炎症减少，可能与脂肪分解相关[78]；FDA继续关注肌肉中肌营养不良蛋白的产生，考虑脂肪浸润因素，但态度未变[79]

涉及的行业与公司 * 行业：生物技术行业，专注于RNA编辑（特别是ADAR编辑）疗法领域[1] * 公司：Wave Life Sciences (WVE) 其首席执行官Paul Bolno参与讨论[1][2] * 公司：ProQR 其首席财务官Dennis Hom参与讨论[1][26] * 公司：Arana 其首席科学官Shriram Sathy参与讨论[1][18] 核心观点与论据 Wave Life Sciences的领先项目WVE-006（针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症，AATD） * 公司是首个进入临床并公布数据的ADAR编辑疗法 其项目WVE-006旨在将AATD患者的ZZ表型纠正为MZ表型[2][3][6] * 临床数据显示积极结果 在最低剂量组（200毫克）单次给药后 患者从0% M蛋白变为44% M蛋白 在多剂量组达到约65% M蛋白[7][8] * 总蛋白水平达到12微摩尔 并进一步升至13微摩尔 呈现MZ样蛋白水平 关键是在急性期事件中观察到内源性蛋白产生超过20微摩尔 并能持续约一个月 证明药物能使患者对急性期事件产生生理反应[6][8][9] * 公司使用GalNAc偶联技术进行皮下给药 药物稳定 能快速起效（两周内）且编辑效果持久（单次给药后可持续两个月以上）避免了脂质纳米粒可能引起的刺激[10][13] * 下一个关键数据节点是400毫克剂量组的数据 预计在2026年第一季度公布 旨在观察更高的编辑效率 M蛋白产量 Z蛋白减少（已观察到60%减少）以及持效期（目标为每季度给药）[9][12][13] * 关于监管批准标准 公司认为应基于MZ表型（人类临床遗传学支持11微摩尔阈值）而非单纯蛋白替代疗法的标准 其临床数据（包括对急性期事件的反应）将支持与监管机构的沟通[16][17] Arana的平台与AATD项目进展 * 公司基于2012年Thorsten的开创性工作建立 专注于利用内源性ADAR酶和寡核苷酸进行编辑 无需寡核苷酸的高严格性[19] * 临床前数据显示其寡核苷酸能有效结合ADAR的不同亚型（P110和P150） 后者在应对感染时被诱导 这为临床患者应对感染提供了机制上的可能性[22] * 在动物模型中 观察到高水平的编辑效果 M蛋白达到39微摩尔 总AAT蛋白达到63微摩尔 在猴子中的NSP数据显示半衰期超过30天 支持每月以上给药频率的潜力[23] * 公司预计在2025年底提交临床试验申请（CTA）进入临床[20] * 在药物设计上 公司借鉴了Jinbili实验室的研究 通过引入错配来优化编辑效率 并将这些原理应用于多个靶点 计划在明年公布临床前概念验证数据[25] * 公司目前专注于肝脏靶点 已识别出十几个潜在靶点 包括通过精确编辑调控蛋白质相互作用（如E3泛素连接酶结合口袋）以避免非预期后果[44][45][46] ProQR的领先项目AX-810（针对胆淤积性疾病） * 项目AX-810旨在编辑NTCP以阻断胆汁酸向肝脏的转运 从而治疗胆淤积性疾病 其策略是引入变异以调节蛋白质功能 而非纠正点突变[26][27][28] * 该项目是第二个进入人体研究的ADAR编辑靶点 公司已于近期获准启动健康志愿者的I期临床试验[27] * 该方法的验证基于自然发生的NTCP变异个体（血清胆汁酸水平可升高40倍而无负面后果）以及已获批的NTCP肽抑制剂（在III期试验中显示能改善肝脏健康）的遗传学和药理学证据[29] * 临床前数据显示 在小鼠和非人灵长类动物中约15%的编辑水平可转化为血清胆汁酸约两倍的增加 这与已知的功能效应相关 GLP毒理研究未显示安全问题 安全性特征与其他GalNAc偶联寡核苷酸一致[30] * I期试验主要终点是安全性和耐受性 但将在健康志愿者中通过测量血清胆汁酸水平（目标为增加2倍）来评估靶点参与情况 详细试验设计将于2025年11月3日公布[33] ADAR编辑技术的优势与前景 * 技术优势：利用内源性ADAR酶 编辑过程精确（目标腺苷需翻出双螺旋才能脱氨）且可逆 不同于细菌来源的工程蛋白 大脑中ADAR表达丰富 使其成为有吸引力的靶器官[34][61][62] * 临床转化：人类临床数据证实ADAR酶的功能与预期一致 其作为治疗性酶的有效性已得到验证 技术正从酶学生物学讨论转向治疗适应症的开发 这是更重要的进展[63][64][75] * 发展速度：得益于成熟的化学工具箱和对避免免疫反应的深入理解 ADAR编辑技术的发展速度预计将远快于siRNA（后者从首次获批历时约15年）可能不需要15年就能达到相似成熟度[65][66][76] * 靶点选择：关键在于识别适合编辑的靶点（如单点突变、需要功能恢复而非敲除、存在可测量的生物标志物如AAT水平或胆汁酸水平）并基于人类遗传学明确治疗性获益所需的编辑水平[57][58][59] 其他重要内容 平台扩展与额外靶点 * Wave Life Sciences计划在2025年10月29日的研发日公布更多信息 包括将AATD临床经验应用于新靶点（如PNPLA3）以及肝外靶点 PNPLA3校正旨在恢复酶功能以治疗由该突变驱动的肝脏疾病（影响约900万患者） 这与敲除方法不同[36][40][41][42] * ProQR在中枢神经系统（CNS）领域有布局 与礼来和Rett综合征研究信托基金合作 临床前数据显示其编辑寡核苷酸在非人灵长类动物中通过鞘内给药可在大脑广泛分布并实现高达60%的编辑效率[34][35] * Wave Life Sciences也展示了在肺部（CFTR编辑）和CNS的编辑能力 并拥有针对肥胖的siRNA项目（activin A） 展示了多模式平台的优势[38][53] 对当前领域认知的讨论 * 投资者当前的关注点已从ADAR编辑技术本身转向对特定适应症的选择以及验证概念的证据[69][71][72] * 存在一个认知挑战：需要向投资界证明RNA编辑能提供有治疗意义的益处 并且其广度超越单个靶点 同时需要澄清与DNA编辑（如在AATD中）的比较 后者在人体中达到的90%编辑率并未转化为预期的高蛋白水平[73] * 从AATD动物模型到人类临床数据的转化经验提示 需要谨慎使用模型进行预测 并更加关注对人类疾病生物学上相关的目标[60]

投资策略与关注领域 - 青侨阳光基金的投资思路是在大类资产间保持多元分散，但在大类内部寻求相对聚焦 [1] - 基金在美股生科领域的投资兴趣主要集中在siRNA和基因编辑这两类入胞生物科技资产 [2] - 对于国产创新药，基金相对聚焦于能最大化发挥中国创新药产业禀赋优势的工程化抗体领域 [5] - 对于国产创新械，基金优先关注在具备巨大成长空间的新兴赛道里展现突出效率优势的潜在龙头企业 [5] - 对于美股生科，基金主要投资于最具颠覆性成长潜力的入胞生物科技，尤其是已有产品被证明处于主流方向性能曲线顶端的开辟式引领型公司 [5] 基因编辑技术的核心价值与代际演进 - 分子生物学的中心法则（DNA→RNA→PROTEIN）是基因编辑值得关注的最大理由，因为只有针对生命信息最源头的治疗，才最有可能一劳永逸地治愈所有先天遗传相关的疾病 [4] - 基因编辑技术概况起来分为两步：找到目标序列（search）和编辑目标序列（edit），其中更具挑战的是第一步 [8] - 根据找靶标序列方法的不同，基因编辑技术可分为三个代际：第一代锌指核糖核酸酶（ZFN）、第二代转录激活物样效应物核酸酶（TALEN）、第三代成簇的规律间隔的短回文重复序列（CRISPR/Cas） [8][9][10][12] - 从ZFN到TALEN是小踏步升级，而从TALEN到CRISPR/Cas是爆发性跃迁，CRISPR/Cas技术彻底点燃了产业化的狂热期盼 [13][15] - 在CRISPR/Cas编辑内部，根据编辑方式不同，又可分成传统CRISPR/Cas编辑、碱基编辑（BE）和先导编辑（PE）三个技术代际 [16] 主要美股基因编辑公司进展 - CRISPR公司（CRSPO）在体外编辑进度上明显领先，其先发项目CASGEVY（治疗镰刀贫血症SCD和地中海贫血TDT）2023年底获批，2025年第二季度销售额达到3040万美元 [18] - Intellia公司（NTLAO）在体内编辑进度上领先，其针对KLKB1和ATTR靶点的3个适应症（HAE、ATTR-CM、ATTR-PN）均已进入3期临床 [20] - Verve公司（VERVO）主导项目是通过基因编辑破坏肝脏PCSK9基因治疗高脂血症，其将递送载体从普通LNP升级为GalNAc-LNP后，安全性显著提升，0.6mpk剂量下无任何TRSAE [22][23] - Beam公司（BEAMO）是转化自刘如谦实验室的单碱基编辑上市公司，其主导的SCD项目BEAM-101在非头对头比较中，展现出比传统CRISPR/Cas疗法CASGEVY更优的疗效和更快的细胞植入速度 [34] - Prime公司（PRMEO）推进的先导编辑（PE）技术代表了更前沿的编辑理念，其治疗Wilson's Disease的小鼠模型实现了接近90%的编辑率，治疗AATD的全人源化小鼠模型数据优异 [38][39][42] 基因编辑与siRNA的技术路线比较 - 全球生物科技正在进入以入胞生物技术为引领的入胞时代，在众多入胞生物技术中，siRNA和基因编辑是两条重要的竞争路线 [46][47] - 在肝脏场景的基因功能敲除领域，siRNA与基因编辑存在激烈的技术路线竞争，例如在ATTR、AATD和PCSK9靶点上 [47][49][56][57] - 在ATTR适应症上，Intellia的Nex-Z（基因编辑）对TTR的敲低水平（90%以上）显著高于Alnylam的vutrisiran（siRNA，80%出头），但Alnylam最新一代的ALN-TTRsc04（siRNA）将TTR降幅提升至95%以上，再度反超 [50][52] - 在AATD适应症上，基因编辑相比siRNA具备全面竞争优势，因其能从根源上纠正突变基因，一举解决肝脏和肺部问题 [56][59] - 在肝外递送场景上，siRNA凭借其小分子量、可偶联配体实现靶向递送的优势，目前在神经、肌肉、脂肪、肺等组织的递送拓展上进展显著，基因编辑受限于载体难以望其项背 [60][61] 国产基因编辑行业现状与前景 - 国产基因编辑公司的崛起之路相比工程化抗体等领域更为困难与漫长，部分早期公司因方向选择不当（如聚焦RNA编辑、基于AAV进行肌肉递送）而发展受阻 [64][65] - 邦耀生物专注体外编辑造血干细胞和T细胞，其"通用CART治疗自免疾病"的研究证明了该赛道的可行性前景 [66] - 尧唐生物作为后起之秀，较早转向GalNAc-LNP载体，开发了编辑HAO1基因治疗原发性高草酸尿症PH1，并探索了基因编辑的二次给药 [66] - 从供给端看，全球基因编辑仍处技术快速突破早期，技术发源国更容易维持优势，国内在先导编辑（PE）等前沿领域布局较少且效率落后 [67] - 从需求端看，基因编辑主要应用于遗传罕见病，国内支付环境对高价药不友好，医保难以接纳高价药，商保基数仍小 [68] - 长期看，随着海外技术迭代放缓、国内创新能力增强，技术代差有望缩小；同时，支付环境改善以及基因编辑向慢性大病领域拓展，将为国内行业带来发展机遇 [69]

**行业与公司** - 行业涉及siRNA（小干扰RNA）治疗药物的生产与合成技术[4] - 公司为Codexis 专注于蛋白质工程和生物催化领域 提供生物催化解决方案 并开发寡核苷酸的酶促合成技术[4] **核心观点与论据** **siRNA市场需求与供应挑战** - siRNA药物当前采用化学合成（磷酰胺化学法） 但存在效率低、成本高、规模限制等问题 例如生产1公斤药物需5000公斤原材料[6] - 全球siRNA需求预计从2023年的100公斤增长至十年末的50公吨 CureVac公司预测其年需求达25公吨 远超现有化学合成产能[8][9] - 化学合成法批量上限为5公斤 且依赖有毒溶剂（如乙腈、甲苯）和爆炸性试剂 纯化步骤中的色谱法限制规模[6] **技术解决方案与平台** - ECO Synthesis™平台提供三种模式：连接酶平台（化学-酶法混合）、全酶促合成、混合模式 适应不同客户需求[10][12] - 酶促合成优势：以水为溶剂 无需复杂溶剂处理基础设施 降低成本和建设时间（相比化学法 建设时间缩短50% 成本降低三分之二）[26] - 技术验证：已成功酶促合成诺华药物Inclisiran（2023年收入7.6亿美元） 并展示手性控制能力 可生产化学法无法实现的分子[19][40] **客户合作与商业进展** - 客户签约呈指数增长：2024年签署首个连接酶合同 2025年Q1签署首个ECO Synthesis合同 Q2签署两个 Q3预计签署四个[21] - 合作模式灵活：对大药企按生产运行成本收费 对早期公司采用后端特许权分成[24] - 当前与40多家公司持续洽谈 重点选择管理团队可靠、融资能力强、针对大适应症（如心血管、神经系统）的早期资产[21] **技术保护与战略** - 专利策略转变：不再依赖单个酶专利（易被AI逆向工程） 转向保护工艺诀窍（know-how）和酶级联技术[36][37] - 通过保密和选择性合作保护技术 避免过早扩散[35] **财务与产能** - 公司现金约6000万美元 足够支持GMP设施建设[42] - 计划年内展示100克规模合成 下一步建设GMP设施供应临床试验所需药品[20][39] **行业动态与会议影响** - Tides会议是行业关键技术交流平台 参会者包括创新药企（如诺华、Alnylam）、CDMO和技术公司[18] - Codexis技术在Tides会议上受关注 从三年前的小型会议到如今全场爆满 客户线索显著增加[19] **潜在风险与挑战** - 药物开发存在损耗率 需签约足够多早期项目以抵消失败风险[11] - 已上市药物（如Inclisiran）短期内难以从化学法转向酶法 需先经临床验证[30] **其他重要内容** - 酶促合成可生产手性控制分子 可能提高疗效、安全性且更难仿制[41] - 行业将合成技术分为三代：第一代化学法 第二代化学-酶法 第三代全酶法（Codexis定位第三代领导者）[43]

财务数据和关键指标变化 - 第二季度收入同比增长9% 销量增长13% 非GAAP每股收益同比增长21% [5] - 公司已完成对Horizon交易的大部分去杠杆化 预计年底前将恢复交易前的有效资本结构 [16] 各条业务线数据和关键指标变化 普通医学业务 - Repatha销售额6.89亿美元 同比增长31% [8] - Evenity销售额5.18亿美元 同比增长32% 年化销售额超过20亿美元 [8] 罕见病业务 - 罕见病业务年化销售额超过50亿美元 [9] - Oplisna在NMOSD领域成为FDA批准的头号生物制剂 IgG4相关疾病上市进展非常顺利 [10] - TEPEZZA在日本上市进展良好 [12] 肿瘤学业务 - BLINCYTO同比增长45% [13] - IMDELTRA在二线小细胞肺癌中增长65% 季度销售额1.34亿美元 [13] 炎症业务 - TESPIRE在严重未控制哮喘领域同比增长46% [14] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 业务增长由四个因素驱动：治疗领域的广度和深度、创新承诺、卓越执行力和纪律性资本配置 [4][5] - 研发支出指引提高至超过20% [15] - 资本配置优先顺序：投资最佳创新(内部或外部)、支持业务的资本支出、通过增长股息、股票回购或债务偿还向股东返还资本 [15][16] - 正在探索所有业务发展途径 包括收购、许可或合作以扩大产品组合 [37][38] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 业务表现强劲 定位良好可实现当前和未来增长 [4] - 这些药物服务于有大量未满足需求的患者群体 意味着有服务更多患者和产品增长的巨大机会 [9] - IMDELTRA在学术和社区环境都获得广泛采用 表明临床医生和患者都有需求 [13] - 公司有能力在2025年及长期提供创新和增长 [24] 其他重要信息 - 生物类似药平台通过已提及的治疗领域产生重要价值 [15] - 公司有纪律性资本配置的历史和文化 [15] - Horizon交易论题成立且比交易时更好 [70] 问答环节所有提问和回答 问题: 关于meratide的剂量递增和安全性管理 - 第二阶段第二部分研究将解决三个关键问题：停止用药后的情况、降低剂量和减少给药频率的影响、继续每月给药的情况 [26] - Meratide具有抗体骨架和稳定的药代动力学特性 允许在8周内平稳滴定至目标剂量 [26] - 通过两步剂量递增方案 在呕吐方面的耐受性与其他药物相当 现在还可实施三步滴定方案以进一步改善耐受性 [27] - 第二部分研究将解答患者、医生和支付者想了解的关键问题 包括停药后的情况以及维持治疗方案 [30] 问题: Meratide是否可能成为诱导维持方法 - Meratide的特性支持其用于诱导 第二阶段数据也将支持其用于维持 [32] - 有广泛的meratide计划 包括心血管疾病、心力衰竭、慢性体重管理和阻塞性睡眠呼吸暂停的III期研究 [32] 问题: 关于扩大meratide计划到其他适应症 - 在糖尿病人群中观察到HbA1c降低2.2% 50%患者HbA1c达到5.7以下 甘油三酯降低28% 高敏C反应蛋白水平降低72% 血压降低11毫米汞柱 [33] - 这些改善心血管风险生物标志物的显著减少表明该产品在心血管代谢风险降低的更广泛人群中非常令人鼓舞 [33] 问题: 除meratide外还有哪些管线候选药物 - 早期管线包括肠促胰岛素、非肠促胰岛素、口服药物和注射剂 [35] - AMG 513处于I期阶段 数据成熟后将提供更新 [35] 问题: 是否在肥胖市场进行业务发展 - 公司正在探索所有业务发展途径 包括收购、许可或合作以扩大产品组合 [37] - 如果有更好或更有趣的外部机会 肯定会追求 [38] 问题: Repatha在心血管疾病中的机会 - Vesalius研究检查Repatha在一级预防中的应用 将增加关于大幅降低LDL水平的价值的证据 [42] - 约40%的Repatha新品牌处方已在初级保健环境中开具 [43] - 该数据集将建立在Repatha已有的强大证据基础上 并支持在初级保健环境中的使用 [43] 问题: Olpasiran的机会和定位 - 公司独特定位可解决心脏代谢风险和心血管疾病的所有关键驱动因素：Repatha大幅降低LDL Olpasiran可能最佳地降低Lp(a)95%-100% meratide具有心脏代谢风险降低特性 [48] - 三种方法共同支撑公司管理心脏代谢风险的广泛而持久的承诺 [49] 问题: Olpasiran与诺华项目的差异 - 分子差异化 Lp降低95%-100% 每12周给药方案非常吸引人 [50] - OCEAN A研究已完全入组 数据成熟后将报告结果 [50] - 诺华研究的阴性结果不会使降低Lp管理心血管疾病的假设和有效性无效 [51] 问题: Lp(a)是否存在阈值效应 - 流行病学数据和孟德尔随机化数据表明存在连续关系 Lp升高心血管疾病风险也升高 [52] - 假设是Lp降低越多 心血管风险降低越大 [52] - 认为越低越好 [52] 问题: TESPIRE在COPD中的前景 - COPD是全球第三大死因 美国有1400万患者 约140万生物合格 [55] - TESPIRE在严重哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉中显示强效 [56] - 靶向TSLP处于疾病级联上游 控制TSLP有很大机会控制气道炎症和损伤 [57] - II期研究后调整了III期研究设计 纳入嗜酸性粒细胞超过150的患者 [58] - 对研究设计和TESPIRE在COPD中的潜在治疗非常有信心 [58] 问题: 胃癌试验结果和机会 - 有FORTITUDE-101数据 将等待102研究数据 [61] - 需要查看来自两项研究的全部数据 然后决定监管申报方法 [61][62] - 将采用相同方法 查看生成的证据整体 市场上患者未满足的需求 以及用疗法解决该需求的最佳方式 [62] 问题: Aplisna在gMG中的定位 - gMG有8-10万患者 是更大的机会 [65] - 差异化因素：稳定持久的疗效、类固醇减量能力、加载剂量后每6个月给药一次 [65][66] - 已批准用于NMOSD 是安全的药物 研究结果显示广泛而持久的疗效 具有类固醇减量能力 [67] - 医生和患者清楚地看到临床价值 易于使用 可能改变实践 [67] 问题: Horizon交易后的地理扩张进展 - TEPEZZA在日本和其他几个市场销售进展良好 [70] - 在欧洲获得批准 正在与支付者进行谈判 [70] - Plisna在欧洲几个市场 also [70] - 交易论题成立且比交易时更好 [70] 问题: 如何定义成功的一年 - 继续服务更多患者 满足未满足的需求 [72] - 确保在线产品服务患者 并为患者带来下一波分子的希望 [72] - 拥有更多管线成功和早期管线 对公司定位感到乐观和兴奋 [73] - 拥有强大平台 定位良好可继续提供增长 在线和管线的广度和深度将在未来几年令人兴奋 [73]

财务数据和关键指标变化 - 2025年第二季度收入为870万美元，相比2024年同期的1970万美元有所下降，主要由于与GSK合作收入确认时间差异[28] - 研发费用为4350万美元，相比2024年同期的4040万美元增加，主要投入于抑制素E项目和RNA编辑项目[28] - 行政费用为1800万美元，相比2024年同期的1430万美元增加，主要与股权激励相关[28] - 净亏损为5050万美元，相比2024年同期的3290万美元有所扩大[28] - 截至2025年第二季度末，现金及现金等价物为2.085亿美元，预计可支持运营至2027年[29] 各条业务线数据和关键指标变化 RNA编辑项目WVE006（AATD） - 在RESTORATION 2临床试验中，单次200mg剂量后观察到平均6.9微摩尔循环m AAT和10.8微摩尔总AAT[7] - 已完成第一队列8名患者的多次给药（7次200mg剂量），并完成第二队列400mg单次给药[9] - 预计2025年第三季度公布200mg单次和多次给药完整数据，秋季公布400mg单次给药数据[9] siRNA项目WVE007（肥胖症） - INLIGHT临床试验第二队列从8名患者扩展至32名患者，已完成240mg剂量给药[10] - 第三队列400mg剂量给药已开始[11] - 预计2025年第四季度公布240mg和75mg剂量数据，2026年公布400mg剂量数据[11] DMD项目WVE-N531 - 48周治疗后观察到时间改善3.8秒，具有统计学和临床意义[13] - 计划2026年提交NDA申请加速批准[15] HD项目WVE003 - 计划2025年下半年提交IND申请，开展全球性注册性2/3期研究[17] 公司战略和发展方向和行业竞争 - RNA编辑技术通过GalNAc递送系统实现皮下给药，避免复杂递送载体[6] - 抑制素E siRNA项目通过靶向脂肪减少实现健康减重，与GLP-1激动剂机制不同[22][24] - 计划2026年启动PLMP3 RNA校正项目的CTA申请[25] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - RNA编辑临床数据转化良好，有望成为AATD领域首个解决疾病根源的治疗方法[5][6] - 抑制素E项目安全性良好，有望实现每年1-2次给药频率[22] - DMD项目显示出改善肌肉健康的独特能力，优于现有外显子跳跃疗法[13] 其他重要信息 - 新任首席医学官Chris Wright加入，拥有丰富的药物开发和监管经验[5] - 计划2025年秋季举办研发日活动，更新临床前管线进展[12][26] 问答环节所有的提问和回答 关于抑制素E项目(WVE007) - 扩展第二队列至32名患者是基于良好的安全性和Activin E降低数据，而非体重变化数据[35][38] - 240mg剂量预计可达到与semaglutide相当的减重效果[36] - 目标Activin E降低约50%，基于人类遗传学数据[36] 关于RNA编辑项目(WVE006) - 多次给药200mg预计比单次400mg产生更高的肝脏暴露量[47][82] - 目标是将ZZ表型转化为MZ表型，已观察到超过60%的M蛋白转化[77] - GSK合作可能带来2025-2026年的里程碑付款[98] 关于DMD项目(WVE-N531) - FDA新部门设置不影响当前加速批准路径[55] - 开放标签扩展研究按计划进行，支持2026年NDA提交[144] 关于HD项目(WVE003) - 1%的尾状核萎缩率降低与残疾发作延迟7.5年相关[17] - 计划使用尾状核体积作为主要终点进行高效临床试验[17]

纪要涉及的公司和行业 - 公司：Sarepta Therapeutics (SRPT) - 行业：生物科技行业 核心观点和论据 公司财务表现 - 第一季度净产品收入约6.12亿美元，较上一年同期增长70% [8] - Elevatus虽未达预期，但较上一年同期增长约1.8倍，达3.75亿美元；PMOs增长约5%，达2.35亿美元 [8] - GAAP运营收入约275万美元，较上一季度增长约70%；非GAAP基础上增长约3.35亿美元，占销售额的45% [9] - 尽管下调了全年指引，但仍预计今年营收在23 - 26亿美元之间，且将实现盈利和正现金流 [13] 行业市场现状 - 生物科技市场目前几乎无法投资，处于混乱状态 [10] - 约30%的上市生物科技公司股价低于企业价值，另有32% - 35%的公司企业价值在1亿美元或以下，超60%的生物科技公司企业价值在1亿美元至零以下 [10][11] - 超98%的生物科技公司需要进入股权市场融资，若市场不开放，大量公司将倒闭 [12] 政策影响 - 最新的最惠国待遇行政命令对Sarepta近期影响不大，公司直销主要在美国，医保销售占比小 [17][18] - 公司产品均在美国制造，虽有部分原材料来自国外，但关税对公司影响较小 [19] FDA互动与产品审批 - 自Peter Marks离职后，与FDA的互动良好，项目无延迟或观点转变 [24][25] - 09/2003项目结果积极，将在今年晚些时候提交生物制品许可申请（BLA），有望在明年上半年获批 [28][29][30] - 2026 - 2028年分别有不同肢带型肌营养不良症（LGMD）产品获批 [30] - 公司三款PMO产品，两款需进行传统上市后确证性试验（ESSENCE），EXONDYS只需进行剂量范围试验 [33][34] - ESSENCE试验预计今年下半年完成，明年年初公布结果 [41][42] - Elevitus非行走患者加速批准部分，有正在进行的试验，2027年试验结果公布后将讨论转为传统批准事宜 [45] 指引调整原因 - 第一季度末Alevitus出现一起不幸的安全事件，需向家庭和医生解释，影响了销售，预计第二季度仍有影响 [51][53] - 从开始申请到输液的周期时间比预期长4 - 6周，影响了收入确认 [54][58] - 应将推广重点转向二级站点，以提高生产力和获取新的申请 [59] 其他重要但可能被忽略的内容 - 公司拥有令人兴奋的产品线，包括基因治疗、基因编辑和siRNA方面，且有能力用自有资源为其提供资金 [14] - 公司员工优秀且敬业，人员流失率低 [15] - EXONDYS长期数据显示，能让患者多年不坐轮椅、不用呼吸机，减少急诊就诊和挛缩，延长生命 [39] - 公司正在跟踪因安全事件推迟预约的家庭情况 [68] - 第一季度洛杉矶出现行政问题，导致9名儿童治疗推迟 [70] - 各站点每天可治疗的儿童数量差异大，受信用风险等因素限制 [72][74] - 预计夏季业务会有所回升，第二季度受安全事件影响业务仍会下降，第三、四季度业务将回升以达到指引目标 [80][81]