撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 细胞内核酸感知通路在抵御外部病原体、组织损伤及修复方面发挥着至关重要的作用。位于内体中的 TLR7 和 TLR9 对于感知 RNA 和 DNA 至关重要，对系统性 红斑狼疮 （SLE） 的发展也发挥着关键作用。它们通过识别内源性或外源性核酸，启动下游炎症信号通路 （例如 IFN、NF-κB 和 MAPK） 。在浆细胞样树突状 细胞 （pDC） 中，TLR7 和 TLR9 通路的激活会导致大量干扰素 （IFN） 的释放，促进自身抗原的呈递以及炎症反应的发生。在 B 细胞中，这两条通路的激活均 会导致大量靶向核酸的自身抗体的产生，从而促发系统性红斑狼疮。 PLD4 在树突状细胞、单核细胞和 B 细胞中高度表达。这是一种定位于内体-溶酶体的 5' 核酸外切酶，能够切割单链 RNA （ssRNA） 和单链 DNA （ssDNA） ，从而限制 TLR7 和 TLR9 的过度激活。 Pld4 基因敲除小鼠表现出一系列自身免疫表型，包括体重减轻、脾脏增大、自身抗体增多以及免疫复合物沉积增加。此 外，同时缺乏 Pld4 及其家族成员 Pld3 的小鼠在生命早期就会死亡。 尽管之前的研究 ...

自身免疫疾病概况 - 国外统计自身免疫疾病至少100多种 累及人群不少但以往认识有限[3] - 过敏 过敏性哮喘 过敏性鼻炎等均属自身免疫疾病 且女性患者占比较高[4] - 狼疮患者肺动脉高压虽属良性病 但三年死亡率超50% 曾需月均药费28000元[4] 狼疮与磷脂综合征关联 - 狼疮患者中三分之一存在磷脂抗体阳性 但未必发病 两者呈交叉关系[27] - 真正确诊磷脂综合征比例仅10%-15% 但治疗后婴儿成活率可从30%提升至70%-80%[17] - 磷脂抗体会导致血液高凝状态 影响胎盘血管功能 引发流产或产科并发症[16][17] 免疫妊娠诊疗现状 - 免疫妊娠成为新兴热点领域 指免疫问题导致生育障碍 反复流产及辅助生殖问题[15] - 当前缺乏统一诊疗规范 且全国抗体检测异质性过强 准确度较差[24] - 社会因素致生育年龄推迟至32-33岁 胚胎染色体异常比例同步上升[15] 细胞治疗突破 - 细胞治疗靶向B细胞 靶点单一不脱靶 且免疫病患者B细胞数量少 细胞因子反应弱[30][31] - 治疗后免疫系统重置 部分患者持续两年无需用药且无新抗体产生[33] - 生物制剂尤其单抗类药物快速发展 有望使部分患者回归健康状态[35] 患者管理理念 - 协和医院强调"看带病之人"而非单纯治病 注重提供专业咨询与情绪安抚[7] - 门诊单日接诊量达80-90人 通过高效预判沟通压缩时间[8] - 医生风格应避免家长式或无原则迎合 提倡医患共策模式[45][48] 疾病认知误区 - 90%狼疮患者病情稳定 复发者中约5%因未规范用药导致[36] - 自身免疫病属免疫过度活跃而非低下 需追求免疫平衡而非盲目增强[50] - 口腔溃疡属症状而非独立免疫病 可能与狼疮或血管炎相关但需区别诊断[49] 行业技术进展 - 新技术发现新标记物与新抗体 推动更多疾病被明确认知[34] - 抗体检测标准化成为行业重点 需实现全国结果互认[24] - 细胞治疗从肿瘤领域扩展至自免疾病 呈现显著治疗潜力[30]

创新药市场交易概况 - 2025H1中国创新药License out总金额接近660亿美元 已超过2024全年BD交易总额 [1] - 肿瘤管线出海授权交易占比从2023年72%下降至2024年61% 代谢和自免领域占比从12%提升至25% [1] - 三生制药(01530)和荣昌生物(09995)年内股价涨幅超3倍 康方生物(09926)涨幅接近1.5倍 而康诺亚-B(02162)涨幅仅90% [1] 自身免疫疾病市场潜力 - 全球自身免疫性疾病治疗市场规模预计2027年达1193.5亿美元 [2] - 艾伯维TNFα抑制剂修美乐累计20年收入超2000亿美元 单年峰值销售额接近350亿美元 [2] - 后续TNFα抑制剂如Cimzia和Simponi销售额均未超过35亿美元 [4] 双抗药物发展趋势 - 双抗药物可同时靶向两个抗原或表位 如TL1A/THFα和TSLP/IL-13 阻断多个致病通路 [7][8] - 罗氏CD3/CD20双抗莫妥珠单抗在难治性SLE患者中清除B细胞效果持续200天以上 显著优于单抗 [8] - IgG样双抗半衰期达5-10天 远高于无Fc双抗的2小时 [9] COPD治疗领域竞争格局 - 康诺亚CM512进度最快 已进入Ⅱ期临床 在动物模型中显著抑制Th2型炎症反应 [10] - 全球有7款双抗药物处于Ⅰ/Ⅱ期临床阶段 靶点包括TSLP/IL-13和IL-4Rα/IL-5等 [11] - 恒瑞医药HRS-9821授权给GSK 总交易对价达125亿美元 显示COPD领域潜力 [12] 康诺亚核心产品分析 - CM310是国产首家获批的IL-4Rα抗体药物 2024年销售收入仅4300万元 [13] - CM310在慢性鼻窦炎伴鼻息肉和季节性过敏性鼻炎适应症上是国内唯一获批生物制剂 [13][17] - CM310直接竞争对手度普利尤单抗医保后月自费仅900元 CM310未进医保前单价1659元 [15][16] 康诺亚肿瘤管线进展 - CMG901是全球进展最快的CLDN18.2靶向ADC药物 已进入III期临床 [19] - 国内信达生物IBI343和恒瑞SHR-A1904等处于III期 海外竞争格局良好 [19][21] - 2024年公司对外授权收入达3.92亿元 占总营收91.6% 采用NewCo模式分散风险 [21][22]

自身免疫疾病治疗机制 - 自身免疫疾病由过度活跃的免疫反应导致组织损伤引发 目前疗法主要靶向细胞因子或B细胞 但T细胞在1型糖尿病、肝炎、多发性硬化症和类风湿性关节炎等疾病中发挥核心作用 [2] - T细胞通过细胞毒性、细胞因子释放及辅助性T细胞引导其他免疫细胞参与疾病发展 但广泛抑制T细胞可能导致免疫缺陷、癌症和机会性感染 [3] - 需要开发新疗法选择性靶向致病性T细胞 同时保留有益T细胞功能 [4] LAG-3抑制受体机制 - 研究首次揭示LAG-3抑制受体由MHC-II调控的条件性激活机制 LAG-3依赖MHC-II介导的TCR空间邻近效应 与TCR复合物形成顺式共定位 实现对CD4+ T细胞的有效抑制 [4] - 该机制颠覆了免疫检查点激活的传统认知 LAG-3对激活条件的高度依赖性使其在体内难以触发 但为精准干预自身免疫性T细胞提供机会 [5] - LAG-3通过胞内FSAL基序与TCR信号组分CD3ε形成凝聚体 破坏CD3ε/Lck结合 [8] 双特异T细胞抑制抗体(BiTS) - 团队开发靶向LAG-3与TCR的双特异T细胞抑制抗体(BiTS) 可特异性调控LAG-3阳性致病性T细胞 在多种自身免疫疾病动物模型中展现显著疗效 [5] - BiTS为Fc减弱型LAG-3/TCR双抗 能绕过同源肽-MHC II类分子需求 有效抑制CD4+和CD8+ T细胞 在小鼠模型中缓解自身免疫疾病症状 [8] 治疗应用前景 - 研究为缺乏安全有效疗法的T细胞驱动型自身免疫疾病(如难治性多发性硬化症、类风湿性关节炎)提供新干预策略 [10] - 该机制首次提出以LAG-3与TCR分子互作为靶点 为自身免疫疾病治疗开辟新途径 [10]

核心观点 - 强直性脊柱炎等自身免疫疾病引发公众关注，中国有约400万名强直性脊柱炎患者和超过8000万名自身免疫疾病患者面临无药根治困境 [1] - 和美药业向港交所递交上市申请，携核心药物Mufemilast冲击18A生物科技IPO，该药物针对银屑病、强直性脊柱炎等适应证，已进入NDA优先审评 [1] - 中国银屑病药物市场增长迅速，2019年至2023年复合年增长率达30.4%，2023年市场规模139亿元，预计2032年将达894亿元 [3] - 中国自身免疫疾病药物市场规模从2019年25亿美元增长至2023年40亿美元，预计以23.3%复合增长率持续提升，2032年达263亿美元 [6] 公司概况 - 和美药业是一家计划依据港股18A规则上市的生物医药企业，具有高投入、高潜力特征 [2] - 公司尚未获得收益，依赖政府补助和持续融资维持运营，截至2024年末现金及现金等价物1.5亿元 [11] - 公司已完成多轮融资，投后估值达39亿元，2021年完成A轮、B轮、C轮融资合计募资超5亿元，2023年和2024年分别通过D+轮、E轮获得2.28亿元、1.18亿元融资款 [11] - 创始人兼董事长张和胜同期酬金达1024万元、995.6万元，与配偶郭雪梅共同控制约46.51%投票权 [11][12] 研发管线 - 公司拥有7个处于临床阶段的小分子候选药物，专注于自身免疫和肿瘤领域 [2] - 核心药物Mufemilast是一种新型小分子磷酸二酯酶4B蛋白表达阻断剂和PDE4抑制剂，可能成为具有双重作用机制的全球同类首创药物 [2] - Mufemilast针对8项主要适应证，其中银屑病适应证进展最快，已于2024年3月提交NDA并获得优先审评资格 [3] - 公司另一核心产品Hemay022瞄准晚期乳腺癌，正在中国开展III期联合疗法试验 [10] 市场竞争 - 银屑病药物市场竞争激烈，阿普米司特片入围国家集采后价格降幅达93.6% [5] - 国内已有5种治疗银屑病的小分子靶向药上市，处于临床开发阶段的同类药物达37种 [5] - 在溃疡性结肠炎领域，中国上市小分子靶向药仅乌帕替尼，临床阶段药物达26种，和美药业排名第8 [10] - 在强直性脊柱炎领域，上市小分子药仅乌帕替尼、托法替尼，在研药有6款，和美药业进度排名第4 [10] 商业化前景 - Mufemilast的商业化前景对和美药业发展至关重要，尤其是在银屑病领域的表现 [3] - 即使Mufemilast获批上市，也将面临"前有集采压价、后有新药追赶"的激烈竞争格局 [5] - 在白塞病领域，虽然和美药业拥有相对优势，但该病属于罕见病，我国患病率仅10万分之1.4，患者基数极小 [10] - Hemay022是否具有临床优势还有待验证，阿法替尼、拉帕替尼等全球上市药物已形成一定壁垒 [10]

医学研究进展 - CD19 CAR-T细胞疗法成功应用于MDA5+皮肌炎合并快速进展性间质性肺病（MDA5+DM-RPILD）的儿童患者，显示出有效性和安全性[2][3][5] - 患者在治疗后11个月内病情逐渐好转，实现免疫抑制剂停药缓解[3][6][9] - 治疗过程中未出现发热或细胞因子释放综合征/细胞相关神经毒性综合征[6] 治疗效果 - 患者在无免疫抑制剂的情况下（-7至+325天），出现B细胞重建以及皮肤、运动、呼吸和神经功能的改善[6] - 患者的肺功能在治疗后11个月内持续改善[7] - 在没有新自身免疫发作的情况下，B细胞区室得以重建[7] 治疗机制 - CAR-T细胞的扩增表明其他非外周B细胞充当了CD19+靶细胞[7] - 怀疑深层组织中存在可能作为靶细胞的CD19+ B淋巴细胞[6]

财务表现 - 2024年营业收入11.94亿元，同比增长17.70% [2] - 2024年归属净利润7.05亿元，同比增长139.15%，主要受益于联营企业Numab一次性特别股息分配4.11亿元 [3] - 2024年扣非净利润2.46亿元，同比增长18.99% [2] - 经营活动现金流量净额2.81亿元，同比下降32.48%，因销售回款增加但人工成本、材料支出及研发费用同步上升 [3] - 2025年归母净利润预测为3亿元（中泰证券），同比下降57.42%，主因2024年含子公司分红款4亿元的一次性收益 [3] 核心产品与集采影响 - 核心产品益赛普2024年完成20多个省份区域集采落地，均价下调但通过学术推广和预充针剂型增长实现销售规模稳中有升 [4] - 益赛普市场份额从2016年40.14%降至2022年27.00%，面临阿达木单抗生物类似药等10余种竞品冲击 [4] - 2025年益赛普仍面临集采扩面压力，需通过"做量保利"策略应对价格下行 [5] 战略转型与管线调整 - 2023-2024年累计剥离肿瘤管线（602、609等）及眼科管线（601A、707等），交易对价含首付款6.56亿元及里程碑付款，2024年相关收入6611万元 [6][7] - 2024年6月进一步授权沈阳三生7个非自免管线项目，获首付款2.36亿元 [7] - 2024年2月拟授权抗肿瘤临床前项目612和708，获首付款1.02亿元及15%销售额分成 [8] - 剥离非核心资产后，公司研发投入压力降低，2022-2024年归母净利润从0.49亿元回升至7.05亿元 [8] 自免行业前景 - 全球自免疾病患者占比7.6%-9.4%，现有药物仅覆盖不到30种适应症，未满足需求显著 [9] - 中国自免及炎症市场规模预计2025年达61亿美元，2030年达199亿美元，2025-2030年CAGR超20% [10] - 生物制剂市场份额将从2022年41.9%提升至2030年69.3%，2022-2025年CAGR达38.9% [10] - 行业趋势聚焦创新疗法（如生物制剂、小分子靶向药）及个性化治疗方案 [10]