自身免疫病概况与市场空间 - 自身免疫病是机体对自身抗原产生免疫反应导致组织损害的疾病，已知有100余种，分为系统性和器官特异性两类，难以治愈且部分病情凶险，患者需长期甚至终身服药，治疗费用高昂[2][7][10] - 全球约有7.6%~9.4%的人群患有自身免疫性疾病，部分疾病患病人数达上亿或千万级别，中国患者规模庞大但诊断率较低，例如IgA肾病预估患者400-500万人，确诊仅64万人[3][16] - 全球自身免疫病药物市场规模2022年已达1323亿美元，其中生物制剂占比72.9%，预计2030年达1767亿美元，生物制剂占比将升至82.1%[3][17] - 中国自身免疫病药物市场仍处早期，规模从2018年20亿美元增长至2022年29亿美元，预计2030年将达近200亿美元，2022-2030年复合年增长率27.2%[3][18] - 自身免疫病重磅药物频出，2022-2024年全球畅销TOP100药物中，自免药物数量持续位居第二，仅次于肿瘤药物，其中艾伯维的阿达木单抗曾蝉联11年全球药王，累计销售额超2000亿美元[3][23][25] 药物发展史与成熟靶点机遇 - 传统免疫抑制剂存在较大副作用，1998年TNF-α药物上市开启靶向时代，后续各类炎症因子、受体、信号分子类药物涌现，推动创新药物爆发[3][12] - 国内成熟靶点主要包括TNF-α、JAK抑制剂和白介素，国产药物研发从生物类似药起步，2024年被认为是国产创新自免药物元年[4][28][33] - TNF-α药物是最早的自免靶向药，但全球市场规模已下降，国内已有15个国产TNF-α生物类似药上市，市场趋于饱和且空间有限[4][36][41] - JAK抑制剂因安全性问题推动迭代，TYK2抑制剂成为研发热点，其几乎只影响免疫相关信号传导，成药安全性更高[4][44][48] - 国产JAK抑制剂商业化进程刚刚起步，国内有104个JAK抑制剂产品，其中5个已获批上市，TYK2抑制剂研发进展较快，已有22个产品在研，其中4个处于III期临床[4][50][52] - 白介素类是自免明星靶点，已有多个靶点药物上市，国产创新药商业化进程开启，2019年后已有12款药物上市，包括7款生物类似药和5款1类新药[4][56] - 国产白介素药物研发集中在IL-4Rα、IL-23和IL-17靶点，其中IL-17单抗已趋于红海竞争，长效和剂型优化成为新的竞争方向[4][57] - 泰它西普是国产首创新药，靶向APRIL/BLyS双靶点，已获批系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和重症肌无力适应症，在多个适应症中显现出同类最优潜力[4][29][60][63] 创新疗法发展机遇 - 传统通路新靶点如TSLP、TL1A、PDE3/4等仍在全球持续开发，其中TSLP单抗特泽利尤单抗在哮喘适应症展示出同类最优实力，2024年销售额达12.2亿美元[4][67][68] - 国产TSLP药物研发进度靠前，全球56款在研药物中有27款来自中国，全球7笔TSLP药物交易均与中国企业相关，例如GSK以10亿美元获得恒瑞医药SHR-1905的海外权益[4][72][75] - PDE3/4双靶点抑制剂恩塞芬汀在慢性阻塞性肺疾病治疗中展现优势，上市一年累计销售近1.8亿美元，默沙东以100亿美元收购其开发商Verona[4][78][79] - TL1A靶点兼具抗炎和抗纤维化双重功能，是炎症性肠病明星靶点，默沙东、罗氏、赛诺菲等跨国药企已通过收购或授权积极布局，国内研发仍处早期[4][82][83] - 双抗/多抗技术从肿瘤领域拓展至自免领域，T细胞衔接双抗概念验证已完成，其自免适应症仍处于临床早期，国内企业布局较多并有多笔授权出海交易[4][84][88] - 其他双抗/多抗多通过成熟靶点组合，疗效潜力明确，全球有120个细胞因子双抗/多抗在研，国内恒瑞医药、康诺亚等企业的产品已进入临床阶段[4][91][93] - CAR-T疗法在系统性红斑狼疮等自免疾病中临床效果优异且安全性可控，但国内受制于支付问题商业化难度大，通用型或体内CAR-T是发展方向[4][95][96]

投资评级 - 行业投资评级为看好（维持）[1] 核心观点 - 自免双抗领域已有真实世界临床数据验证，双抗技术平台差异度小，重点关注靶点选择及临床前优化[3] - TCE领域推荐关注CD3与CD19/BCMA的靶点组合，需关注感染及低丙种球蛋白血症风险[3] - 基于免疫通路的双抗推荐关注靶点跨炎症通路的产品，需关注免疫原性风险[3] - 投资建议：自免双抗领域呈现未上市公司技术更前沿，上市公司在疾病领域布局更全面的特点 未上市公司推荐关注华深智药、益科思特和华奥泰生物，上市公司推荐关注维立志博、康诺亚及荃信生物[3] 自身免疫病市场概况 - 自身免疫病已超150种，可分为器官特异性和全身性两种[13] - 全球有5亿以上自身免疫病患者，占人口总数的5%-8%[15] - 2023年英国大规模流行病学研究显示，19种常见自身免疫病总计影响10.2%的人口（13.1%的女性和7.4%的男性）[15] - 全球自身免疫性疾病治疗市场预计到2025年将达到1686亿美元，到2035年将增长至2262亿美元，期间复合增长率为3.0%[19] - 中国自身免疫疾病治疗药物行业市场规模由2019年的25亿美元增长至2023年的40亿美元，年复合增长率12.5%，预计2024-2032年由50亿美元增长至263亿美元，年复合增长率23.3%[21] 双抗药物发展现状 - 截至2024年底，全球已累计批准19款双抗药物，2024年全球双抗药物市场规模已突破124亿美元[31] - 未来十年全球双抗药物市场规模将以44.2%的复合年增长率增长，到2034年市场规模将达到4848亿美元[31] - 双抗按结构可分为含Fc片段的IgG样双抗和不含Fc片段的非IgG样双抗，两者在半衰期和效应功能上各有特点[34][35] - 国内药企已建立多种双抗平台，技术平台发展已十分成熟，差异竞争点转移至靶点选择、抗体设计及优化策略上[43][46] TCE疗法在自免领域的验证与开发 - 强生的BCMA×CD3双抗Teclistamab在真实世界研究中成功治疗多种自免疾病患者，证明TCE疗法潜力[47][50] - 国产BCMA×CD3双抗CM336在CAR-T疗法失败的自免溶血性贫血患者中也展现出显著疗效[53][55] - 自2024年下半年起，自免双/多抗领域诞生多笔BD交易，其中TCE治疗自免领域交易活跃，同润生物的CD3/CD19双抗CN201授权默沙东达成首付款7亿美元、总金额13亿美元的交易[57][58] - TCE疗法相较传统单抗和CAR-T具有更持久清除B细胞、可皮下注射等优势，但也面临CRS风险、半衰期短等挑战[66][70][74] - 目前全球自免TCE研发管线主要集中在CD3/CD19、CD3/CD20和CD3/BCMA等靶点组合，多数处于临床Ⅰ期阶段[76] 重点TCE靶点组合分析 - CD3×CD19 TCE中，安进的Blinatumomab在难治性类风湿性关节炎患者中显示出良好疗效，可实现B细胞耗竭和免疫系统重置[77][78] - 各公司CD3×CD19双抗设计策略各异，包括是否含Fc段、亲和力调整、空间位阻等，以优化疗效和安全性[79][81] - CD3×CD20 TCE中，罗氏的Mosunetuzumab在SLE患者Ⅰb期研究中显示出有效降低B细胞含量和疾病活动度，且安全性良好[82][83][85] - Xencor的Plamotamab在临床Ⅰ期研究中观察到95-99%的淋巴瘤患者外周B细胞耗竭，其针对类风湿性关节炎的Ⅰb/Ⅱa期临床研究已于2025Q2开始[88][92] - CD3×BCMA TCE可靶向浆细胞，但相关在研产品信息在提供内容中未详细展开 基于免疫通路的双抗开发 - 基于免疫通路的双抗多靶向免疫通路关键因子，但需警惕免疫原性风险[3] - 该类产品设计多集中于同一免疫通路的上下游靶点，可能较难取得突破性疗效，推荐关注靶点跨炎症通路的产品[3] - 提供内容中提及Th2、Th1和Th17通路相关的在研双抗，但未详细展开具体数据和结论

高度血管化的肺类器官和肠道类器官 - 首次通过人类诱导多能干细胞（iPSC）成功构建高度血管化的肺类器官和肠道类器官，模拟人类胚胎早期多胚层协同发育过程 [4] - 突破传统类器官缺乏功能性血管和器官特异性间充质的瓶颈，为研究器官发育和再生医学提供先进平台 [4] - 研究由辛辛那提儿童医院/加州大学洛杉矶分校顾名夏团队和辛辛那提儿童医院郭敏哲团队合作完成，论文发表于Cell期刊 [4] 血管性痴呆的大脑修复机制 - 发现血管性痴呆（VaD）的关键修复信号通路CD39-A3AR，证实A3AR特异性激动剂Piclidenoson可促进大脑修复并恢复记忆和步态功能 [8] - 血管性痴呆是仅次于阿尔茨海默病的第二大痴呆病因，目前尚无直接疗法，该研究有望提供首个有效治疗方法 [8] - 研究由加州大学洛杉矶分校S Thomas Carmichael团队主导，结合小鼠模型和人类数据，Piclidenoson已处于3期临床试验阶段 [8] LAG-3/TCR双抗治疗T细胞驱动的自身免疫病 - 揭示LAG-3抑制受体通过MHC-II介导的TCR空间邻近效应激活，颠覆传统免疫检查点激活机制认知 [12][13] - 开发靶向LAG-3与TCR的双特异T细胞抑制抗体，为精准干预自身免疫性T细胞提供新策略 [13] - 研究由纽约大学格罗斯曼医学院王俊团队联合中国科学院生物物理研究所娄继忠团队和浙江大学医学院陈伟团队完成 [12] 同义突变通过表观转录组调控赋予黄瓜驯化性状 - 首次遗传学证明同义突变可通过改变m6A修饰和mRNA结构构象调控驯化性状，挑战传统认知 [17] - 发现为作物改良策略提供新思路，未来研究同义突变在RNA修饰与结构调控中的功能可能开辟新路径 [17] - 研究由中国农业科学院蔬菜花卉研究所杨学勇团队、中国农业科学院（深圳）农业基因组研究所黄三文团队及英国约翰英纳斯研究中心丁一倞团队合作完成 [17]

CAR-T细胞疗法在自身免疫病中的应用 - CAR-T细胞疗法原本用于癌症治疗 近年来在系统性红斑狼疮 系统性硬化病 特发性炎性肌病等自身免疫病中展现出显著疗效 [1] - 2021年德国团队首次使用自体CAR-T细胞疗法成功治疗复发/难治性系统性红斑狼疮患者 此后全球启动多项临床试验评估其安全性和有效性 [1] 局部免疫效应细胞相关毒性综合征（LICATS）的发现 - 研究发现77%的自身免疫病患者接受CD19靶向CAR-T治疗后会出现LICATS 表现为器官特异性炎症 与疾病复发症状相似但本质不同 [2][7] - LICATS中位发生时间为输注后10天 中位持续11天 最常累及皮肤（35%）、肾脏（22%）和肌肉骨骼系统（19%） [7] - 65%的LICATS无需治疗可自愈 30%需短期小剂量糖皮质激素 仅5%需住院观察 所有病例均未造成长期损害 [9] LICATS与疾病复发及CRS的区别 - LICATS仅出现在既往受损器官 具有自限性 无免疫异常指标 且症状集中于CAR-T细胞活跃期 与疾病复发存在本质差异 [10] - LICATS为局部反应 不伴随全身性症状 与癌症治疗中常见的细胞因子风暴（CRS）完全不同 [10] LICATS的潜在机制与研究意义 - 推测LICATS可能由CAR-T清除组织B细胞时触发 包括巨噬细胞清理死亡细胞超负荷 以及清除免疫复合物引发的短暂炎症 [11] - 系统性红斑狼疮患者因存在"垃圾清理障碍"更易出现LICATS 研究提示应避免将其误判为复发而过度使用免疫抑制剂 [12] - LICATS可能是治疗生效前的过渡现象 需重点监测皮肤 肾脏和肌肉骨骼组织 [12] 临床试验数据 - 研究纳入39例自身免疫病患者（20例SLE 13例SSc 6例IIM） 年龄22-44岁 平均36岁 女性占64% [6] - 54例LICATS中 65%为1级 30%为2级 仅3例（5%）达到3级需住院 无重症监护病例 [7]