公司研发与注册进展 - 公司自主研发的创新型抗PD-1单抗H药（斯鲁利单抗，欧洲商品名：Hetronifly®）联合含铂化疗新辅助治疗，并在手术后辅助治疗，用于PD-L1阳性的、可手术切除的胃癌患者的上市注册申请获国家药品监督管理局受理，并被纳入优先审评审批程序 [1] - 此次被纳入优先审评意味着审评时限将大幅缩短至130个工作日，标志着H药胃癌围手术期治疗适应症的上市进程全面提速 [1] - H药有望成为全球首个获批用于胃癌围手术期治疗领域的抗PD-1单抗 [1] 产品临床价值与行业地位 - 该疗法是全球首个在胃癌围手术期以免疫单药取代术后辅助化疗的创新方案，将显著改善患者的生活质量与生存获益 [1] - 此前，H药已被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种名单，是首个在胃癌围手术期治疗领域获此认定的药物 [1]

文章核心观点 - 浙江大学等机构的研究团队开发了一种基于工程化肥大细胞的靶向治疗平台，通过将肿瘤相关抗原作为“过敏原”，引导装载药物的肥大细胞主动聚集至肿瘤部位并释放药物，从而将过敏反应机制转化为对抗癌症的新方法[2] 研究背景与原理 - 肥大细胞是免疫系统成员，在过敏反应中释放组胺等物质，其被免疫球蛋白E致敏后能特异性地识别并迁移到过敏原位置[5] - 研究团队利用此特点，将肿瘤相关抗原作为“过敏原”，用带有肿瘤特异性识别能力的IgE抗体对肥大细胞进行“重编程”，构建了工程化的IgE-MC[5] - 工程化肥大细胞注入体内后主动迁移至肿瘤部位，识别肿瘤标志物后释放炎症因子，在肿瘤内部引发快速免疫反应，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”[5] 技术平台特点 - IgE-MC是一个模块化平台，可装载多种治疗药物，包括溶瘤病毒、化疗药物、免疫检查点抑制剂、mRNA疫苗等[7] - 研究重点探索了其递送溶瘤病毒的能力，IgE-MC像“隐形斗篷”一样保护静脉给药的溶瘤病毒，使其免被免疫系统清除并精准到达肿瘤部位[9] - 该平台易于个性化，与传统CAR-T细胞疗法需要复杂基因工程不同，只需在体外用患者特异的IgE致敏即可，大大简化了制备流程[18] 临床前研究结果 - 在B16F10-OVA黑色素瘤小鼠模型中，OV@IgE-MC治疗组小鼠的肿瘤生长明显受到抑制，60%的小鼠生存期超过25天，而对照组小鼠在15天内全部死亡[11] - 激活的IgE-MC会释放趋化因子CCL3等，招募CD8+ T细胞到肿瘤部位，增强抗肿瘤免疫反应[11] - 在人源化HER2阳性PDX模型中，装载溶瘤病毒的人源IgE-MC能有效抑制肿瘤生长，增加肿瘤内T细胞浸润，且未诱导促血管生成或转移相关因子表达[13] - 安全性评估显示，注入的IgE-MC会在2周内被清除，不会扰乱组织内肥大细胞稳态或诱导系统性过敏反应，与游离溶瘤病毒相比减轻了肝脏毒性，且在正常组织中未检测到病毒复制[16] 未来应用与展望 - 该技术可根据患者肿瘤标志物匹配相应的IgE抗体，快速构建个性化的“肿瘤过敏疗法”[14] - 该平台可进一步扩展，例如与免疫检查点抑制剂或STING激动剂联合使用，有望在免疫豁免型肿瘤中取得更好效果[18] - 研究团队计划建立患者特异性IgE的筛选流程，完善肥大细胞治疗产品的规模生产和质量控制，并探索与现有免疫治疗的协同方案[19]

研究背景与核心问题 - 癌症免疫治疗虽带来革命性突破，但大部分患者仍面临肿瘤复发的困境，其机制尚不完全清楚[1] - 肿瘤起始干细胞被认为是引发肿瘤复发的关键细胞群体，但其在免疫微环境调控中的作用知之甚少[1] - 肿瘤相关中性粒细胞作为肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞之一，其功能状态与免疫治疗效果密切相关[1] 最新研究发布 - 2025年12月4日，芝加哥大学缪煜轩团队在Cancer Cell期刊发表研究，阐明了肿瘤起始干细胞通过代谢重编程调控中性粒细胞可塑性，以塑造保护性微环境，使自身在免疫治疗中存活并促使复发[2] - 该研究还表明，靶向SOX2-FADS1-PGE2信号轴可作为预防免疫治疗耐药和肿瘤复发的新型联合治疗策略[2] 肿瘤微环境与治疗挑战 - 实体瘤是复杂的生态系统，癌细胞与肿瘤微环境内各种细胞相互作用，推动肿瘤发生、转移和免疫逃逸[4] - 尽管免疫检查点阻断疗法在多种癌症治疗中取得初步成功，但由于对癌细胞与肿瘤微环境之间相互作用缺乏全面理解，大多数免疫疗法的效果并不持久，许多患者最终仍会复发[4] - 肿瘤起始干细胞具有强烈干细胞特征，能够驱动肿瘤发生、对疗法产生抗性，并能在免疫治疗引发的强烈抗肿瘤免疫反应中存活下来，但其特有的免疫抵抗机制尚不清楚[5] 中性粒细胞功能的重新认识 - 肿瘤微环境中的中性粒细胞功能长期被认为具有免疫抑制作用，被称为多形核髓源性抑制细胞[6] - 该研究证明，抗PD-L1 + CD40激动剂免疫疗法能够诱导肿瘤相关中性粒细胞产生干扰素反应，使它们在鳞状细胞癌中重新获得抗肿瘤活性[6] - 相比之下，位于肿瘤间质界面的肿瘤相关中性粒细胞能够保持其免疫抑制状态[6] 核心机制发现 - 在肿瘤间质交界处发现了一群SOX2高表达的肿瘤起始干细胞，它们上调脂肪酸去饱和酶-1的表达以生成花生四烯酸，这是维持中性粒细胞免疫抑制功能的关键[7] - 该肿瘤起始干细胞特异性通路增强了肿瘤相关中性粒细胞中的前列腺素E2信号转导，这会破坏干扰素反应，并阻止TAN中由干扰素诱导的抗肿瘤功能[7] - 特异性敲除中性粒细胞的PGE2受体，或使用COX-2抑制剂阻断PGE2合成，均可有效恢复中性粒细胞的抗肿瘤功能，增强免疫治疗效果，并显著降低肿瘤复发率[7] - 免疫疗法在不同的肿瘤相关中性粒细胞亚群中引发不同的反应[8] - 干扰素将基质中的大多数TAN重编程，以恢复其抗肿瘤活性[12] - SOX2高表达的肿瘤起始干细胞损害肿瘤间质界面处TAN的干扰素响应[12] - 肿瘤起始干细胞产生花生四烯酸以激活PGE2信号，抑制TAN的干扰素响应[12] 研究总结 - 该研究探究了有效的免疫疗法如何影响肿瘤相关中性粒细胞的可塑性，揭示了肿瘤起始干细胞如何逃逸TAN介导的抗肿瘤免疫，使自身在癌症免疫治疗中存活下来，从而促使免疫治疗后的癌症复发[10]

文章核心观点 - 武汉大学研究团队在《自然·细胞生物学》发表研究 表明 WDR4是调控肿瘤相关巨噬细胞极化的关键因子 通过选择性翻译和膜胆固醇外流驱动巨噬细胞重编程及肝细胞癌进展 靶向沉默WDR4可增强抗肿瘤免疫并提高抗PD-1治疗效果 是增强免疫治疗效果的有前景的新靶点 [3][4][6] 研究背景与发现 - 肝细胞癌是肝癌主要亚型 也是全球癌症相关死亡的主要原因之一 肿瘤相关巨噬细胞在塑造其免疫微环境中发挥关键作用 [3] - WDR4是m7G甲基转移酶复合物中的tRNA结合辅助因子 但其独立功能此前知之甚少 [3] - 研究发现 WDR4在肝细胞癌相关的肿瘤相关巨噬细胞中表达显著上调 并与不良预后相关 [6] 核心机制 - 单核细胞来源的巨噬细胞中WDR4缺失 而非驻留Kupffer细胞中的WDR4缺失 会将肿瘤相关巨噬细胞编程为抗肿瘤表型 从而抑制肝细胞癌进展 [6] - 细胞质中的WDR4通过直接与eIF4E2相互作用 独立于m7G修饰来增强eIF4E介导的ABCA1的选择性翻译 从而促进膜胆固醇外流并维持促肿瘤极化 [6] 治疗潜力与应用 - 利用CpG-siRNA递送系统在肿瘤相关巨噬细胞中靶向沉默WDR4 可增强抗肿瘤免疫 抑制肿瘤进展 并提高抗PD-1治疗的治疗效果 [4][6] - 研究表明 WDR4是调控肿瘤相关巨噬细胞极化的关键因子 是增强免疫治疗效果的有前景的新靶点 [6]

ADAR1生物学功能 - ADAR1核心功能是RNA编辑中的A-to-I编辑将双链RNA中的腺苷A转化为肌苷I肌苷在细胞中被读作鸟苷G实现RNA水平基因编辑[5] - A-to-I编辑会改变双链RNA结构使其不规则相当于给自身RNA打上友军标识避免被自身免疫系统误伤[5] - ADAR1主要有两个亚型：ADAR1p110长期驻扎细胞核负责基础性RNA编辑与细胞发育和稳态维持相关ADAR1p150受干扰素诱导产生能穿梭于细胞核和细胞质之间是抑制免疫系统过度激活的关键防线[5] ADAR1缺陷与自身免疫疾病 - ADAR1尤其是p150亚型功能失常会导致严重自身炎症疾病ADAR1缺失或突变会使未经编辑的内源性双链RNA暴露激活细胞内dsRNA传感器[8] - 主要传感器包括MDA5激活后通过MAVS蛋白信号通路启动干扰素表达PKR被激活后磷酸化eIF2α蛋白抑制蛋白质合成ZBP1被激活后会引发细胞程序性死亡和炎症[8][9] - 在人类中ADAR1缺失表现为Aicardi-Goutières综合征AGS等严重脑病患者体内持续产生干扰素在小鼠中完全敲除ADAR1会导致胚胎致死[11] ADAR1在癌症中的作用与治疗潜力 - 在某些癌症中癌细胞会上调ADAR1表达利用其功能伪装自己从而逃避免疫监视ADAR1扮演了帮凶角色[13] - 抑制ADAR1功能可导致癌细胞积累大量未编辑的dsRNA模拟病毒感染状态激活天然免疫和适应性免疫反应这一方向被称为病毒模拟[13] - ADAR1抑制剂与免疫检查点阻断疗法如抗PD-1单抗或表观遗传药物如DNMT抑制剂联用能产生显著协同效应极大增强抗癌效果[13] ADAR1抑制剂开发策略 - 开发策略包括积累dsRNA使用DNMTi剪接体抑制剂或XRN1抑制剂使ADAR1的RNA编辑能力饱和[16] - 直接抑制ADAR1功能包括抑制其与dsRNA结合抑制其脱氨酶活性抑制其与下游传感器的蛋白-蛋白相互作用[16] - 其他策略包括通过PROTAC降解ADAR1蛋白或调控其前体mRNA加工以特异性降低ADAR1p150亚型表达以及直接激活ZBP1等下游传感器[16] ADAR相关技术与应用前景 - 基于ADAR的RNA编辑技术无需引入外源编辑酶或效应蛋白避免了递送难题及相关免疫原性问题且不会改变DNA更具安全性在遗传疾病治疗中潜力巨大[22] - ADAR1不仅是RNA编辑酶还与自身免疫疾病癌症等疾病密切相关已成为重要的疾病治疗新靶点[22] - 未来研究方向包括明确哪些内源性dsRNA最易引发自身免疫平衡ADAR1抑制剂的疗效与自身免疫风险开发只靶向癌细胞内ADAR1p150亚型的高选择性抑制剂[20][25]

研究核心发现 - 研究揭示了CD8⁺ T细胞在肿瘤微环境中耗竭分化的新机制，发现染色质三维空间结构重塑是关键环节，其中45%的染色质环结构在Tpex向Ttex分化过程中发生重组[6] - 研究首次确定转录因子IRF8是调控耗竭CD8⁺ T细胞分化的核心因子，IRF8通过招募结构蛋白CTCF促进染色质环形成，从而调控T细胞耗竭相关基因表达[3][6] - IRF8缺失会显著抑制耗竭CD8⁺ T细胞的分化进程及其抗肿瘤功能，证实了IRF8依赖的染色质拓扑结构在细胞分化中的关键作用[6][8] 科学意义与潜在应用 - 该研究为理解肿瘤耗竭CD8⁺ T细胞分化机制提供了全新视角，突破了传统对T细胞耗竭的认知局限[2][3] - 研究发现为开发新型癌症免疫治疗策略提供了潜在靶点，通过调控IRF8功能有望增强CD8⁺ T细胞活性，从而提高抗肿瘤免疫应答效果[3][8] 研究团队与发表信息 - 该研究由西湖大学医学院董晨院士团队完成，李瑞风、危琨为共同第一作者，于2025年11月18日发表在Nature Immunology期刊[2]

行业定义与分类 - 癌症免疫治疗通过激活免疫细胞和增强机体抗肿瘤免疫应答来清除肿瘤微小残留病灶、抑制肿瘤生长[2] - 主要方法包括细胞因子疗法、癌症疫苗接种、T细胞疗法和使用免疫检查点抑制剂[2] 行业发展现状 - 癌症每年导致逾1000万人死亡，抗肿瘤药物是治疗关键[1][4] - 2024年全球抗癌药物市场规模为2533亿美元，预计2025年将达2795亿美元[1][4] - 免疫疗法已成为继手术、放疗和化疗后的第四大癌症治疗方法[1][6] - 2024年全球癌症免疫疗法市场规模为699.11亿美元，占抗肿瘤药物的27.60%，预计2025年将达799.37亿美元，占比提升至28.60%[1][7] 行业产业链 - 产业链上游包括基础研究、靶点发现、药物设计及培养基、细胞因子等原材料[7] - 产业链中游为癌症免疫疗法的开发、生产及服务[7] - 产业链下游为医疗机构、第三方检测机构，终端是癌症患者群体[7] 市场需求与患者规模 - 预计2025年全球恶性肿瘤发病人数将达2161.8万人，死亡人数约519.6万人[9] - 预计2025年中国肿瘤发病人数将达1138万人，死亡人数约311.8万人[9] 行业竞争格局 - 市场呈现“头部集中、技术分化、国际竞争”格局，主要企业包括传奇生物、科济药业、君实生物等[9] - 传奇生物、科弈药业、科济药业稳居第一梯队，华奥泰、驯鹿生物等具备爆发潜力[9] - 新桥生物核心产品givastomig是一种靶向Claudin18.2和4-1BB的新型双特异性抗体，2024年研发开支为21.77亿美元[10][11] - 君实生物的特瑞普利单抗注射液为首个国产PD-1单抗药物，2024年抗肿瘤类药物营业收入15.42亿元，利润率80.66%[11] 未来发展方向 - 行业需克服耐药性、毒性和可及性挑战，通过多学科交叉创新和精准医学策略，实现从“延长生存”到“功能性治愈”的跨越[12]

研究核心发现 - 研究发现癌症通过抑制巨噬细胞中的线粒体伴侣蛋白TRAP1活性来促进免疫逃逸[2] - 恢复TRAP1可重编程肿瘤相关巨噬细胞，破坏免疫逃逸的肿瘤微环境，并增强抗肿瘤免疫[2][7] - TRAP1通路被定位为癌症免疫治疗的一个有前景的新靶点[2][9] 作用机制 - TRAP1被确定为一种线粒体HSP90分子伴侣，作为代谢检查点抑制氧化呼吸作用并限制巨噬细胞的抑制功能[5] - 在肿瘤微环境中，TRAP1通过TIM4-AMPK信号通路表达下调，其缺失会增强免疫抑制活性并限制促炎能力[6] - 抑制TRAP1可增强电子传递链活性，提高α-酮戊二酸/琥珀酸的比例，从而重塑线粒体稳态[6] - α-酮戊二酸的积累增强了JMJD3介导的组蛋白去甲基化，从而确立强化免疫抑制状态的转录程序[6] 治疗潜力 - 通过靶向TIM4和JMJD3恢复TRAP1，可实现肿瘤相关巨噬细胞的重编程[7] - TRAP1是整合代谢和表观遗传调控抑制性肿瘤相关巨噬细胞功能的关键调控因子[9]

临床试验进展 - IMM2510联合IMM01治疗晚期实体瘤的IB/II期临床试验已完成首例患者给药，标志着公司在创新癌症免疫治疗领域取得里程碑成就 [1] - IMM2510是一款靶向血管内皮生长因子(VEGF)及程序性死亡配体1(PD-L1)的双特异性分子，采用单克隆抗体—受体重重蛋白(mAb-Trap)结构 [1] - IMM2510能够抑制血管生成使肿瘤缩小，并使肿瘤细胞对免疫反应更敏感，同时通过阻断PD-L1/PD-1相互作用及诱导ADCC/ADCP活性激活T细胞、自然杀伤细胞及巨噬细胞 [1] 产品授权与合作 - 公司与Axion Bio, Inc 订立授权及合作协议，公司拥有IMM2510在大中华地区的商业化权利 [2] - 公司授予Axion Bio, Inc 在大中华地区以外研究、开发及商业化IMM2510的独家授权 [2] 核心产品概况 - 公司核心产品IMM01是创新靶向CD47的分子，是中国首个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白 [3] - IMM01具有IgG1 Fc，能够通过双重作用机制激活巨噬细胞：阻断CD47/SIRPα“别吃我”信号，并通过激活Fcγ受体传递“吃我”信号 [3] - IMM01的CD47结合结构域经过特别改造能避免与人体红细胞结合，表现出良好安全性并证实其激活巨噬细胞的能力 [3] - IMM01联合阿扎胞苷进行CMML一线治疗于2023年11月获美国FDA授予孤儿药资格认定 [3] - 公司拥有IMM01的全球知识产权及商业化权利，并拥有一个包括中国、美国、日本及欧盟已授权专利的专利家族 [3]

临床试验进展 - IMM2510联合IMM01治疗晚期实体瘤的IB/II期临床试验已完成首例患者给药，标志着公司在创新癌症免疫治疗领域取得里程碑成就 [1] - IMM2510是一款靶向血管内皮生长因子及程序性细胞死亡配体1的双特异性分子，采用单克隆抗体—受体重组蛋白结构 [1] - IMM2510能够抑制血管生成使肿瘤缩小，并使肿瘤细胞对免疫反应更敏感，同时通过阻断PD-L1/PD-1相互作用及诱导Fc介导的抗体依赖的细胞毒性作用/抗体依赖的细胞吞噬作用活性激活T细胞、自然杀伤细胞及巨噬细胞 [1] 产品授权与合作 - 公司与Axion Bio, Inc 订立授权及合作协议，公司拥有IMM2510在大中华地区的商业化权利 [2] - 公司授予Axion Bio, Inc 在大中华地区以外研究、开发及商业化IMM2510的独家授权 [2] 核心产品管线 - 公司核心产品IMM01是创新靶向CD47的分子，为中国首个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白 [3] - IMM01具有免疫球蛋白G1 Fc，能够通过双重作用机制充分激活巨噬细胞，同时通过干扰CD47/SIRPα相互作用阻断"别吃我"信号，并通过激活巨噬细胞的Fc-gamma受体传递"吃我"信号 [3] - IMM01的CD47结合结构域经过特别改造能够避免与人体红细胞结合，表现出良好的安全性并证实其激活巨噬细胞的能力 [3] - IMM01联合阿扎胞苷进行CMML一线治疗于2023年11月获美国食品药品监督管理局授予的孤儿药资格认定 [3] - 公司拥有IMM01的全球知识产权及商业化权利，拥有一个专利家族，其中包括在中国、美国、日本及欧盟的已授权专利 [3]