研究背景与核心问题 - 癌症免疫治疗虽带来革命性突破，但大部分患者仍面临肿瘤复发的困境，其机制尚不完全清楚[1] - 肿瘤起始干细胞被认为是引发肿瘤复发的关键细胞群体，但其在免疫微环境调控中的作用知之甚少[1] - 肿瘤相关中性粒细胞作为肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞之一，其功能状态与免疫治疗效果密切相关[1] 最新研究发布 - 2025年12月4日，芝加哥大学缪煜轩团队在Cancer Cell期刊发表研究，阐明了肿瘤起始干细胞通过代谢重编程调控中性粒细胞可塑性，以塑造保护性微环境，使自身在免疫治疗中存活并促使复发[2] - 该研究还表明，靶向SOX2-FADS1-PGE2信号轴可作为预防免疫治疗耐药和肿瘤复发的新型联合治疗策略[2] 肿瘤微环境与治疗挑战 - 实体瘤是复杂的生态系统，癌细胞与肿瘤微环境内各种细胞相互作用，推动肿瘤发生、转移和免疫逃逸[4] - 尽管免疫检查点阻断疗法在多种癌症治疗中取得初步成功，但由于对癌细胞与肿瘤微环境之间相互作用缺乏全面理解，大多数免疫疗法的效果并不持久，许多患者最终仍会复发[4] - 肿瘤起始干细胞具有强烈干细胞特征，能够驱动肿瘤发生、对疗法产生抗性，并能在免疫治疗引发的强烈抗肿瘤免疫反应中存活下来，但其特有的免疫抵抗机制尚不清楚[5] 中性粒细胞功能的重新认识 - 肿瘤微环境中的中性粒细胞功能长期被认为具有免疫抑制作用，被称为多形核髓源性抑制细胞[6] - 该研究证明，抗PD-L1 + CD40激动剂免疫疗法能够诱导肿瘤相关中性粒细胞产生干扰素反应，使它们在鳞状细胞癌中重新获得抗肿瘤活性[6] - 相比之下，位于肿瘤间质界面的肿瘤相关中性粒细胞能够保持其免疫抑制状态[6] 核心机制发现 - 在肿瘤间质交界处发现了一群SOX2高表达的肿瘤起始干细胞，它们上调脂肪酸去饱和酶-1的表达以生成花生四烯酸，这是维持中性粒细胞免疫抑制功能的关键[7] - 该肿瘤起始干细胞特异性通路增强了肿瘤相关中性粒细胞中的前列腺素E2信号转导，这会破坏干扰素反应，并阻止TAN中由干扰素诱导的抗肿瘤功能[7] - 特异性敲除中性粒细胞的PGE2受体，或使用COX-2抑制剂阻断PGE2合成，均可有效恢复中性粒细胞的抗肿瘤功能，增强免疫治疗效果，并显著降低肿瘤复发率[7] - 免疫疗法在不同的肿瘤相关中性粒细胞亚群中引发不同的反应[8] - 干扰素将基质中的大多数TAN重编程，以恢复其抗肿瘤活性[12] - SOX2高表达的肿瘤起始干细胞损害肿瘤间质界面处TAN的干扰素响应[12] - 肿瘤起始干细胞产生花生四烯酸以激活PGE2信号，抑制TAN的干扰素响应[12] 研究总结 - 该研究探究了有效的免疫疗法如何影响肿瘤相关中性粒细胞的可塑性，揭示了肿瘤起始干细胞如何逃逸TAN介导的抗肿瘤免疫，使自身在癌症免疫治疗中存活下来，从而促使免疫治疗后的癌症复发[10]