公司财务与资金状况 - 公司自成立以来已产生重大净亏损，预计未来几年仍会亏损，且可能无法实现或维持营收及盈利[22] - 公司需要大量额外资金，若无法及时筹集资金，可能会推迟、减少或取消产品开发计划或商业化工作[22] 产品研发进展 - lanraplenib - 2023年12月，公司宣布停止lanraplenib的开发，此前已完成其1b/2期临床试验的剂量递增阶段[29] - 2022年8月启动lanraplenib的1b/2期临床试验，2023年12月宣布1b期完成，但患者群体反应不足，无法进入2期[54] - 截至2024年2月1日，lanraplenib有6项已授权美国专利、107项已授权外国专利和24项待决美国和外国专利申请，专利名义期限至2034 - 2043年[118] 产品研发进展 - KB - 0742 - 2022年12月，公司宣布选择KB - 0742的2期推荐剂量为60mg[34] - 2023年10月和11月，公司分享了KB - 0742的1期剂量递增部分的积极初步疗效和安全数据[34] - 2023年12月，公司完成了KB - 0742的80mg 3天用药/4天停药剂量组的试验[35] - 公司计划在2024年下半年的两个医学会议上公布KB - 0742正在进行的1期剂量递增（超过60mg 3天用药/4天停药剂量）和2期扩展部分的初步结果[35] - 2022年12月公司宣布KB - 0742的2期推荐剂量为60mg，3天用药/4天停药，该剂量使PBMCs中RNA聚合酶II磷酸化丝氨酸2水平降低约50%[45] - 截至确定2期推荐剂量时，剂量递增阶段共招募并治疗26名患者，收集并分析了其中25名患者的PK数据，KB - 0742终末半衰期为24小时，第1天到第10天有2.1 - 2.5倍的蓄积[45] - 2023年10月和11月分享的1期剂量递增部分初步分析包含28名患者，KB - 0742在经大量预处理的转录成瘾肿瘤患者中显示单药抗肿瘤活性，无3/4级中性粒细胞减少症[45] - 2023年12月完成KB - 0742的80mg，3天用药/4天停药剂量组试验[47][55] - 生化分析显示KB - 0742对CDK9的效力为6 nM，对CDK8的选择性大于1000倍，对CDK7的选择性为252倍等[57] - 公司计划2024年下半年两场医学会议上展示KB - 0742超过60mg剂量的1期剂量递增和2期扩展部分的初步结果[55] - 截至2024年2月1日，KB - 0742有1项已授权美国专利、2项已授权外国专利和42项待决美国和外国专利申请，专利名义期限至2039 - 2042年[116] 产品研发进展 - KB - 9558 - KB - 9558的IND启用研究正在进行中，预计在2024年第四季度完成[36] - KB - 9558预计2024年完成IND启用研究，它是p300 KAT的高度有效和选择性抑制剂，还能抑制CBP的活性[49][51] - 公司开发的p300 KAT抑制剂KB - 9558是口服生物可利用小分子，预计2024年底完成IND启用研究[72] 产品研发进展 - entospletinib - 2021年12月启动entospletinib的3期注册临床试验，2022年11月因战略原因停止招募[54] - 截至2024年2月1日，公司恩托司替尼相关专利组合包括超12项已授权美国专利、49项已授权外国专利和1项待决美国专利申请，名义期限至2029 - 2038年[119] 公司历史与基本信息 - 公司由Two River的Arie Belldegrun等人于2017年创立，Two River曾创立Kite Pharma和Allogene Therapeutics等公司[40] - 2020年7月公司从吉利德收购选择性、口服生物可利用的小分子SYK抑制剂组合，包含两个临床阶段产品候选药物[52] - 公司于2017年6月2日根据特拉华州法律注册成立[182] - 公司主要行政办公室位于加利福尼亚州圣马特奥市埃尔卡米诺雷亚尔南路1300号400套房[182] - 公司电话号码为(650) 781 - 5200[182] - 公司网址为www.kronosbio.com[182] 公司技术与平台 - 公司产品引擎通过绘制和理解转录因子在TRN中的活性，解决直接靶向转录因子的挑战[76] - 公司通过整合多组学数据和临床真实世界证据绘制TRN图，为患者选择和生物标志物开发奠定基础[83] - 公司利用计算方法在复杂TRN中识别候选关键节点，并进行功能和实验验证[84] - 公司专有的SMM筛选平台可在肿瘤细胞裂解物中进行高通量筛选，寻找TRN调节剂[85] 公司合作情况 - 公司与Genentech合作，获2000万美元预付款，首开发候选化合物最高可获1.77亿美元里程碑付款，首获许可产品最高可获1亿美元净销售里程碑付款，还可获低至高个位数分层特许权使用费[94][96] - 公司与Genentech的发现研究计划期限最长24个月，可选择延长6个月[97] - 公司与Genentech合作开展两项肿瘤学发现研究计划，公司负责发现和研究，Genentech有后续开发和商业化的独家权利[94][95] - 公司与Tempus的合作协议为期四年，首年至第四年的年度最低承诺付款分别为150万美元、250万美元、300万美元和250万美元，2022年和2023年分别支付110万美元和360万美元，监管里程碑付款最高可达2240万美元[100][101][102] 公司生产与竞争 - 公司依靠第三方制造产品候选物，产品候选物为小分子，可从易得原料制造[104][105] - 若KB - 0742获批，将与多种多CDK抑制剂竞争；若KB - 9558获批，将与多种p300抑制剂竞争[107][108][109] 公司知识产权管理 - 公司通过多种方式开发和维护知识产权组合，包括申请专利、依靠商标和商业秘密等[112][113][115] 美国药品法规与审批流程 - 美国新药需经FDA的NDA流程批准才可合法上市[122] - 美国药品开发需提交IND，30天后自动生效，除非FDA提出安全担忧或问题[124] - 人体临床试验分三个阶段，可能重叠或组合，获批后可能进行4期研究[127,130] - 开发新药时，公司可在提交IND前、2期结束和提交NDA前与FDA会面[129] - 提交NDA需支付大量用户费用，孤儿药产品在特定情况下可免交[132] - 根据PDUFA，FDA对标准NDA的审查目标是从“提交”日期起10个月，通常需12个月[133] - FDA审查NDA后会发批准信或完整回复信，后者需解决缺陷后重新提交或撤回申请[136] - 若产品获批，FDA可能附带REMS等条件，也可能撤回批准或要求进行4期研究[138] - PREA要求公司为多数药物开展儿科临床试验，提交儿科评估，否则会收到违规通知[139] - 优先审评的新药申请FDA会在提交日期后的6个月内完成审评，而当前PDUFA审评目标下新分子实体NDA的审评时间为10个月[141] - FDCA为首个获得新化学实体NDA批准的申请人提供美国境内5年的非专利市场独占期，在此期间FDA可能不批准或接受其他公司基于相同活性成分的简略新药申请（ANDA）或505(b)(2) NDA [149] - 若申请人进行的新临床研究（非生物利用度研究）被FDA认为对申请批准至关重要，FDCA会为NDA或现有NDA的补充申请提供3年的市场独占期[150] - 若申办者应FDA书面请求在儿童中开展临床试验，儿科独占权会在其他独占期基础上额外提供6个月的市场独占期[151] - 孤儿药独占权可能提供7年的市场独占期[151] 公司面临的法规风险 - CCPA适用于加利福尼亚州居民的个人数据，要求企业在隐私通知中提供特定披露，并允许个人行使某些隐私权利，每次故意违规最高罚款7500美元[157] - 违反GDPR的罚款最高可达2000万欧元或全球年总营业额的4%[158] 医疗行业政策影响 - ACA将品牌药制造商支付的最低医疗补助回扣从15.1%提高到23.1%[163] - 自ACA颁布后， Medicare向供应商的付款每年削减2%，直至2032年[166] - 自2024年1月1日起，美国取消单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品回扣上限（目前设定为药品平均制造商价格的100%）[166] - 2023财年起，IRA的多项条款逐步生效，包括对某些药品和生物制品进行价格谈判和征收回扣等[167] - 2023年8月29日，HHS公布首批接受价格谈判的十种药物名单[167] 公司人员情况 - 截至2024年3月11日，公司有62名全职员工和1名兼职员工[174] - 公司有1.5名全职员工负责执行人力资本管理战略和监督人力资源流程[174] - 公司超半数员工自我认定为女性[177] - 公司医疗或科学岗位超半数员工自我认定为代表性不足群体成员[177] - 公司医疗或科学岗位近半数员工自我认定为女性[177] 公司组织架构调整 - 2024年2月，公司进行了领导层结构调整，消除了三个高管职位[38] - 2023年第四季度起公司实施企业重组计划以优化资源配置[175] - 2023年11月至2024年3月公司裁员约40%并取消三个高管职位[175] 市场需求与竞争环境 - 多发性骨髓瘤患者中位无进展生存期不到一年，对口服生物可利用疗法有高度未满足需求[62] - 超过30%的人类转录因子在癌症中发挥功能作用，MYC和p53这两个基因占人类癌症的三分之二[74] - 公司通过绘制IRF4的TRN图，确定p300为介导IRF4功能和依赖性的关键节点[66] - 抑制p300的KAT结构域可导致IRF4 mRNA水平迅速完全下调，随后IRF4蛋白丢失[70] - 低剂量抑制p300 KAT活性可导致IRF4及其靶基因丢失，抑制多发性骨髓瘤细胞生长和肿瘤生长[71] - 药品销售依赖第三方支付方的覆盖范围和报销水平，且第三方支付方不断降低药品报销费用[159][161] - 国际市场上许多国家对特定药品和疗法设定了价格上限[162] 公司报告披露规定 - 公司作为较小报告公司无需提供市场风险的定量和定性披露信息[541]

产品研发进度 - 2024年第三季度，KB - 0742的1/2期研究有望完成80mg四天用药、三天停药的剂量爬坡，2025年上半年预计公布该剂量扩展队列的顶线数据[1][3][4] - KB - 9558的IND支持性研究预计2024年完成，2025年上半年开展首次人体试验[1][9] 财务资金状况 - 截至2023年12月31日，公司现金、现金等价物和投资为1.75亿美元，预计资金可支持运营至2026年下半年[1][10] 研发费用情况 - 2023年第四季度研发费用为1870万美元，全年为8640万美元[10] 一般及行政费用情况 - 2023年第四季度一般及行政费用为1090万美元，全年为4170万美元[10] 净亏损情况 - 2023年第四季度净亏损为2530万美元，合每股0.43美元；全年净亏损为1.127亿美元，合每股1.95美元[10] 产品临床效果 - 2023年AACR - NCI - EORTC国际会议上，14名“全患者”中，2名黏液样脂肪肉瘤患者出现肿瘤消退，其中1名部分缓解持续113天，另1名肿瘤直径缩小26%且病情稳定[3] 试验决策 - 2023年12月，公司决定不将lanraplenib与gilteritinib联用治疗FLT3突变复发/难治性急性髓系白血病的1b/2期试验推进至2期[6] 营收情况 - 2023年第四季度营收为228.6万美元，全年为628.8万美元[15] 资产负债权益情况 - 截至2023年12月31日，公司总资产为2.13279亿美元，总负债为5420.1万美元，股东权益为1.59078亿美元[17]

临床试验 - 公司正在开展两项临床试验,分别为针对MYC-扩增和其他转录依赖性实体瘤的CDK9抑制剂KB-0742的Phase 1/2临床试验,以及针对复发或难治性FLT3突变急性髓系白血病的SYK抑制剂lanraplenib的Phase 1b/2临床试验[61] 合作协议 - 公司与Genentech签订了合作协议,双方将在两个肿瘤学发现研究项目上合作,聚焦于Genentech选定的转录因子靶点,利用公司的专有药物发现平台进行初步发现和研究工作[63] - 公司与Tempus签订了为期4年的研发服务协议,Tempus将为公司提供分析服务、数据许可和有机体服务,以推进KB-0742和lanraplenib的开发[64] 重组计划 - 公司为优化资源配置和控制成本,宣布了公司重组计划,包括裁员19%,预计将延长公司的现金储备至2026年[62] 资产收购 - 公司在2020年从Gilead收购了lanraplenib和entospletinib相关的资产,需要根据未来的监管和销售里程碑支付高达51.3百万美元和115.0百万美元的里程碑付款[65,66] 收入来源 - 公司目前的收入来自于与Genentech的合作协议,包括收到的2000万美元预付款,以及未来可能获得的里程碑付款[67] - 公司在2023年9月30日的三个月内实现收入917,000美元,较上年同期增加917,000美元[76] - 公司在2023年9月30日的九个月内实现收入400.2万美元,较上年同期增加400.2万美元,主要来自与Genentech的合作协议[78] 费用情况 - 研发费用为2534.4万美元,较上年同期增加194.1万美元,主要由于咨询和外部服务费用增加,与KB-0742临床试验入组和启动相关[76] - 一般及行政费用为939.8万美元,较上年同期减少73.7万美元,主要由于股份支付费用和专业服务费用减少[76] - 研发费用为6767.5万美元,较上年同期减少287.2万美元,主要由于咨询和外部服务费用以及股份支付费用和人员成本的减少[78] - 一般及行政费用为3081.3万美元,较上年同期减少207.3万美元,主要由于专业服务费用和股份支付费用的减少[78] 现金流和融资 - 公司在2023年9月30日的现金、现金等价物和投资总额为1.984亿美元,预计可为公司的计划运营费用和资本支出提供资金支持至2026年[80] - 公司主要通过股权或债务融资以及合作协议来满足现金需求,如果无法及时筹集资金,可能需要推迟、减少或终止计划活动以降低成本[81] - 公司在9个月内从发行普通股和行使股票期权中获得了40万美元的净现金[86] 会计政策 - 公司采用了ASC 606收入确认准则,根据合同识别履约义务并分配交易价格[87] - 公司需要估计研发费用和股份支付费用,并定期评估和调整[88][89] - 公司采用了黑-斯科尔斯期权定价模型来估计股票期权的公允价值[91][92][93] - 公司的现金等价物和投资主要为货币市场基金和可供出售证券,利率变动对公允价值影响不大[94] - 公司部分合同以外币计价,但外汇交易损益目前对财务影响不大[95]

公司业务研发进展 - 公司正在开展两种化合物的临床试验，KB - 0742进入1/2期临床试验的2期部分，lanraplenib处于1b/2期临床试验的剂量递增阶段[114][115] - 2021年11月宣布推进两个项目，分别聚焦MYC TRN和雄激素受体（AR）TRN[116] 财务数据关键指标变化 - 2023年和2022年截至6月30日的三个月净亏损分别为2970万美元和3290万美元，截至2023年6月30日累计亏损4.522亿美元，现金、现金等价物和投资为2.197亿美元[118] - 2023年Q2营收186.4万美元，2022年同期为零，增长186.4万美元，源于与Genentech的合作许可协议[147][148] - 2023年上半年营收308.4万美元，2022年同期为零，增长308.4万美元，源于与Genentech的合作许可协议[152] - 2023年Q2研发费用2267.3万美元，2022年同期为2270.6万美元，减少3.3万美元[147][149] - 2023年上半年研发费用4233.1万美元，2022年同期为4714.2万美元，减少481.1万美元[152][153] - 2023年Q2行政及一般费用1135.9万美元，2022年同期为1082.4万美元，增加53.5万美元[147][151] - 2023年上半年行政及一般费用2141.5万美元，2022年同期为2275.2万美元，减少133.7万美元[152][155] - 截至2023年6月30日，公司现金、现金等价物和投资为2.197亿美元，预计可支撑到2025年下半年[157] - 2023年上半年经营活动现金使用3097.2万美元，2022年同期为4600.4万美元；投资活动现金使用98.1万美元，2022年同期为6706.5万美元；融资活动现金流入37.6万美元，2022年同期为93.9万美元[166] - 2023年上半年经营活动使用现金3100万美元，主要归因于净亏损5600万美元，部分被1640万美元非现金费用和860万美元经营资产与负债净变化抵消[167] - 2022年上半年经营活动使用现金4600万美元，主要归因于净亏损6920万美元，部分被1950万美元非现金费用抵消[168] - 2023年上半年投资活动使用现金100万美元，包括1.403亿美元可销售证券购买和40万美元物业设备购买，部分被1.398亿美元可销售证券到期抵消[169] - 2022年上半年投资活动使用现金6710万美元，包括2.161亿美元可销售证券购买和50万美元物业设备购买，部分被1.495亿美元可销售证券到期和销售抵消[170] - 2023年上半年融资活动提供净现金40万美元，包括员工股票购买计划发行普通股所得30万美元和行使股票期权发行普通股所得不足10万美元[171] - 2022年上半年融资活动提供净现金90万美元，包括行使股票期权所得90万美元[171] 合作协议相关情况 - 2023年1月与Genentech达成合作协议，获得2000万美元预付款，首个开发候选药物最多可获1.77亿美元里程碑付款，首个许可产品最多可获1亿美元净销售里程碑付款[121] - 与Tempus的协议中，第一年至第四年的年度最低承诺付款分别为150万美元、250万美元、300万美元和250万美元，截至2023年6月30日已支付300万美元，成功达成某些监管里程碑最多需支付2240万美元[124][125] - 2020年7月与Gilead的资产购买协议中，支付300万美元现金预付款、发行300万美元可转换本票，偿还0.7万美元负债，成功完成某些监管里程碑需支付5130万美元，达到销售阈值需支付1.15亿美元[127][128] - Gilead有权获得lanraplenib、entospletinib和其他化合物的分级边际特许权使用费，特许权使用费可能会根据不同情况减少[129] - 截至2023年6月30日，公司收入仅来自与Genentech的合作和许可协议，2023年2月收到2000万美元预付款[133] - 2018年1月与哈佛达成许可协议，支付一次性许可费1万美元，前两年每年支付许可维护费2万美元，后续每年支付2.5万美元，专利于2023年6月到期[131] 公司运营费用情况 - 公司运营费用包括研发费用和一般及行政费用，研发费用受多种因素影响，预计未来将继续在研发上进行重大投资[134][137][140] 租赁协议情况 - 2020年3月签订的剑桥研发设施租赁协议，初始年租金410万美元，年增长率3%，剩余租期7年8个月，开具200万美元信用证[160] - 2021年2月签订的加州办公室租赁协议，初始年租金120万美元，年增长率3%，一次性现金保证金5.9万美元，租期至2026年8月31日[161][162] 财务报表影响因素 - 公司认为与收入、应计研发支出和基于股票的薪酬相关的假设和估计对财务报表影响最大[173] 利率与汇率影响 - 2023年6月30日利率变动1%不会对现金等价物和投资的公允价值产生重大影响[187] - 公司目前员工和运营都在美国，费用以美元计价，但有少数以外币计价的研发服务合同，2023年6月30日汇率变动1%不会对财务报表产生重大影响[188] 股票期权公允价值估计 - 公司使用Black - Scholes期权定价模型估计股票期权授予日的公允价值，该模型需使用高度主观假设[183]

公司临床试验进展 - 公司正在开展两款化合物的临床试验，KB - 0742进入1/2期临床试验的2期部分，lanraplenib处于1b/2期临床试验的剂量递增阶段[103][104] 公司财务关键指标变化 - 2023年和2022年第一季度净亏损分别为2620万美元和3630万美元，截至2023年3月31日累计亏损4.224亿美元[108] - 截至2023年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和投资共2.413亿美元[108] - 2023年第一季度营收为122.1万美元，2022年同期为零，增长122.1万美元[137][138] - 2023年第一季度研发费用为1965.8万美元，2022年同期为2443.8万美元，减少478万美元[137][139] - 2023年第一季度行政及一般费用为1005.6万美元，2022年同期为1192.7万美元，减少187.1万美元[137][141] - 截至2023年3月31日，公司现金、现金等价物和投资为2.413亿美元，预计可支持到2025年下半年的运营费用和资本支出需求[143] - 2023年第一季度经营活动使用现金594.7万美元，2022年同期为2348.4万美元[152][153][154] - 2023年第一季度投资活动使用现金635.5万美元，2022年同期为2633.6万美元[152][155][156] - 2023年第一季度融资活动无现金流入或流出，2022年同期为52.9万美元[152][157][158] 公司合作协议收入及付款情况 - 2023年1月与Genentech达成合作协议，获得2000万美元预付款，还有最高1.77亿美元的开发候选药物里程碑付款和最高1亿美元的许可产品净销售里程碑付款[109][111] - 与Tempus的研发服务协议，第一年至第三年的年度最低承诺付款分别为150万美元、200万美元和250万美元，截至2023年3月31日已支付250万美元[113][114] - 与Tempus的协议中，针对KB - 0742、lanraplenib等化合物的监管里程碑付款最高可达2240万美元[115] - 2020年7月与Gilead的资产购买协议，前期支付300万美元现金和300万美元可转换本票，还支付0.7万美元偿还负债[116][117] - 针对lanraplenib、entospletinib等化合物，完成美国、欧盟和英国的监管里程碑需支付5130万美元，达到销售阈值需支付1.15亿美元[118] - 截至2023年3月31日，公司收入仅来自与Genentech的合作协议，2月收到2000万美元预付款[123] 公司其他协议费用情况 - 2018年1月与哈佛的许可协议，一次性支付许可费1万美元，前两年每年支付许可维护费2万美元，后续每年支付2.5万美元[121] - 2020年3月签订的剑桥研发设施租赁协议，初始年租金410万美元，年租金涨幅3%，剩余租期7年11个月，开具200万美元信用证[146] - 2021年2月签订的加州办公室租赁协议，初始年租金120万美元，年租金涨幅3%，租赁期限至2026年8月31日，支付5.9万美元保证金[147] 公司财务报表相关假设和估计 - 公司认为与收入、应计研发支出和股份支付相关的假设和估计对财务报表影响最大[160] - 公司按相对独立售价基础分配交易价格[162] - 公司在确认收入前需估计交易价格，含可变对价，且每个报告期重新评估[163] - 公司按履约义务完成情况确认收入，含销售特许权使用费和商业里程碑付款[164] - 公司需估计应计研发和制造费用，目前未对前期估计作重大调整[166] - 公司按授予日公允价值计量股票期权和其他基于股票的奖励，并在归属期确认费用[167] - 2020年10月IPO前，公司董事会估计普通股公允价值；IPO后，按纳斯达克收盘价确定[168][169] - 公司用简化方法确定股票期权预期期限[170] - 公司用可比上市公司平均历史股价波动率估计预期波动率[171] 公司财务风险指标 - 2023年3月31日，利率变动1%对公司现金等价物和投资公允价值无重大影响[174] - 2023年3月31日，汇率变动1%对公司合并财务报表无重大影响[175]

现金流与股本 - 截至2022年12月31日，公司现金、现金等价物和投资约为2.479亿美元，预计现金流可持续到2025年下半年[3] - 截至2023年3月10日，公司流通在外的普通股约为5760万股[3] 合作与里程碑 - 与Genentech的合作协议包括2000万美元的预付款和高达5.54亿美元的里程碑付款，以及任何潜在商业化产品的分级版税[39] - 公司在2023年1月与Genentech宣布了平台发现合作，以推进针对肿瘤转录靶点的新疗法[15] 临床试验与新产品 - KB-0742（CDK9抑制剂）在2022年第四季度选择了推荐的第二阶段剂量（RP2D），并在第二阶段队列中进行给药[14] - Lanraplenib（SYK抑制剂）正在进行的1b/2期临床试验中，针对复发/难治性FLT3突变的急性髓性白血病（AML）患者[14] - KB-0742在1/2期临床试验中的初步药代动力学分析显示，剂量从10毫克增加到40毫克时，血浆暴露呈剂量依赖性增加，血浆半衰期约为24小时[55] - KB-0742的累积比率（AUC第10天/AUC第1天）为2.1至2.5[55] - 目前进行的KB-0742 1/2期试验包括两个阶段，第一阶段为剂量递增，第二阶段为扩展队列[73] - Cohort A包括40名MYC依赖性实体瘤患者，Cohort B包括30名其他转录依赖性肿瘤患者[75] - 目前尚未确定最大耐受剂量（MTD），推荐的2期剂量（RP2D）为60 mg[74] - Lanraplenib在超过250名临床研究参与者中测试，显示出与每日一次给药一致的药代动力学（PK）和药效学（PD）特性[78] - Lanraplenib的单药安全性在这些研究中未显示出任何临床显著的毒性[78] - Lanraplenib与gilteritinib联合使用可延长FLT3-ITD/NPM1m患者的生存期[82] - 在AML患者中，gilteritinib的完全缓解率为21.1%，而化疗组为10.5%[108] - Lanraplenib在与gilteritinib联合使用时，正在进行的1b/2期试验中评估初步安全性和抗白血病活性[110] 市场潜力 - 公司在临床研究中发现，只有100多种转录因子中有7种被药物化，显示出巨大的市场潜力[43] - 公司在肿瘤中针对MYC拷贝数增加和/或过表达的高流行率进行抗肿瘤活性评估[56]

公司概况 - 公司最初由Arie Belldegrun博士等人创立,Belldegrun博士是一位临床科学家和生物技术企业家,曾创立多家成功的生物制药公司[33] - 公司建立了一支擅长转录调控、计算生物学和化学生物学的科学团队[32,33] - 公司拥有丰富的管理团队,具有多年的科学和商业经验,成功获得监管批准并商业化了25多种治疗产品[32,33] - 公司总部位于加州圣马特奥,成立于2017年6月[141,142] - 公司拥有97名全职员工，主要分布在加州和马萨诸塞州[135] - 公司致力于创造多元化、包容性和安全的工作环境，近半数员工为女性和来自弱势群体[136] - 公司提供有竞争力的薪酬福利方案,包括股票期权计划和远程办公补贴等[137,138] - 公司重视与员工的沟通和互动,通过多种渠道促进员工参与和反馈[139] - 公司高度重视员工的健康和安全,提供相关支持和资源[140] 产品管线 - 公司建立了一个包括KB-0742和lanraplenib在内的临床管线[34] - 公司正在开发一款高度选择性的口服CDK9抑制剂KB-0742,用于治疗MYC扩增实体瘤和其他转录依赖型肿瘤[30] - 公司正在开发一款新一代SYK抑制剂lanraplenib,正在进行I期/II期临床试验,评估其在复发或难治性FLT3突变AML患者中与吉利替尼联合使用的安全性和抗白血病活性[31] - 公司正在执行多个针对血液恶性肿瘤、前列腺癌、MYC驱动癌症和小细胞/神经内分泌癌症的转录调控网络靶点的发现项目[35] - 公司正在进行 KB-0742 的 Phase 1/2 临床试验,评估其安全性、药代动力学和药效学特性[50] - 公司正在为 lanraplenib 开展 Phase 1b/2 临床试验,评估其在复发/难治性 FLT3 突变 AML 患者中联合 gilteritinib 的安全性和抗白血病活性[39,44] - 公司将针对MYC扩增等转录依赖型肿瘤进行临床试验,以评估KB-0742的安全性和药效[57,58] - 公司正在开展针对FLT3突变复发/难治性急性髓系白血病的Lanraplenib联合吉非替尼的I/II期临床试验[59,60,61,62,63] 研发策略 - 公司建立了一个包括KB-0742和lanraplenib在内的临床管线[34] - 公司正在利用自身的产品引擎,开展多个癌症领域的早期发现项目,包括血液肿瘤、前列腺癌、MYC 驱动癌症和小细胞/神经内分泌癌[41,45] - 公司与 Genentech 建立了发现转录因子靶点的合作关系[42] - 公司通过整合多组学数据和临床真实世界证据来绘制肿瘤特异性转录调控网络(TRN)地图[73] - 公司利用计算生物学能力识别TRN中的关键节点,包括定义转录因子调控模块,以转化TRN地图从关联性到因果性和预测性[74] - 公司利用自主研发的小分子微阵列(SMM)筛选平台,通过基因表达谱签名和针对关键节点的机制验证,识别选择性调控TRN的小分子调节剂[76][77] - 公司针对HOX/MEIS、MYB、IRF4等转录因子在血液肿瘤中的关键作用,以及AR在前列腺癌、MYC在多种肿瘤中的关键作用,开展了相关的发现性研究项目[84][85][87][88] - 公司未来还将评估利用其产品引擎在免疫学领域调控肿瘤微环境和抗肿瘤免疫反应的机会[90] 商业化策略 - 公司计划自行建立商业化能力,也会考虑与制药公司合作[97][98] - 公司目前没有自有制造设施,将依赖第三方制造商生产产品[99] - 公司面临来自大型制药公司、生物技术公司等的激烈竞争[100][101] 知识产权保护 - 公司依赖知识产权保护自身产品,包括专利权等[102] - 公司拥有多项针对主要产品候选药物lanraplenib和KB-0742以及其他研究阶段候选药物的专利和专利申请[103,104,105] - 公司的专利组合包括针对entospletinib的多项已授权专利和专利申请[103] - 公司的SMM平台受到专利和专有技术的保护[103] - 公司正在积极建立围绕产品候选药物和发现项目的知识产权组合[103] - 公司在美国和全球范围内拥有多项针对lanraplenib和entospletinib的组成物和用途的专利[103] - 公司针对KB-0742拥有多项已授权专利和专利申请[103] - 公司专利期限一般为20年,可能获得专利期限延长[104,105] 监管环境 - 公司产品需要经过美国FDA的审批流程才能上市销售[106,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116] - FDA审批流程包括临床前试验、临床试验I/II/III期、新药申请提交和审查等环节[109,110,111,112] - 美国FDA可能会将新药申请提交给独立专家组成的咨询委员会进行评估[117] - FDA在批准新药申请前会检查生产设施是否符合cGMP标准[117] - FDA可能会发出完整回应信要求申请人提供更多临床数据或其他信息[117] - FDA可能会批准新药上市但附加一些限制性条件,如REMS风险管理策略[117] - FDA可能会要求进行上市后研究以进一步评估产品的安全性和有效性[117] - 儿童药物研究法要求新药申请必须包含儿科人群的临床试验数据[118] - FDA有加快审评的特殊计划,如快速通道、优先审评和加速批准等[119] - 获批新药须持续遵守FDA的各项监管要求,如定期报告不良事件等[120] - FDA严格管控药品的市场推广和广告宣传,禁止夸大疗效或推广非适应症用药[121] - 新药可获得5年新化学实体或3年新适应症的市场独占期[122] 合规风险 - 美国联邦反回扣法禁止制药和医疗器械制造商以现金或实物等方式诱导或回报他人转介个人或购买、订购或推荐任何商品或服务[123] - 美国联邦虚假索赔法禁止个人或实体向联邦政府提交虚假或欺骗性的索赔[123] - 美国联邦健康保险便携性和责任法案(HIPAA)禁止执行或企图执行欺骗任何医疗保险计划的计划或就医疗事项作出虚假陈述[123] - 美国联邦医生付款阳光法案要求制药公司每年向医疗服务中心报告向医生、其他医疗专业人员和教学医院支付的款项和其他价值转移[123] - 加州消费者隐私法案(CCPA)为加州居民建立了隐私权框架,包括对个人信息的定义和新的退出机制[125,126] - 欧盟通用数据保护条例(GDPR)对数据控制者和处理者施加了严格的问责制义务,并规定了更高的数据同意标准[126] - 美国《平价医疗法案》(ACA)增加了制药商向政府医疗项目支付的最低药品回扣比例,并建立了一个新的患者中心的成果研究所[129,130] - 《通胀减免法案》(IRA)要求美国卫生和公众服务部就某些高支出单一来源药物和生物制品的价格进行谈判,并对超出通胀的价格上涨征收罚款[131] - 美国政府近期加大了对制药公司定价行为的监管力度,包括发布行政命令和立法旨在提高定价透明度[131] 财务状况 - 公司面临着重大亏损,未来几年内预计仍将持续亏损,可能无法实现收入或盈利[14] - 公司需要大量额外资金,如果无法筹集到资金,将不得不推迟、减少或终止产品开发计划或商业化工作[15] - 公司的发现和开发活动集中在针对基因定义的癌症的新型癌症治疗药物,产品候选药物的开发时间和成本以及获得监管批准的可能性都存在很大不确定性[17] - 公司利率风险和汇率风险较低,对财务影响不大[348,349] - 公司目前尚未受到明显的通胀影响[350]

临床试验进展 - 公司正在进行两款化合物的临床试验，分别是处于1/2期剂量递增阶段的KB - 0742和处于1b/2期剂量递增阶段的lanraplenib[93][94] - 公司第一代SYK抑制剂entospletinib的3期AGILITY临床试验将于2022年第四季度停止招募新患者，预计2023年年中结束试验，结束后公司不再进行entospletinib的临床开发[95] 财务关键指标 - 2022年和2021年第三季度净亏损分别为3230万美元和3360万美元，截至2022年9月30日累计亏损3.644亿美元，现金、现金等价物和投资为2.703亿美元[99] - 2022年第三季度研发费用为2340万美元，较2021年的2470万美元减少130万美元；一般及行政费用为1010万美元，较2021年的900万美元增加120万美元；净亏损为3225.6万美元，较2021年减少134.7万美元[121][122][123] - 2022年前九个月研发费用为7050万美元，较2021年的6210万美元增加850万美元；一般及行政费用为3290万美元，较2021年的2690万美元增加600万美元；净亏损为1.01422亿美元，较2021年增加1267.8万美元[125][126][127] - 截至2022年9月30日，公司现金、现金等价物和投资为2.703亿美元，预计可支持运营费用和资本支出至2025年第二季度[130] - 2022年前九个月经营活动使用现金6840万美元，主要因净亏损1.014亿美元，部分被非现金费用2780万美元和经营资产负债变动520万美元抵消[140][141] - 2021年前九个月经营活动使用现金5940万美元，主要因净亏损8870万美元，部分被非现金费用2510万美元抵消[140][142] - 2022年前九个月投资活动使用现金6400万美元，包括购买有价证券3.072亿美元，部分被到期有价证券2.432亿美元抵消[140][144] - 2021年前九个月投资活动提供现金2500万美元，包括到期有价证券1.753亿美元和出售有价证券1700万美元，部分被购买有价证券1.636亿美元和购置物业设备380万美元抵消[140][145] - 2022年前九个月融资活动提供现金160万美元，来自行使股票期权所得；2021年前九个月融资活动提供现金340万美元，主要来自行使股票期权和员工股票购买计划发行普通股所得[140][146] 合作协议费用 - 与Tempus的研发服务协议，第一年至第三年每年最低承诺支付分别为150万美元、200万美元和250万美元，成功达成某些监管里程碑需支付最高2240万美元的里程碑付款[102][103] - 与Gilead的资产购买协议，前期支付300万美元现金、发行300万美元可转换本票并支付70万美元偿还负债，2021年12月支付2900万美元里程碑付款，后续达成其他监管和销售里程碑最高需支付1.663亿美元[105] - 与哈佛的许可协议，一次性支付许可费1万美元，前两年每年支付许可维护费2万美元，之后每年支付许可费2.5万美元[108] 运营费用情况 - 公司运营费用包括研发费用和一般及行政费用，预计中长期内这两项费用都将继续增加[110][116][119] - 研发费用受多种因素影响，如与CRO和其他供应商的协议费用、临床试验相关成本、第三方战略协议付款等[113] - 一般及行政费用主要包括人员成本、法律费用、专业服务费用等，还包括作为上市公司的合规相关费用[118][119] 租赁协议情况 - 2021年2月公司签订新办公场地租赁协议，初始年租金120万美元，每年递增3%，额外支付5.9万美元保证金，租赁期至2026年8月31日[133][134][135] - 2020年2月公司签订11年研发设施租赁协议，初始年租金约410万美元，每年递增3%，租金起算日为2020年10月[136] 财务报表相关 - 公司编制未经审计的简明财务报表需进行估计和假设，实际结果可能与估计不同[147] - COVID - 19对公司业务、运营结果和财务状况的影响高度不确定，公司已在财务报表中进行估计，未来可能有变化[148] - 公司关键会计政策和估计与2021年12月31日结束年度的10 - K表格年度报告相比无重大变化[149] - 本季度报告10 - Q表格第一部分第1项其他地方的简明财务报表附注2中提供了可能影响公司财务状况和运营结果的近期发布会计准则说明[150] 风险因素相关 - 截至2022年9月30日，公司现金等价物和投资包括货币市场基金和可供出售证券，利率变动1%不会对其公允价值产生重大影响[152] - 公司员工和业务均在美国，费用以美元计价，但有少量研发服务合同以欧元和英镑等外币计价，汇率变动1%不会对简明财务报表产生重大影响[153] 特许权使用费情况 - Gilead有权获得entospletinib、lanraplenib和其他化合物的分级边际特许权使用费，特许权使用费根据不同情况可能会减少[106]

现金流与财务状况 - Kronos Bio的现金及现金等价物约为2.924亿美元，预计现金流可支持运营至2024年第四季度[6] 临床试验与药物研发 - 公司的主要候选药物Entospletinib正在进行针对NPM1突变急性髓性白血病（AML）的注册性三期临床试验[6] - KB-0742（CDK9抑制剂）目前处于一期/二期临床研究中，预计在2022年第四季度确定推荐的二期剂量（RP2D）[6] - KB-0742的初步药代动力学分析显示，口服给药后其血浆半衰期约为24小时，剂量范围为10至40毫克[25] - 目前KB-0742的临床试验包括两个阶段，第一阶段为剂量递增，第二阶段为扩展队列，涉及多种肿瘤类型[26] - 公司的SYK抑制剂组合（Entospletinib和Lanraplenib）针对NPM1突变、MLL重排和FLT3突变的急性髓性白血病具有重要依赖性[27] - 预计KB-0742在MYC依赖性肿瘤中具有显著的抗肿瘤活性，特别是在非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌等类型中[26] - Entospletinib的主要终点为在两周期化疗后达到MRD阴性CR，具有加速批准的潜力[36] - 目前针对NPM1突变的靶向治疗尚未获得批准，市场需求巨大[45] - Kronos Bio的SYK抑制剂组合有潜力满足AML患者的重大未满足需求[51] 市场与用户数据 - Entospletinib针对1L NPM1突变急性髓性白血病(AML)的可接触人群为2,000-3,000人，1L Ven+HMA治疗的可接触人群为4,000-5,000人[28] - 1L NPM1突变AML患者的目标治疗率为30%，而复发/难治FLT3突变AML患者的目标治疗率同样为30%[45][46] - Entospletinib在≥60岁患者中，7+3治疗的完全缓解(CR)率为68%[45] 竞争与比较 - 在对比试验中，Entospletinib的IC50为2033 nM，Lanraplenib的IC50为2706 nM[54] - Gilteritinib的临床试验中，CR率为21.1%，而化疗组CR率为10.5%[58] - Gilteritinib的中位总生存期(mOS)为9.3个月，化疗组为5.6个月，风险比(HR)为0.64[58] - Gilteritinib的中位事件无生存期(mEFS)为2.8个月，化疗组为0.7个月，风险比(HR)为0.79[58] 未来展望 - 预计2023年下半年将公布Entospletinib的MRD数据[37] - Lanraplenib与Gilteritinib的联合临床试验预计在2022年第二季度启动[56] - 参与ADMIRAL试验的患者数量为371，试验持续时间为28个月[58] - NPM1c和FLT3基因型的患者在药物敏感性测试中表现出不同的反应[54]

主导产品临床试验进展 - 公司主导产品entospletinib已在超1300人身上测试，其中超200人为急性髓系白血病患者，正开展约180名新诊断NPM1突变AML患者的3期AGILITY临床试验[91] 财务亏损情况 - 2022年和2021年截至6月30日的三个月净亏损分别为3290万美元和2910万美元，截至2022年6月30日累计亏损3.322亿美元[95] 现金、现金等价物和投资情况 - 截至2022年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和投资2.924亿美元[95] - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和投资为2.924亿美元，预计可支持到2024年下半年的运营费用和资本支出[126] 合作协议费用情况 - 与Tempus的研发服务协议，第一年、第二年和第三年的年度最低承诺支付分别为150万美元、200万美元和250万美元，成功达成某些监管里程碑需支付最高2240万美元的里程碑付款[98][99] - 与吉利德的资产购买协议，前期现金支付300万美元，发行300万美元本金的可转换本票，偿还债务支付70万美元，2021年12月支付里程碑款项2900万美元，后续达成其他监管和销售里程碑需支付最高1.15亿美元[101] - 与哈佛的许可协议，一次性许可费1万美元，前两年每年许可维护费2万美元，之后每年许可费2.5万美元[104] 特许权使用费情况 - 吉利德有权获得entospletinib、lanraplenib和其他化合物的分级边际特许权使用费，费率分别为低十几到高十几、高个位数到中十几、低个位数到中个位数[102] 费用增长预期 - 公司预计未来研发费用将大幅增加，因持续开发更多候选产品且更多产品进入后期临床开发阶段[112] - 公司预计未来一般及行政费用将大幅增加，因增加人员支持研发和运营，以及作为上市公司的合规成本[115] 利息及其他收入净额来源 - 利息及其他收入净额主要来自现金、现金等价物和投资的利息收入[116] 研发费用变化 - 2022年第二季度研发费用为2270万美元，2021年同期为1980万美元，增长290万美元[118] - 2022年上半年研发费用为4710万美元，2021年同期为3740万美元，增长970万美元[122] 一般及行政费用变化 - 2022年第二季度一般及行政费用为1080万美元，2021年同期为930万美元，增长150万美元[119] - 2022年上半年一般及行政费用为2280万美元，2021年同期为1790万美元，增长480万美元[123] 租赁协议费用情况 - 2021年2月公司签订新办公场地租赁协议，初始年租金120万美元，每年递增3% [130] - 2020年公司签订研发设施租赁协议，初始年租金约410万美元，每年递增3% [131] 各项活动现金使用及提供情况 - 2022年上半年经营活动使用现金4600万美元，2021年同期为3930万美元[136] - 2022年上半年投资活动使用现金6710万美元，2021年同期为2510万美元[136] - 2022年上半年融资活动提供现金90万美元，2021年同期为200万美元[136] 新冠疫情影响估计 - 公司已在财务报表中对新冠疫情的影响进行了估计，未来估计可能会发生变化[144] 关键会计政策和估计情况 - 公司关键会计政策和估计与2021年12月31日结束年度的10 - K表格年度报告中描述的相比无重大变化[145] 近期发布会计准则描述 - 本季度10 - Q表格报告第一部分第1项其他地方的简明财务报表附注2中提供了可能影响公司财务状况和经营成果的近期发布会计准则的描述[146] 投资构成变化 - 截至2022年6月30日，公司现金等价物和短期投资包括货币市场基金、公司债券、美国机构证券和美国国债；截至2021年12月31日，包括货币市场基金、公司债券和美国国债[148] - 截至2022年6月30日，公司长期投资为对到期日超过一年的美国国债的投资；截至2021年12月31日，无长期投资[148] 利率变动影响 - 假设2022年6月30日利率出现100个基点的不利变动，对公司本季度10 - Q表格报告第一部分第1项中的简明财务报表无重大影响[148] 外汇交易损益情况 - 公司与供应商签订的部分研发服务合同允许以美元支付，但基础付款义务以欧元等外币计价，存在外汇交易损益[149] 汇率变动影响 - 假设2022年6月30日汇率出现100个基点的增减变动，对公司本季度10 - Q表格报告第一部分第1项中的简明财务报表无重大影响[149] 通货膨胀影响 - 通货膨胀使公司劳动力成本和临床试验成本增加，但对本季度10 - Q表格报告第一部分第1项中的简明财务报表无重大影响[150]