公司财务与资金状况 - 公司自成立以来已产生重大净亏损，预计未来几年仍会亏损，且可能无法实现或维持营收及盈利[22] - 公司需要大量额外资金，若无法及时筹集资金，可能会推迟、减少或取消产品开发计划或商业化工作[22] 产品研发进展 - lanraplenib - 2023年12月，公司宣布停止lanraplenib的开发，此前已完成其1b/2期临床试验的剂量递增阶段[29] - 2022年8月启动lanraplenib的1b/2期临床试验，2023年12月宣布1b期完成，但患者群体反应不足，无法进入2期[54] - 截至2024年2月1日，lanraplenib有6项已授权美国专利、107项已授权外国专利和24项待决美国和外国专利申请，专利名义期限至2034 - 2043年[118] 产品研发进展 - KB - 0742 - 2022年12月，公司宣布选择KB - 0742的2期推荐剂量为60mg[34] - 2023年10月和11月，公司分享了KB - 0742的1期剂量递增部分的积极初步疗效和安全数据[34] - 2023年12月，公司完成了KB - 0742的80mg 3天用药/4天停药剂量组的试验[35] - 公司计划在2024年下半年的两个医学会议上公布KB - 0742正在进行的1期剂量递增（超过60mg 3天用药/4天停药剂量）和2期扩展部分的初步结果[35] - 2022年12月公司宣布KB - 0742的2期推荐剂量为60mg，3天用药/4天停药，该剂量使PBMCs中RNA聚合酶II磷酸化丝氨酸2水平降低约50%[45] - 截至确定2期推荐剂量时，剂量递增阶段共招募并治疗26名患者，收集并分析了其中25名患者的PK数据，KB - 0742终末半衰期为24小时，第1天到第10天有2.1 - 2.5倍的蓄积[45] - 2023年10月和11月分享的1期剂量递增部分初步分析包含28名患者，KB - 0742在经大量预处理的转录成瘾肿瘤患者中显示单药抗肿瘤活性，无3/4级中性粒细胞减少症[45] - 2023年12月完成KB - 0742的80mg，3天用药/4天停药剂量组试验[47][55] - 生化分析显示KB - 0742对CDK9的效力为6 nM，对CDK8的选择性大于1000倍，对CDK7的选择性为252倍等[57] - 公司计划2024年下半年两场医学会议上展示KB - 0742超过60mg剂量的1期剂量递增和2期扩展部分的初步结果[55] - 截至2024年2月1日，KB - 0742有1项已授权美国专利、2项已授权外国专利和42项待决美国和外国专利申请，专利名义期限至2039 - 2042年[116] 产品研发进展 - KB - 9558 - KB - 9558的IND启用研究正在进行中，预计在2024年第四季度完成[36] - KB - 9558预计2024年完成IND启用研究，它是p300 KAT的高度有效和选择性抑制剂，还能抑制CBP的活性[49][51] - 公司开发的p300 KAT抑制剂KB - 9558是口服生物可利用小分子，预计2024年底完成IND启用研究[72] 产品研发进展 - entospletinib - 2021年12月启动entospletinib的3期注册临床试验，2022年11月因战略原因停止招募[54] - 截至2024年2月1日，公司恩托司替尼相关专利组合包括超12项已授权美国专利、49项已授权外国专利和1项待决美国专利申请，名义期限至2029 - 2038年[119] 公司历史与基本信息 - 公司由Two River的Arie Belldegrun等人于2017年创立，Two River曾创立Kite Pharma和Allogene Therapeutics等公司[40] - 2020年7月公司从吉利德收购选择性、口服生物可利用的小分子SYK抑制剂组合，包含两个临床阶段产品候选药物[52] - 公司于2017年6月2日根据特拉华州法律注册成立[182] - 公司主要行政办公室位于加利福尼亚州圣马特奥市埃尔卡米诺雷亚尔南路1300号400套房[182] - 公司电话号码为(650) 781 - 5200[182] - 公司网址为www.kronosbio.com[182] 公司技术与平台 - 公司产品引擎通过绘制和理解转录因子在TRN中的活性，解决直接靶向转录因子的挑战[76] - 公司通过整合多组学数据和临床真实世界证据绘制TRN图，为患者选择和生物标志物开发奠定基础[83] - 公司利用计算方法在复杂TRN中识别候选关键节点，并进行功能和实验验证[84] - 公司专有的SMM筛选平台可在肿瘤细胞裂解物中进行高通量筛选，寻找TRN调节剂[85] 公司合作情况 - 公司与Genentech合作，获2000万美元预付款，首开发候选化合物最高可获1.77亿美元里程碑付款，首获许可产品最高可获1亿美元净销售里程碑付款，还可获低至高个位数分层特许权使用费[94][96] - 公司与Genentech的发现研究计划期限最长24个月，可选择延长6个月[97] - 公司与Genentech合作开展两项肿瘤学发现研究计划，公司负责发现和研究，Genentech有后续开发和商业化的独家权利[94][95] - 公司与Tempus的合作协议为期四年，首年至第四年的年度最低承诺付款分别为150万美元、250万美元、300万美元和250万美元，2022年和2023年分别支付110万美元和360万美元，监管里程碑付款最高可达2240万美元[100][101][102] 公司生产与竞争 - 公司依靠第三方制造产品候选物，产品候选物为小分子，可从易得原料制造[104][105] - 若KB - 0742获批，将与多种多CDK抑制剂竞争；若KB - 9558获批，将与多种p300抑制剂竞争[107][108][109] 公司知识产权管理 - 公司通过多种方式开发和维护知识产权组合，包括申请专利、依靠商标和商业秘密等[112][113][115] 美国药品法规与审批流程 - 美国新药需经FDA的NDA流程批准才可合法上市[122] - 美国药品开发需提交IND，30天后自动生效，除非FDA提出安全担忧或问题[124] - 人体临床试验分三个阶段，可能重叠或组合，获批后可能进行4期研究[127,130] - 开发新药时，公司可在提交IND前、2期结束和提交NDA前与FDA会面[129] - 提交NDA需支付大量用户费用，孤儿药产品在特定情况下可免交[132] - 根据PDUFA，FDA对标准NDA的审查目标是从“提交”日期起10个月，通常需12个月[133] - FDA审查NDA后会发批准信或完整回复信，后者需解决缺陷后重新提交或撤回申请[136] - 若产品获批，FDA可能附带REMS等条件，也可能撤回批准或要求进行4期研究[138] - PREA要求公司为多数药物开展儿科临床试验，提交儿科评估，否则会收到违规通知[139] - 优先审评的新药申请FDA会在提交日期后的6个月内完成审评，而当前PDUFA审评目标下新分子实体NDA的审评时间为10个月[141] - FDCA为首个获得新化学实体NDA批准的申请人提供美国境内5年的非专利市场独占期，在此期间FDA可能不批准或接受其他公司基于相同活性成分的简略新药申请（ANDA）或505(b)(2) NDA [149] - 若申请人进行的新临床研究（非生物利用度研究）被FDA认为对申请批准至关重要，FDCA会为NDA或现有NDA的补充申请提供3年的市场独占期[150] - 若申办者应FDA书面请求在儿童中开展临床试验，儿科独占权会在其他独占期基础上额外提供6个月的市场独占期[151] - 孤儿药独占权可能提供7年的市场独占期[151] 公司面临的法规风险 - CCPA适用于加利福尼亚州居民的个人数据，要求企业在隐私通知中提供特定披露，并允许个人行使某些隐私权利，每次故意违规最高罚款7500美元[157] - 违反GDPR的罚款最高可达2000万欧元或全球年总营业额的4%[158] 医疗行业政策影响 - ACA将品牌药制造商支付的最低医疗补助回扣从15.1%提高到23.1%[163] - 自ACA颁布后， Medicare向供应商的付款每年削减2%，直至2032年[166] - 自2024年1月1日起，美国取消单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品回扣上限（目前设定为药品平均制造商价格的100%）[166] - 2023财年起，IRA的多项条款逐步生效，包括对某些药品和生物制品进行价格谈判和征收回扣等[167] - 2023年8月29日，HHS公布首批接受价格谈判的十种药物名单[167] 公司人员情况 - 截至2024年3月11日，公司有62名全职员工和1名兼职员工[174] - 公司有1.5名全职员工负责执行人力资本管理战略和监督人力资源流程[174] - 公司超半数员工自我认定为女性[177] - 公司医疗或科学岗位超半数员工自我认定为代表性不足群体成员[177] - 公司医疗或科学岗位近半数员工自我认定为女性[177] 公司组织架构调整 - 2024年2月，公司进行了领导层结构调整，消除了三个高管职位[38] - 2023年第四季度起公司实施企业重组计划以优化资源配置[175] - 2023年11月至2024年3月公司裁员约40%并取消三个高管职位[175] 市场需求与竞争环境 - 多发性骨髓瘤患者中位无进展生存期不到一年，对口服生物可利用疗法有高度未满足需求[62] - 超过30%的人类转录因子在癌症中发挥功能作用，MYC和p53这两个基因占人类癌症的三分之二[74] - 公司通过绘制IRF4的TRN图，确定p300为介导IRF4功能和依赖性的关键节点[66] - 抑制p300的KAT结构域可导致IRF4 mRNA水平迅速完全下调，随后IRF4蛋白丢失[70] - 低剂量抑制p300 KAT活性可导致IRF4及其靶基因丢失，抑制多发性骨髓瘤细胞生长和肿瘤生长[71] - 药品销售依赖第三方支付方的覆盖范围和报销水平，且第三方支付方不断降低药品报销费用[159][161] - 国际市场上许多国家对特定药品和疗法设定了价格上限[162] 公司报告披露规定 - 公司作为较小报告公司无需提供市场风险的定量和定性披露信息[541]