文章核心观点 - TCE疗法在血液瘤中的疗效与商业化能力已充分验证，但在实体瘤中的广泛应用仍需解决靶向肿瘤外毒性、T细胞浸润缺乏及抑制性肿瘤微环境等挑战 [1] - 通过非全长双抗、2+1格式设计、TCR、前药、共刺激靶点与选择性T细胞靶点等创新设计，可进一步增强TCE在实体瘤的适用性 [2] - 国内公司在实体瘤TCE研发上持续推进，已形成平台化的研发能力与靶点布局丰富的管线梯队 [5] TCE疗法当前格局与实体瘤挑战 - 全球已获批的TCE疗法共有12款，其中美国获批10款，中国获批6款，9款用于血液瘤，仅3款用于实体瘤 [1] - TCE在实体瘤应用需解决三大问题：避免对健康组织中表达TAA的组织进行杀伤、解决肿瘤微环境中T细胞浸润的缺乏、克服抑制性肿瘤微环境导致的效应T细胞耗竭 [1] 增强TCE实体瘤适用性的创新设计 - **非全长双抗设计**：Amgen基于HLE-BiTE平台开发的DLL3/CD3双抗塔拉妥单抗已获批用于铂化疗进展SCLC，MSD的Gocatamig在后线SCLC患者中实现较高比例肿瘤应答，并对脑转移患者有差异化疗效 [2] - **“2+1”格式设计**：Xencor公司XmAb平台通过此设计有效调控CD3亲和活性，其首发管线Xaluritamig已推进至III期临床，ENPP3 TCE也在肾细胞癌中实现概念验证 [2] - **TCR分子应用**：Immunocore的TCR疗法可靶向胞内蛋白且对靶点表达丰度要求低，其靶向gp100-A02的KIMMTRAK已获FDA批准用于葡萄膜黑色素瘤，并有望拓展至皮肤黑色素瘤等适应症 [2] - **前药设计**：Janux在PSMA靶点与mCRPC适应症中初步验证遮蔽肽TCE的临床前景，并已布局前线患者临床，Vir的VIR-5818在HER2阳性乳腺癌、结直肠癌数据亮眼，后续将探索与帕博利珠单抗联用，BioAlta利用TME酸性环境设计pH选择性激活TCE，其EpCAM/CD3 TCE在泛实体瘤中观察到良好疗效与安全性 [3] - **共刺激靶点应用**：Regeneron的CD28双抗与PD-1联用验证了CD28靶点有效性但存在较大安全性风险，Janux的双遮蔽肽CD28双抗有望提供解决方案，4-1BB作为下一代免疫疗法关键靶点，已有多款CD3/4-1BB共刺激多特异性抗体进入临床，靶向CD2的三抗TCEEVOLVE-104已推进至临床，有望解决CD28在免疫耗竭T细胞表达不足的问题 [3] - **选择性T细胞激活靶点**：阿斯利康与LavaTherapeutics分别开发出选择性靶向CD8+T细胞与Vγ9Vδ2 T细胞的TCE，有望在保证肿瘤杀伤的同时避免广泛激活T细胞群导致的免疫抑制与不良反应 [4] 国内公司TCE研发现状 - 国内公司技术路径多样，CD28共刺激多抗、TCEADC、位阻遮蔽设计、TCR疗法等形式的实体瘤TCE研发持续推进，已形成平台化研发能力与靶点布局丰富的管线梯队 [5] - 报告建议关注的公司包括：泽璟制药、维立志博、恒瑞医药、百利天恒、和铂医药、复宏汉霖、德琪医药等 [5]

业绩总结 - 小细胞肺癌(SCLC)患者的5年生存率为9%[25] - SCLC在所有肺癌中占比约13.8%，全球年发病率为25万例[26] - 在1L治疗中，铂类化疗联合免疫疗法的中位无进展生存期（PFS）小于6个月，中位总生存期（OS）为≤13个月[32] - SCLC的标准化疗方案在2L+治疗中的中位OS为6.0-9.3个月[32] 用户数据 - 70%的SCLC患者在确诊时为广泛期（转移性）疾病[32] - SCLC患者中，脑转移的发生率在诊断时为10-20%，2年后增加至80%[37] 新产品和新技术研发 - 2024年，DLL3/CD3靶向T细胞接合剂tarlatamab在美国获得加速批准，用于2L治疗ES-SCLC[32] - I-DXd（B7-H3靶向抗体药物偶联物）正在进行临床开发，针对多种固体肿瘤[54] - I-DXd的剂量扩展部分计划招募约205名患者，主要评估安全性和疗效[56] - I-DXd在小细胞肺癌（SCLC）患者中的ORR为52.4%（95% CI, 29.8-74.3），mDOR为5.9个月（2.8-7.5），mPFS为5.6个月（3.9-8.1），mOS为12.2个月（6.4-NA）[69] - I-DXd 12 mg/kg的确认客观反应率（ORR）为48.2%（95% CI, 39.6–56.9）[96] 市场扩张和并购 - I-DXd在小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）等多种癌症的临床试验中正在进行中，预计到2025年将有多个试验完成[125][127] - 预计到2030年，mCRPC的I-DXd试验将完成，主要终点为前列腺特异性抗原（PSA）反应率[126] - 预计到2032年，NSCLC的多个试验将完成，主要终点包括安全性和客观反应率（ORR）[126] 负面信息 - I-DXd的安全性特征可控且耐受性良好，最常见的3级及以上不良事件包括贫血（19.0%）、中性粒细胞减少（4.0%）和恶心（3.4%）[66] - 确认的间质性肺病（ILD）病例为10例（5.7%），其中2例为3级及以上[66] - 任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为89.8%，其中36.5%为3级及以上[99] 其他新策略和有价值的信息 - 研究中，完全反应（CR）为1例（1.4%），部分反应（PR）为40例（55.6%）[160] - 研究采用的RECIST 1.1标准评估反应[160] - 该研究的最终分析结果进一步支持T-DXd作为中国预处理转移性HER2突变非小细胞肺癌患者的治疗选择[168]