文章核心观点 - TCE疗法在血液瘤中的疗效与商业化能力已充分验证，但在实体瘤中的广泛应用仍需解决靶向肿瘤外毒性、T细胞浸润缺乏及抑制性肿瘤微环境等挑战 [1] - 通过非全长双抗、2+1格式设计、TCR、前药、共刺激靶点与选择性T细胞靶点等创新设计，可进一步增强TCE在实体瘤的适用性 [2] - 国内公司在实体瘤TCE研发上持续推进，已形成平台化的研发能力与靶点布局丰富的管线梯队 [5] TCE疗法当前格局与实体瘤挑战 - 全球已获批的TCE疗法共有12款，其中美国获批10款，中国获批6款，9款用于血液瘤，仅3款用于实体瘤 [1] - TCE在实体瘤应用需解决三大问题：避免对健康组织中表达TAA的组织进行杀伤、解决肿瘤微环境中T细胞浸润的缺乏、克服抑制性肿瘤微环境导致的效应T细胞耗竭 [1] 增强TCE实体瘤适用性的创新设计 - **非全长双抗设计**：Amgen基于HLE-BiTE平台开发的DLL3/CD3双抗塔拉妥单抗已获批用于铂化疗进展SCLC，MSD的Gocatamig在后线SCLC患者中实现较高比例肿瘤应答，并对脑转移患者有差异化疗效 [2] - **“2+1”格式设计**：Xencor公司XmAb平台通过此设计有效调控CD3亲和活性，其首发管线Xaluritamig已推进至III期临床，ENPP3 TCE也在肾细胞癌中实现概念验证 [2] - **TCR分子应用**：Immunocore的TCR疗法可靶向胞内蛋白且对靶点表达丰度要求低，其靶向gp100-A02的KIMMTRAK已获FDA批准用于葡萄膜黑色素瘤，并有望拓展至皮肤黑色素瘤等适应症 [2] - **前药设计**：Janux在PSMA靶点与mCRPC适应症中初步验证遮蔽肽TCE的临床前景，并已布局前线患者临床，Vir的VIR-5818在HER2阳性乳腺癌、结直肠癌数据亮眼，后续将探索与帕博利珠单抗联用，BioAlta利用TME酸性环境设计pH选择性激活TCE，其EpCAM/CD3 TCE在泛实体瘤中观察到良好疗效与安全性 [3] - **共刺激靶点应用**：Regeneron的CD28双抗与PD-1联用验证了CD28靶点有效性但存在较大安全性风险，Janux的双遮蔽肽CD28双抗有望提供解决方案，4-1BB作为下一代免疫疗法关键靶点，已有多款CD3/4-1BB共刺激多特异性抗体进入临床，靶向CD2的三抗TCEEVOLVE-104已推进至临床，有望解决CD28在免疫耗竭T细胞表达不足的问题 [3] - **选择性T细胞激活靶点**：阿斯利康与LavaTherapeutics分别开发出选择性靶向CD8+T细胞与Vγ9Vδ2 T细胞的TCE，有望在保证肿瘤杀伤的同时避免广泛激活T细胞群导致的免疫抑制与不良反应 [4] 国内公司TCE研发现状 - 国内公司技术路径多样，CD28共刺激多抗、TCEADC、位阻遮蔽设计、TCR疗法等形式的实体瘤TCE研发持续推进，已形成平台化研发能力与靶点布局丰富的管线梯队 [5] - 报告建议关注的公司包括：泽璟制药、维立志博、恒瑞医药、百利天恒、和铂医药、复宏汉霖、德琪医药等 [5]

公司概况 * 公司为Xencor 是一家专注于蛋白质工程和双特异性抗体开发的生物技术公司 拥有丰富的研发管线 并与多家大型药企建立了合作伙伴关系 包括Amgen、J&J、Astellas等 [1] 核心观点与论据 自身免疫疾病领域管线 * **TL1A抗体 (XmAb942)** * **设计理念与数据**：公司重新进入自身免疫疾病领域 其TL1A抗体XmAb942旨在成为同类最佳 具有高效力和超长半衰期 在健康志愿者中的1期数据显示半衰期大于71天 单次给药后对靶点TL1A的抑制可持续超过16周 且耐受性良好 [5][6][7] * **临床开发**：正在进行针对溃疡性结肠炎的2b期研究 计划招募约220名患者 主要分析终点为12周的临床缓解 公司预计在2025年底前提供更详细的时间表和后续计划 该研究设计旨在支持后续的注册性研究 目标是快速推向市场 [9][11] * **商业潜力**：TL1A药物类别在IBD及其他适应症中存在巨大的商业机会 公司认为其分子具有差异化优势 如给药频率更低 诱导期疗效更好 有助于上市后抢占市场 [9] * **TL1A/IL-23双特异性抗体 (XmAb412)** * **设计理念**：该分子旨在将IBD中已知的两种最佳靶向机制结合 以应对单药疗效可能达到瓶颈的趋势 临床前数据表明其具有高效力的TL1A和IL-23阻断能力 [12] * **开发计划**：预计在2026年进入首次人体试验 1期数据将验证其长半衰期和优异的生物标志物阻断效果 公司认为这可能是IBD及其他适应症的“杀手级应用” [10][12][13] * **B细胞清除疗法** * **Plamotamab (CD20xCD3)**：该双特异性抗体在肿瘤领域已有超过150名患者的经验 公司正将其重新用于自身免疫疾病 正在进行针对类风湿关节炎的2期研究 目标是找到风湿科友好的给药方案 以管理细胞因子释放综合征风险 [14][15] * **XmAb657 (CD19xCD3)**：该分子靶向更广泛的CD19 首个适应症为炎症性肌炎 研究已于近期启动 公司对其进行了定制化设计 具有中等至高效力及长半衰期Fc结构域 旨在实现持久的B细胞清除和可管理的给药方案 [16][17] * **数据预期**：公司将在2025年底前后提供这两个B细胞清除项目更详细的数据时间表 [18] 肿瘤领域管线 * **XmAb819 (ENPP3xCD3)** * **设计理念**：采用2+1 XmAb格式 旨在选择性杀伤高表达ENPP3的肿瘤细胞 同时避免对低表达健康组织的毒性 公司认为其在肾细胞癌领域具有先发优势 [20][21] * **临床数据**：在2024年10月SITC会议上公布的数据显示 在约20名可评估的晚期透明细胞肾细胞癌患者中 总体缓解率达到25% 这些患者中位既往治疗线数为4线 超过三分之一患者接受过5线以上治疗 药物在已进展于最新HIF-2α抑制剂的患者中也观察到深度缓解 [23][24] * **开发计划**：目标是在2026年确定推荐3期剂量 并计划将研究扩展至结直肠癌和肺癌 [23][25] * **XmAb541 (CLDN6xCD3)** * **开发进展**：设计与XmAb819理念相似 针对妇科肿瘤和生殖细胞肿瘤 在2024年10月公布的早期数据中 最高剂量组9名患者中有3名出现应答 [27] * **下一步计划**：预计在2025年确定后续3期剂量 以明确该药物的潜力及后续晚期研究的方向 [28][29] 合作伙伴关系与未来战略 * **现有合作伙伴进展** * **Amgen**：正在开展Xaluritamig治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的关键3期试验 入组情况良好 公司享有中高个位数百分比的销售分成以及额外的2.25亿美元里程碑付款 [30] * **J&J (Janssen)**：合作开发两个靶向CD28的双特异性抗体 公司平台设计的分子在CD28端的效力比已公布数据的其他分子低约20倍 旨在与CD3双特异性抗体联用 通过正交结合提高选择性和耐受性 [31][32] * **未来战略与资金**：公司将根据2026年及以后陆续获得的临床数据 理性决定是自主推进商业化 出售资产还是寻求合作伙伴 以最大化股东回报 公司资金预计可支撑运营至2028年 [34][35][36] 其他重要信息 * **公司定位**：Xencor强调自身是一家能够执行和推进临床项目的临床阶段公司 最终目标是成为一家商业公司 [5][34] * **平台技术**：公司的Xtend Fc结构域可显著延长分子半衰期 已在Ultomiris等上市产品中得到验证 [6] * **开发效率**：公司能够快速推进项目 例如XmAb942以创纪录的时间进入临床 并率先报告了新一代TL1A抗体的数据 [6][7]