公司概况 * ProQR Therapeutics 是一家专注于开发RNA编辑疗法的生物制药公司 总部位于荷兰 在纳斯达克上市[1] * 公司拥有并控制其RNA编辑技术的核心知识产权 该技术通过修饰人类信使RNA来治疗遗传病和常见病[1] * 公司与礼来建立了价值40亿美元的合作关系 已获得1.25亿美元首付款 合作涉及多达15个靶点 每个靶点可带来高达2.5亿美元的里程碑付款 并有权获得产品上市后的销售分成[2] * 公司同时推进自有管线 专注于肝脏和中枢神经系统适应症 涵盖罕见病和常见病[3] 核心管线项目：AX-0810（针对胆汁淤积性疾病） **项目背景与选择依据** * 领先管线项目AX-0810针对胆汁淤积性疾病 如原发性硬化性胆管炎和胆道闭锁[3] * 选择靶点NTCP是因为可以在健康志愿者中测量靶点参与度 且该靶点是肝脏胆汁酸浓度的主要贡献者 是PSC和BA的潜在致病原因[6] * 选择这些疾病是因为存在高度未满足的医疗需求 目前没有获批疗法 且疾病危及生命[7] **临床试验设计** * 初始试验在健康志愿者中进行 共33名受试者 分为3个队列 每队11人 采用随机、安慰剂对照、双盲设计[10] * 在5周内进行4次给药 随后进行12周的随访[10] * 研究主要测量血清胆汁酸浓度、结合与非结合胆汁酸比例 并进行特定的合成胆汁酸挑战试验以特异性评估NTCP功能[10] * 研究即将开始 预计在年底获得初步安全性和药代动力学数据 所有药效学数据和生物标志物数据将在明年上半年获得[11] **开发路径与监管考量** * 在健康志愿者研究之后 计划在明年下半年对一组PSC患者进行1b期研究 并在明年年底前获得结果[13] * 鉴于疾病未满足需求高且缺乏疾病修饰疗法 针对NTCP的新疗法有可能获得加速审批[14] * 公司正在与关键意见领袖合作 决定二期开发是优先针对BA还是PSC 将在明年一期结果公布时宣布[16] **安全性考量（瘙痒问题）** * 公司认为高胆汁酸水平本身不会导致瘙痒 瘙痒是由肝脏炎症驱动[17] * 论据一：存在携带公司试图创建变异的自然人群 其血液胆汁酸水平高达野生型个体的40倍 但这些人没有瘙痒症状[18] * 论据二：吉利德针对NTCP的肽类药物bulevirtide的临床试验显示 显著增加血液胆汁酸浓度并未导致瘙痒[22] **成功标准与作用机制** * 成功标准是使血清胆汁酸水平至少增加两倍 这被认为可以阻止疾病进展[23] * 编辑百分比与血清胆汁酸变化呈线性相关 5%的编辑可实现两倍增加 10%的编辑可实现四倍增加[25] * 目标产品特征是每季度给药一次[24] * 健康志愿者试验无法测量编辑百分比 但可通过临床前数据进行关联[27] 其他研发项目 **Rett综合征项目** * Rett综合征是一种高未满足需求的神经发育疾病 由MECP2蛋白缺失引起[34] * 公司通过与Rett综合征研究信托基金的合作共同资助开发此项目[34] * 计划在短期内选择临床候选药物 并迅速推进至临床研究[35] * RNA编辑技术的价值主张在于可以恢复现有信使RNA 从而避免MECP2蛋白的过度表达 而过度表达会导致重复综合征[37] * 首先针对由无义突变引起的最严重亚型 四种无义突变各有约5000名患者[38] 财务与合作伙伴关系 * 与礼来的合作进展顺利 取得了大量科学进展[2]

**Wave Life Sciences 电话会议纪要关键要点** **涉及的行业与公司** * 行业为生物技术 专注于开发遗传药物 特别是RNA疗法[1] * 公司为Wave Life Sciences 专注于利用其化学平台开发寡核苷酸疗法 包括RNA编辑和siRNA[3] **核心观点与论据：公司战略与技术平台** * 公司致力于打造一家完全整合的RNA药物公司 目标是释放遗传药物的广泛潜力[3] * 核心技术是化学平台 旨在设计优化的寡核苷酸 以实现高效力、高特异性和高持久性[3] * 该平台支持多种模式 包括领先的RNA编辑项目（如WVE-006 WVE-008）和siRNA项目（如WVE-007）[3] **核心项目：WVE-007 (抑制素E siRNA) - 肥胖症** * **目标与机制**：抑制素E是一个独特的肥胖治疗靶点 基于人类临床遗传学 拥有该功能丧失保护性突变的人群表现为低血脂水平、低腹部内脏脂肪、低腰臀比 并具有改善的心血管和2型糖尿病结局益处[8][9] 该靶点旨在实现健康的脂肪减少 而非肌肉或骨量损失[8][18] * **临床前数据**：在DIO小鼠模型中 持久且强效的抑制素E转录本敲除可转化为对激活素E蛋白的持久强效抑制 进而实现与GLP-1药物等效的总体重减轻 但全部为脂肪减少 对瘦体重无影响[10] 临床前模型显示需要大于70%的激活素E水平降低才能诱导脂肪减少[10] 在GLP-1治疗稳定后的小鼠中 抑制素E预处理可防止体重反弹 显示出作为维持疗法的潜力[11] * **最新临床数据（I期）**：观察到剂量依赖性、统计学显著的激活素E水平降低[12] 75 mg亚治疗剂量组在第6个月时实现55%的激活素E降低 且水平仍被抑制 支持了给药频率可能低于每年两次 甚至每年一次的潜力[12] 240 mg治疗剂量组在第29天实现75%的激活素E降低 400 mg组实现85%的降低 均超过70%阈值 且水平仍在下降 符合临床前到临床的转化模型[13] * **近期催化剂与期望**： * **2025年第四季度**：将公布240 mg组三个月的随访数据 包括激活素E的最低点（nadir）、代谢活性和脂解生物标志物 以及通过DEXA扫描的身体成分数据（脂肪与瘦体重变化）[14][19] * **2026年第一季度**：将公布240 mg组六个月的随访数据 以及400 mg组三个月的随访数据 预计届时脂肪减少的动力学效应将更明显[20][23] 公司已获准将剂量提高至600 mg以上 到2026年中将有超过100名患者接受治疗[23] * **未来愿景与市场潜力**：目标是开发一种每年一次或两次的皮下给药的siRNA疗法 不仅用于一线减重 更关键的是作为维持疗法 帮助患者长期停用GLP-1等药物 同时保留心血管益处并避免肌肉骨骼损失等副作用[11][27] 这有望以更可持续的方式满足全球肥胖症患者的治疗需求[27] * **后续研究计划**：正在规划II期维持研究 旨在生成数据支持其作为GLP-1类药物"出口匝道"（off-ramp）的潜力 研究设计将考虑与现有疗法联用或协作[26][29][30] **核心项目：WVE-006 (AATD RNA编辑) - α-1抗胰蛋白酶缺乏症** * **目标与机制**：利用RNA编辑技术 将患者肝脏中产生的错误Z型蛋白纠正为正常的M型蛋白 而非单纯补充外源性蛋白[33][34] * **最新临床数据**：在最低单剂量下 两周后即可将患者完全纠正至MZ表型 总蛋白水平恢复至超过20微摩尔（接近正常水平） 其中近11微摩尔为纠正后产生的M蛋白 且效果稳定[32][35] 数据证明了ADAR编辑酶在人体内无底物限制 能够有效工作[35] * **评估指标**：关键指标是M蛋白水平的增长 而非总蛋白水平 因为RNA编辑的核心是将Z蛋白转化为M蛋白[37] * **近期催化剂**：将公布400 mg剂量组的数据 重点关注M蛋白水平的提升 以及药效的持久性和给药频率（目标是每月或更低频率给药）[32][37] **新项目与未来重点** * **WVE-008 (PNPLA3 RNA编辑)**：针对PNPLA3基因突变的新项目 该突变与肝病（包括MASH）风险相关 影响约900万纯合突变患者[39] 计划于2026年进入临床[39] 与siRNA敲低不同 RNA编辑旨在修复蛋白质功能 从而恢复脂质运输[40] * **2025年第四季度至2026年重点**：公司未来一年的重点将是持续发布WVE-007（抑制素E）的临床数据 展示其在肥胖治疗领域的颠覆性潜力 同时推进WVE-006（AATD）和WVE-008（PNPLA3）的RNA编辑项目[38][39]

临床项目更新 - KRRO-110在AATD患者中成功产生功能性M-AAT蛋白，证实了其RNA编辑能力，但单次给药后功能性蛋白水平未达到基于临床前数据的预期水平[2] - 在可评估的5名AATD患者中，总AAT蛋白峰值约为10 µM，最大增幅约为3 µM，未达到11 µM的保护阈值；在3名接受0.8 mg/kg剂量的患者中观察到功能性M-AAT蛋白，最大增幅约为2 µM，持续时间长达四周[7] - 公司决定转向开发GalNAc偶联构型的AATD疗法，预计在2026年上半年提名开发候选物，并计划在2027年推进至临床[2][3][7] 新产品管线与平台验证 - 提名下一代开发候选物KRRO-121，一种用于治疗高氨血症（包括尿素循环障碍和肝性脑病）的GalNAc偶联疗法，旨在通过创建新蛋白变体激活生物通路，计划于2026年下半年提交首次人体试验申请[3][7] - OPERA平台获得多项监管里程碑认可，包括美国FDA的研究性新药许可、快速通道资格以及FDA和欧洲药品管理局的孤儿药认定[7] - 公司正推进针对肝脏的皮下给药GalNAc偶联项目，专注于心脏代谢适应症[8] 公司战略与运营调整 - 实施战略性重组，裁员约34%，以将资源集中于生成临床数据和推进肝脏靶向的GalNAc偶联项目，预计产生约240万美元的一次性重组费用[3][18] - 首席医疗官Kemi Olugemo博士于2025年11月12日辞职[11] - 与诺和诺德修订研发合作与许可协议，设立12个月的暂停期以重新评估首个研究项目中当前靶点的合理性[9] 2025年第三季度财务业绩 - 截至2025年9月30日，现金、现金等价物和有价证券为1.025亿美元，较2024年12月31日的1.631亿美元有所下降，预计现有资金可支撑运营至2027年下半年[5][12] - 合作收入为109万美元，去年同期无此项收入，增长主要来自与诺和诺德的合作[13] - 研发费用为1380万美元，同比下降；一般行政费用为650万美元，同比下降；净亏损为1810万美元，去年同期为2100万美元[14][15]

**Wave Life Sciences 电话会议纪要关键要点** **涉及的行业和公司** * 行业为生物技术/制药 专注于RNA药物开发 包括RNA编辑、siRNA等领域[3] * 公司为Wave Life Sciences (NasdaqGM: WVE) 一家拥有专有化学平台的RNA药物公司[3] * 公司与葛兰素史克（GlaxoSmithKline）在alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) 项目上存在合作[25] **核心项目与数据要点** **WVE-006 (AATD RNA编辑项目)** * 核心观点：WVE-006是首个进入临床的RNA编辑疗法 旨在通过纠正突变基因治疗AATD 其治疗范式从持续补充蛋白质转变为在急性加重期动态生成功能性蛋白质[5][9][10] * 关键论据： * 临床数据显示可实现大于50%的编辑效率 编辑后的M蛋白水平达到约65% 患者基础α-1抗胰蛋白酶水平从约11微摩尔提升至13微摩尔[6] * 最重要的发现是动态响应能力：单次低剂量给药后 患者在急性期反应中可产生超过20微摩尔的蛋白质水平 模拟了杂合子表型的生物学功能[10][11][20] * 对“天花板效应”的解读：在急性加重期 患者转录本上调 有充足的药物底物进行编辑 不存在天花板效应[11] * 监管路径：可能与FDA讨论基于蛋白质水平（已超过11微摩尔阈值）的加速批准 以及针对急性加重期的验证性研究[19][25] **WVE-007 (INHBE siRNA 肥胖项目)** * 核心观点：WVE-007是一种非肠促胰岛素机制的肥胖疗法 通过抑制INHBE/激活素E靶点 促进健康减脂（减少脂肪 保留肌肉） 并可能用于GLP-1药物的维持治疗[28][30][35] * 关键论据： * 基于人类遗传学：INHBE功能缺失突变与低腰臀比、改善的脂质谱以及较低的2型糖尿病和心血管疾病风险相关[28][29] * 临床前数据：单次给药可实现大于70%的蛋白抑制 减重效果与司美格鲁肽相似 但全部为脂肪减少 无瘦体重损失 且与GLP-1联用可加倍减重[30][31] * 临床进展：在健康志愿者研究中 240毫克剂量组实现75%的激活素E蛋白敲低 400毫克剂量组达到85% 数据安全监测委员会已批准600毫克剂量探索[32] * 给药频率优势：凭借其化学平台和siRNA特性 有望实现一年一次或两次的皮下给药 具有生产和患者依从性优势[34][38][40] * 未来计划：本季度公布3个月数据（体重、体成分DEXA、代谢生物标志物） 明年第一季度公布240毫克剂量6个月数据（对标司美格鲁肽的减脂效果）和400毫克剂量3个月数据[44][45] **竞争格局与平台优势** * **AATD领域**：公司强调其疗法与竞争对手的差异化 包括使用GalNAc递送（非LNP）避免肝损伤风险、皮下给药（非静脉）、RNA编辑的高特异性（无旁观者编辑或indels）以及持久的疗效[21][22][23] * **肥胖领域**：公司认为其siRNA化学平台提供了比其他化学修饰的siRNA更深入、更持久的靶点抑制能力 这是抑制INHBE靶点所必需的[29] * **平台技术**：公司展示了其平台能够在一个寡核苷酸构建体中同时实现基因沉默（如PCSK9）和上调（如LDLR）的双功能能力 为治疗 cardiometabolic diseases 提供了新思路[46][48][49] **其他重要内容** * **商业考量**：对于肥胖疗法 公司更关注其一年一次给药方案为全球超过10亿患者带来的可及性价值 而非具体定价 这为其定价和分销策略提供了灵活性[38][39] * **战略选择**：公司对WVE-007项目保持完全所有权 并计划独立推进二期研究 同时也对与拥有GLP-1药物的公司进行合作研究持开放态度[42][43] * **监管趋势**：公司注意到FDA在肥胖领域的指导草案正转向强调“健康减重” 这与WVE-007的优势相符[43]

财务数据和关键指标变化 - 第三季度2025年收入为760万美元，而去年同期为负770万美元，同比增长主要归因于与GSK合作协议下收入确认的时间点[22] - 第三季度2025年研发费用为4590万美元，去年同期为4120万美元，增长主要由快速推进的抑制素E项目和RNA编辑项目以及薪酬相关费用（包括股权激励）驱动[22] - 第三季度2025年行政管理费用为1810万美元，去年同期为1500万美元，增长主要与股权激励和其他外部费用相关[22] - 第三季度2025年净亏损为5390万美元，去年同期净亏损为6180万美元[23] - 截至第三季度2025年，现金及现金等价物为1.962亿美元，而截至2024年12月31日为3.021亿美元，季度结束后通过ATM融资和GSK里程碑付款获得7210万美元，预计现金可支撑运营至2027年第二季度[24] 各条业务线数据和关键指标变化 - WVE-007（抑制素E galnac siRNA）在ENLIGHTEN临床试验中已招募超过70名参与者，预计2026年上半年将获得来自欧美试验点的超过100名参与者的数据[7] - WVE-007在75毫克、240毫克、400毫克和600毫克剂量组中显示出良好的安全性和耐受性，独立数据监测委员会已批准向第五个更高剂量组升级[7] - WVE-007单剂量给药后一个月，在ENLIGHTEN试验的前三个剂量组中观察到显著且持久的激活素E剂量依赖性降低：75毫克组降低56%，240毫克组降低75%，400毫克组降低85%[8][9] - 最低剂量组（75毫克）在六个月的随访期内持续显示激活素E降低，支持一年一次或两次给药的潜力[9] - WVE-006（用于AATD的GalNAc RNA编辑寡核苷酸）在RESTORATION II试验中达到关键治疗目标：观察到AAT水平高达近13微摩尔，64%的AAT为野生型，突变型ZAAT蛋白相应减少60%，效果在个体间高度一致和持久，支持每月或更低频率的给药[13] - WVE-006单剂量给药后两周，成功恢复了一名ZZ表型参与者对急性炎症事件的反应能力，总AAT水平超过20微摩尔[14] - WVE-008（用于PNPLA3I148M肝病的galnac结合RNA编辑项目）临床前数据显示能恢复功能性PNPLA3并减少脂质积累，计划在2026年提交临床试验申请（CTA）[15][17] - WVE-N531（用于外显子53 amenable DMD的治疗）在48周时观察到相对于自然史，起身时间有统计学显著且临床意义显著的3.8秒改善，并首次证明外显子跳跃可改善肌肉健康，计划在2026年提交新药申请（NDA）以寻求加速批准[18] - WVE-003（用于SNP3和亨廷顿病成年患者的等位基因选择性方法）在SELECT HD试验中显示出高达46%的突变亨廷顿蛋白 potent且持久的降低，并保留野生型亨廷顿蛋白，计划在今年下半年提交研究性新药申请（IND）[20] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司利用其独特的化学和平台创新，推进RNAi和RNA编辑管线，包括新的双功能单寡核苷酸构建体，旨在沉默一个靶点同时编辑或上调另一个 distinct 靶点[5] - 在肥胖领域，WVE-007作为一种非肠促胰岛素治疗方法的潜力受到关注，特别是在作为维持疗法方面，可能使患者摆脱慢性肠促胰岛素疗法，同时防止体重反弹、保留瘦体重并维持心脏代谢健康[6] - 在AATD领域，WVE-006通过RNA编辑恢复生理性AAT生产，代表了与每周静脉增强疗法相比的重大范式转变[14] - 在HD领域，公司设计了WVE-003作为首个等位基因选择性方法，通过降低突变亨廷顿蛋白mRNA和蛋白水平来解决神经退行性变的根本驱动因素，同时保留对中枢神经系统健康至关重要的野生型亨廷顿蛋白[20] - 公司积极与潜在战略合作伙伴进行讨论，以加速HD等项目的研究[20] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对WVE-007在临床中观察到的强劲且持久的靶点 engagement 以及支持其作用机制和专有化学影响的全面临床前数据感到鼓舞，计划在近期提供多个评估代谢健康、身体成分和体重减轻的血液生物标志物更新[11] - 对于WVE-006在RESTORATION II试验中的初步结果感到高度鼓舞，正在快速推进，并有望为AATD患者带来一种潜在的变革性新药[14] - 管理层认为，在肥胖领域，WVE-007作为一种每年一次或两次给药的galnac siRNA方法，具有颠覆当前以肠促胰岛素为主的格局的潜力，特别是在可及性和维持疗法方面[55] - 公司对2026年及以后在肥胖空间和维持疗法方面的进展持积极态度，并正在考虑资本配置和合作机会[43] 其他重要信息 - 公司于2025年10月29日举办了研究日活动，首次展示了临床试验中激活素E的降低数据[4] - 公司最近在Obesity Week上分享了WVE-007的数据，获得了患者社区、关键意见领袖以及对肥胖领域有深刻理解和战略兴趣的公司的显著关注[6] - 公司内部对自然史数据集（包括TRACK和PREDICT-HD）的分析显示，尾状核萎缩率仅降低1%就与残疾发作延迟超过七年半相关，这支持了将尾状核萎缩率作为有效临床试验的主要终点[21] - 与FDA的互动获得了关于在HD研究中使用尾状核体积作为主要终点的支持性反馈[21] 问答环节所有提问和回答 问题: 关于WVE-007（抑制素E）治疗后胆固醇和脂肪代谢的担忧，以及亨廷顿病（HD）项目中FDA对MRI作为替代终点的看法[26] - 回答：临床前研究（包括DIO研究和毒理学研究）未观察到肝脏脂质沉积增加，临床遗传学显示患者MASH和肝病风险降低，已获FDA批准在美国开始600毫克剂量研究并审查了所有安全性数据，脂肪分解产生的游离脂肪酸被用作能量，未见担忧[26][27]；关于HD，已与FDA就MRI作为成像终点达成一致，将在安慰剂对照研究中将其作为主要终点，对尾状核萎缩与临床残疾延迟关联有信心[28][29][30] 问题: WVE-007相关代谢生物标志物变化的时机和重要性，以及体重减轻平台期[34][35] - 回答：靶点 engagement 和蛋白抑制发生迅速且持续，随时间推移驱动脂肪分解，将跟踪各种代谢健康生物标志物，但未具体说明哪些[34]；临床前数据显示脂肪减少（体重减轻）类似司美格鲁肽，但均由脂肪减少驱动，尚未观察到平台期设定点，研究设计将评估这一点[36] 问题: 对AATD领域DNA编辑项目的看法，以及DMD项目中其他外显子跳跃计划的更新[37] - 回答：需要观察DNA编辑的临床转化，重点是能否达到MZ表型水平而非更高，RNA编辑（如WVE-006）具有无脱靶编辑、低频给药的优点，符合慢性病治疗需求[38][39][40][41]；DMD外显子53项目是优先重点，将谨慎推进其他外显子项目，考虑资本配置和合作[42] 问题: 在AATD研究中获取更多急性期反应数据的可能性，以及ENLIGHTEN试验中美国与非美国患者比例和影响[44][45] - 回答：可通过CRP和AAT水平变化识别急性事件，但未前瞻性修改方案，冬季可能有机会捕获更多事件[44]；试验最初在美国以外开始，现获FDA批准在美国从600毫克剂量开始，纳入标准一致，便于跨队列分析[45][46][47] 问题: AATD急性期反应患者的更多信息，以及双功能单核苷酸构建体的优化情况[48] - 回答：该患者恢复良好，CRP与AAT反应对应，符合MZ表型预期反应[48]；双功能构建体利用各自内源酶的特异性， knockdown 和编辑互不干扰，未观察到脱靶插入缺失或错误蛋白[49][50] 问题: 对DMD领域近期exon skipper confirmatory研究失败的看法，以及FDA对肌营养不良蛋白作为加速批准终点的态度变化[51][52] - 回答：强调患者间肌营养不良蛋白表达的一致性分布和临床意义改善（如起身时间、肌肉纤维化改善）的重要性，将继续随访患者[52][53]；未观察到FDA态度变化，认为临床有意义反应是决策关键[54] 问题: 对肥胖市场定价动态的看法[54] - 回答：WVE-007一年一次或两次给药的潜力、可及性（尤其对无法获得GLP-1的患者）、健康脂肪减少和瘦体重保留特性，使其在定价和全球市场拓展方面具有独特优势[55] 问题: WVE-007体重减轻的动力学、剂量反应及更高剂量的必要性[57][58] - 回答：DIO小鼠模型显示脂肪减少动力学可能较GLP-1慢，重点关注六个月及更长时间的数据，人类遗传学支持从出生起保护性功能丧失的益处[58][59][60][61]；已获批准使用高于600毫克的剂量，将研究剂量对脂肪减少动力学的影响，但目前剂量已覆盖预期需求[62][63] 问题: WVE-007阳性数据后的后续开发计划及GSK合作的影响[64] - 回答：WVE-007为公司全资资产，不受GSK合作限制[65]；计划在肥胖患者和维持疗法中推进研究，不一定要等ENLIGHTEN试验完成，正与KOLs积极规划2026年研究更新[66][67] 问题: DMD项目与FDA的互动以及月度给药数据包内容，HD项目是否会在没有合作伙伴的情况下推进[68][69] - 回答：已与FDA讨论申报计划，有足够新患者和现有患者数据支持申报，将继续沟通[69]；HD项目倾向于与合作者共同推进已与FDA对齐的安慰剂对照研究，确保试验设计满足加速甚至完全批准标准[70][71] 问题: 对WVE-007近期体重减轻数据的预期（基于司美格鲁肽基准），以及启动第五剂量组的考虑[72][74] - 回答：基准参考六个月数据，初期三个月数据将重点观察激活素E降低的持续性、代谢健康生物标志物和身体成分，而非特定减重目标[72][73]；已在高剂量下实现高靶点抑制，将评估更高剂量的效用，但从安全角度可继续提高剂量，并已规划后续二期研究[74][75] 问题: ENLIGHTEN试验美国与非美国患者数据发布时间点[76] - 回答：试验点包括英国、摩尔多瓦、欧洲和美国，美国从600毫克剂量开始，因此美国患者数据将来自600毫克及更高剂量组，贡献将在后续更新中体现[76][77] 问题: WVE-007减少巨噬细胞的机制，以及FDA对DMD中肌肉含量调整与未调整的肌营养不良蛋白的看法[78][79] - 回答：巨噬细胞减少涉及从促炎表型向抗炎表型的转变，RNA-seq数据也支持脂肪组织炎症减少，可能与脂肪分解相关[78]；FDA继续关注肌肉中肌营养不良蛋白的产生，考虑脂肪浸润因素，但态度未变[79]

业务进展与管线更新 - 公司主导项目AX-0810于2025年10月获得临床试验申请（CTA）授权，并启动首次人体研究，这是Axiomer RNA编辑平台的首个临床评估项目[2][4] - AX-0810针对NTCP靶点治疗胆汁淤积性疾病，预计在2025年底前获得首个队列的安全性、耐受性和药代动力学初步数据，所有健康志愿者队列的靶点接合数据预计在2026年上半年获得[2][4][5] - 除AX-0810外，公司Axiomer管线涵盖调节、纠正和保护三大应用领域：AX-2402旨在纠正MECP2基因的R270X无义突变以治疗Rett综合征；AX-2911通过编辑PNPLA3的I148M突变调节蛋白活性以治疗脂肪肝疾病；AX-1412模拟天然B4GALT1变体以降低心血管风险[5] - 公司在2025年10月于寡核苷酸治疗学会（OTS）年会上展示了Axiomer平台技术的应用，并继续推进与礼来公司的合作，有望获得数据更新和里程碑收入[5] 财务状况与现金流 - 截至2025年9月30日，公司持有现金及现金等价物约1.069亿欧元，较2024年12月31日的1.494亿欧元减少[4] - 2025年前九个月运营活动所用净现金为3940万欧元，较去年同期使用的2700万欧元有所增加[4] - 2025年前九个月研发费用为3480万欧元，较去年同期的2570万欧元增长；一般及行政费用为1120万欧元，较去年同期的970万欧元增长[6] - 2025年前九个月净亏损为3330万欧元，每股稀释亏损为0.32欧元，去年同期净亏损为1850万欧元，每股稀释亏损为0.23欧元[7] - 公司当前现金状况预计可支撑运营至2027年中期[2][4] 合作与里程碑成就 - 公司在与礼来公司的合作中实现了价值200万美元（约合180万欧元）的里程碑成就[6]

临床试验与研发进展 - AX-0810的临床试验已获得CTA授权，计划在2025年开始进行第一阶段临床试验，以建立安全性、药代动力学和靶向参与的生物标志物[21] - AX-0810的临床验证显示出良好的安全性和有效性初步迹象，超过50%的RNA编辑效果在中枢神经系统和肝脏中得到证实[11] - AX-0810的主要目标是评估其安全性、耐受性和药代动力学，预计在2025年底前获得Cohort 1的安全性和药代动力学数据[108] - AX-0810预计将导致血浆总胆汁酸(TBA)水平的2倍变化，这在患者群体中被认为是有意义的[115] - AX-0810的所有队列的安全性、耐受性和药代动力学数据预计在2026年上半年获得[131] 市场需求与用户数据 - 针对胆汁淤积疾病的AX-0810，预计在2025年第四季度将发布初步临床数据[8] - 胆汁淤积疾病的高未满足医疗需求，尤其是原发性硬化性胆管炎（约80,000名患者）和先天性胆道闭锁（约20,000名患者），目前均无批准的治疗方案[24][38] - 儿童原发性胆汁性肝硬化（PSC）年发病率为每10万人中0.2例，成人为1例[50] - 约60-80%的胆道闭锁患者在接受Kasai手术后仍需肝移植[53] - 胆道闭锁占所有儿童肝移植的约45%[56] 财务状况 - 截至2025年第二季度，公司现金及现金等价物为1.198亿欧元，预计可支持多个项目的临床结果[18] - 截至2025年第二季度，公司现金及现金等价物为1.198亿欧元，预计将支持多个项目的临床结果[136] 合作与战略 - 公司与Eli Lilly的合作伙伴关系扩展至10个目标，合作价值约为39亿美元[11] - 公司与Eli Lilly及Rett Syndrome Research Trust建立了战略合作伙伴关系，以加速开发并为患者创造有意义的价值[135] 新技术与产品 - AX-0810通过调节NTCP通道，旨在降低肝细胞中的胆汁酸浓度，从而减轻炎症和纤维化[36] - NTCP是介导胆汁酸从血液进入肝脏的关键转运蛋白，减少其介导的胆汁酸摄取可能有助于减轻肝细胞压力和死亡[102] - AX-0810预计将使结合胆汁酸在血浆中的水平上升，而对非结合胆汁酸的水平变化有限[118] 未来展望 - AX-0810的设计为疾病修饰治疗，旨在预防或延缓肝硬化、器官衰竭和移植[36] - 计划在健康志愿者队列完成后，纳入患者队列进行后续研究[131] - 通过TUDCA挑战，预计AX-0810将使TUDCA的血浆清除率下降，进一步确认其效率和选择性[122]

会议基本信息 - 公司举办2025年研究日活动，主题聚焦于RNA编辑和RNA干扰技术 [2] - 会议演示文稿将在会后发布于公司官网的投资者关系栏目 [2] - 本次会议被录音 [1] 公司管理层发言 - 投资者关系副总裁Kate Rausch主持并欢迎参会者 [1][2]

涉及的行业与公司 * 行业：生物技术行业，专注于RNA编辑（特别是ADAR编辑）疗法领域[1] * 公司：Wave Life Sciences (WVE) 其首席执行官Paul Bolno参与讨论[1][2] * 公司：ProQR 其首席财务官Dennis Hom参与讨论[1][26] * 公司：Arana 其首席科学官Shriram Sathy参与讨论[1][18] 核心观点与论据 Wave Life Sciences的领先项目WVE-006（针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症，AATD） * 公司是首个进入临床并公布数据的ADAR编辑疗法 其项目WVE-006旨在将AATD患者的ZZ表型纠正为MZ表型[2][3][6] * 临床数据显示积极结果 在最低剂量组（200毫克）单次给药后 患者从0% M蛋白变为44% M蛋白 在多剂量组达到约65% M蛋白[7][8] * 总蛋白水平达到12微摩尔 并进一步升至13微摩尔 呈现MZ样蛋白水平 关键是在急性期事件中观察到内源性蛋白产生超过20微摩尔 并能持续约一个月 证明药物能使患者对急性期事件产生生理反应[6][8][9] * 公司使用GalNAc偶联技术进行皮下给药 药物稳定 能快速起效（两周内）且编辑效果持久（单次给药后可持续两个月以上）避免了脂质纳米粒可能引起的刺激[10][13] * 下一个关键数据节点是400毫克剂量组的数据 预计在2026年第一季度公布 旨在观察更高的编辑效率 M蛋白产量 Z蛋白减少（已观察到60%减少）以及持效期（目标为每季度给药）[9][12][13] * 关于监管批准标准 公司认为应基于MZ表型（人类临床遗传学支持11微摩尔阈值）而非单纯蛋白替代疗法的标准 其临床数据（包括对急性期事件的反应）将支持与监管机构的沟通[16][17] Arana的平台与AATD项目进展 * 公司基于2012年Thorsten的开创性工作建立 专注于利用内源性ADAR酶和寡核苷酸进行编辑 无需寡核苷酸的高严格性[19] * 临床前数据显示其寡核苷酸能有效结合ADAR的不同亚型（P110和P150） 后者在应对感染时被诱导 这为临床患者应对感染提供了机制上的可能性[22] * 在动物模型中 观察到高水平的编辑效果 M蛋白达到39微摩尔 总AAT蛋白达到63微摩尔 在猴子中的NSP数据显示半衰期超过30天 支持每月以上给药频率的潜力[23] * 公司预计在2025年底提交临床试验申请（CTA）进入临床[20] * 在药物设计上 公司借鉴了Jinbili实验室的研究 通过引入错配来优化编辑效率 并将这些原理应用于多个靶点 计划在明年公布临床前概念验证数据[25] * 公司目前专注于肝脏靶点 已识别出十几个潜在靶点 包括通过精确编辑调控蛋白质相互作用（如E3泛素连接酶结合口袋）以避免非预期后果[44][45][46] ProQR的领先项目AX-810（针对胆淤积性疾病） * 项目AX-810旨在编辑NTCP以阻断胆汁酸向肝脏的转运 从而治疗胆淤积性疾病 其策略是引入变异以调节蛋白质功能 而非纠正点突变[26][27][28] * 该项目是第二个进入人体研究的ADAR编辑靶点 公司已于近期获准启动健康志愿者的I期临床试验[27] * 该方法的验证基于自然发生的NTCP变异个体（血清胆汁酸水平可升高40倍而无负面后果）以及已获批的NTCP肽抑制剂（在III期试验中显示能改善肝脏健康）的遗传学和药理学证据[29] * 临床前数据显示 在小鼠和非人灵长类动物中约15%的编辑水平可转化为血清胆汁酸约两倍的增加 这与已知的功能效应相关 GLP毒理研究未显示安全问题 安全性特征与其他GalNAc偶联寡核苷酸一致[30] * I期试验主要终点是安全性和耐受性 但将在健康志愿者中通过测量血清胆汁酸水平（目标为增加2倍）来评估靶点参与情况 详细试验设计将于2025年11月3日公布[33] ADAR编辑技术的优势与前景 * 技术优势：利用内源性ADAR酶 编辑过程精确（目标腺苷需翻出双螺旋才能脱氨）且可逆 不同于细菌来源的工程蛋白 大脑中ADAR表达丰富 使其成为有吸引力的靶器官[34][61][62] * 临床转化：人类临床数据证实ADAR酶的功能与预期一致 其作为治疗性酶的有效性已得到验证 技术正从酶学生物学讨论转向治疗适应症的开发 这是更重要的进展[63][64][75] * 发展速度：得益于成熟的化学工具箱和对避免免疫反应的深入理解 ADAR编辑技术的发展速度预计将远快于siRNA（后者从首次获批历时约15年）可能不需要15年就能达到相似成熟度[65][66][76] * 靶点选择：关键在于识别适合编辑的靶点（如单点突变、需要功能恢复而非敲除、存在可测量的生物标志物如AAT水平或胆汁酸水平）并基于人类遗传学明确治疗性获益所需的编辑水平[57][58][59] 其他重要内容 平台扩展与额外靶点 * Wave Life Sciences计划在2025年10月29日的研发日公布更多信息 包括将AATD临床经验应用于新靶点（如PNPLA3）以及肝外靶点 PNPLA3校正旨在恢复酶功能以治疗由该突变驱动的肝脏疾病（影响约900万患者） 这与敲除方法不同[36][40][41][42] * ProQR在中枢神经系统（CNS）领域有布局 与礼来和Rett综合征研究信托基金合作 临床前数据显示其编辑寡核苷酸在非人灵长类动物中通过鞘内给药可在大脑广泛分布并实现高达60%的编辑效率[34][35] * Wave Life Sciences也展示了在肺部（CFTR编辑）和CNS的编辑能力 并拥有针对肥胖的siRNA项目（activin A） 展示了多模式平台的优势[38][53] 对当前领域认知的讨论 * 投资者当前的关注点已从ADAR编辑技术本身转向对特定适应症的选择以及验证概念的证据[69][71][72] * 存在一个认知挑战：需要向投资界证明RNA编辑能提供有治疗意义的益处 并且其广度超越单个靶点 同时需要澄清与DNA编辑（如在AATD中）的比较 后者在人体中达到的90%编辑率并未转化为预期的高蛋白水平[73] * 从AATD动物模型到人类临床数据的转化经验提示 需要谨慎使用模型进行预测 并更加关注对人类疾病生物学上相关的目标[60]

公司及行业 * Wave Life Sciences (WVE) 及其RNA编辑候选药物WVE-006 用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD) [1] * AATD行业 目前疗法有限 存在巨大未满足需求 [1] 核心观点与论据 **AATD疾病背景与未满足需求** * AATD由突变ZAAT蛋白在肝脏聚集和肺部缺乏功能性AAT引起 导致进行性肺病和肝病 [1] * 美国与欧洲估计有20万PIZZ纯合子个体 [2] * 当前治疗仅限于每周静脉(IV)增强疗法 无法在急性期反应中实现保护性AAT蛋白增加 且不解决肝病 [1] * 开发中的siRNA疗法可能加剧肺损伤 [1] **WVE-006的作用机制与治疗目标** * WVE-006旨在纠正Z突变 增加循环野生型MAAT蛋白 减少突变ZAAT蛋白在肝脏聚集 从而同时治疗肺和肝表现 [5] * 关键治疗目标是通过减少加剧疾病进展的急性加重频率和严重程度来防止肺损伤 [3] * 使ZZ个体能像MZ或健康个体一样在需要时产生保护性AAT蛋白是限制急性加重的最佳方式 [4] * RNA编辑至少50%将使ZZ个体转变为与低疾病风险MZ表型一致的AAT生物标志物特征 [3] **临床数据 - 安全性** * WVE-006在所有测试剂量和方案中安全且耐受性良好 [8][9] * 所有药物相关不良事件(TAE)均为轻度至中度强度 无严重不良事件或研究中止 [9] * 无临床意义的治疗相关实验室检查 ECG或生命体征变化 [9] * 未观察到肝酶不良事件 且未使用具有已知肝毒性风险的LNP递送 [18] **临床数据 - 生物标志物效应对单剂量(SAD)** * 200mg单剂量使MAAT蛋白达到总AAT的近50% 编辑效果持续至三个月随访期结束 [10] * 400mg单剂量实现血清总AAT 12.8微摩尔 MAAT 5.3微摩尔 循环血清MAAT水平达总AAT的47.2% ZAAT较基线下降49% [15] * 与200mg单剂量相比 400mg单剂量产生更多MAAT且ZAAT减少更多 [15] **临床数据 - 生物标志物效应对多剂量(MAD)** * 接受总共7剂(每两周一次)的多剂量阶段 MAAT蛋白占总AAT比例高于单剂量阶段 平均最大值约64% [11] * 最后一次给药两个月后 编辑蛋白水平仍约为50% [11] * 多剂量中平均最大MAAT从基线0达到7.2微摩尔 突变ZAAT蛋白从基线10.7微摩尔减少60.3% [12] * MAD与SAD相比 MAAT和ZAAT均有统计学上更大的效应 支持暴露相关的效应增强 [12] **动态急性期反应数据** * 一名200mg单剂量参与者因肾结石(与研究药物无关)经历急性期反应 其血清总AAT增加至超过20微摩尔 C反应蛋白(CRP)中度升高 [13] * 该参与者表现出总MAAT水平同时快速上升 随后AAT保持升高 模式类似典型急性期反应 [13] * 数据显示WVE-006使ZZ个体能够产生MZ反应 在需要时大幅上调AAT [14] * 这是首次有疗法证明在急性期反应期间恢复动态生理性AAT生产 [15] **剂量与频率探索** * 迄今数据及PK/PD模型支持每月或更低频率给药 [16] * 400mg多剂量队列目前正在进行 采用每月一次给药方案 [16] * 预计400mg多剂量队列可能对AAT表达产生更大影响 [16] * 基于化学特性的稳定性和持久性 有潜力实现季度或更低频率的皮下给药 [39][77] **合作与财务** * 与GSK合作 GSK在呼吸医学开发和商业化方面拥有领导地位 是WVE-006的理想合作伙伴 [18] * GSK已选择第三个项目推进至开发候选 并有关联里程碑 [18] * 公司有资格获得高达33亿美元的里程碑付款 2025年及以后的预期付款未计入现金跑道 [19] **研发管线进展** * 下一个预期临床项目是PNPLA3 针对美国欧洲900万I148M纯合子携带者的肝病 计划2026年提交CTA [19] * siRNA肥胖项目WVE-007正在推进 预计2025年第四季度报告队列二扩展数据和队列一数据 2026年第一季度报告队列三数据 [22] * 正在推进针对肝和肝外靶点的全资发现管线 包括CNS 骨骼肌 脂肪 心脏 胰腺和肺 [20][21] 其他重要内容 **患者基线特征** * 研究参与者主要为无或轻度肝肺疾病 一名有中度肝病 所有人为PIZZ基因型 18-70岁 筛查前至少一年不吸烟 [9][37] * 大多数患者为F0(无纤维化) 少数为F1 一名为F2 [37] **分析检测方法** * 采用新的LCMS测定法量化AAT 具有高灵敏度和特异性 定量下限(LLOQ)低于0.1微摩尔 [83] * 与浊度测定法相比 LCMS法更优 后者LLOQ高10-100倍 且已知会低估Z水平 [83] **竞争格局与差异化** * 公司强调其疗法能恢复急性期动态反应 与仅关注维持基线阈值水平的IV蛋白替代疗法不同 [27][29][35] * 方便的子皮下给药和低频次给药(可能季度或更低)是重要的商业差异化因素 [39]