Wave Life Sciences 电话会议纪要关键要点 涉及的行业与公司 * 行业为生物技术 专注于开发遗传药物 特别是RNA疗法[1] * 公司为Wave Life Sciences 专注于利用其化学平台开发寡核苷酸疗法 包括RNA编辑和siRNA[3] 核心观点与论据：公司战略与技术平台 * 公司致力于打造一家完全整合的RNA药物公司 目标是释放遗传药物的广泛潜力[3] * 核心技术是化学平台 旨在设计优化的寡核苷酸 以实现高效力、高特异性和高持久性[3] * 该平台支持多种模式 包括领先的RNA编辑项目（如WVE-006 WVE-008）和siRNA项目（如WVE-007）[3] 核心项目：WVE-007 (抑制素E siRNA) - 肥胖症 * 目标与机制：抑制素E是一个独特的肥胖治疗靶点 基于人类临床遗传学 拥有该功能丧失保护性突变的人群表现为低血脂水平、低腹部内脏脂肪、低腰臀比 并具有改善的心血管和2型糖尿病结局益处[8][9] 该靶点旨在实现健康的脂肪减少 而非肌肉或骨量损失[8][18] * 临床前数据：在DIO小鼠模型中 持久且强效的抑制素E转录本敲除可转化为对激活素E蛋白的持久强效抑制 进而实现与GLP-1药物等效的总体重减轻 但全部为脂肪减少 对瘦体重无影响[10] 临床前模型显示需要大于70%的激活素E水平降低才能诱导脂肪减少[10] 在GLP-1治疗稳定后的小鼠中 抑制素E预处理可防止体重反弹 显示出作为维持疗法的潜力[11] * 最新临床数据（I期）：观察到剂量依赖性、统计学显著的激活素E水平降低[12] 75 mg亚治疗剂量组在第6个月时实现55%的激活素E降低 且水平仍被抑制 支持了给药频率可能低于每年两次 甚至每年一次的潜力[12] 240 mg治疗剂量组在第29天实现75%的激活素E降低 400 mg组实现85%的降低 均超过70%阈值 且水平仍在下降 符合临床前到临床的转化模型[13] * 近期催化剂与期望： * 2025年第四季度：将公布240 mg组三个月的随访数据 包括激活素E的最低点（nadir）、代谢活性和脂解生物标志物 以及通过DEXA扫描的身体成分数据（脂肪与瘦体重变化）[14][19] * 2026年第一季度：将公布240 mg组六个月的随访数据 以及400 mg组三个月的随访数据 预计届时脂肪减少的动力学效应将更明显[20][23] 公司已获准将剂量提高至600 mg以上 到2026年中将有超过100名患者接受治疗[23] * 未来愿景与市场潜力：目标是开发一种每年一次或两次的皮下给药的siRNA疗法 不仅用于一线减重 更关键的是作为维持疗法 帮助患者长期停用GLP-1等药物 同时保留心血管益处并避免肌肉骨骼损失等副作用[11][27] 这有望以更可持续的方式满足全球肥胖症患者的治疗需求[27] * 后续研究计划：正在规划II期维持研究 旨在生成数据支持其作为GLP-1类药物"出口匝道"（off-ramp）的潜力 研究设计将考虑与现有疗法联用或协作[26][29][30] 核心项目：WVE-006 (AATD RNA编辑) - α-1抗胰蛋白酶缺乏症 * 目标与机制：利用RNA编辑技术 将患者肝脏中产生的错误Z型蛋白纠正为正常的M型蛋白 而非单纯补充外源性蛋白[33][34] * 最新临床数据：在最低单剂量下 两周后即可将患者完全纠正至MZ表型 总蛋白水平恢复至超过20微摩尔（接近正常水平） 其中近11微摩尔为纠正后产生的M蛋白 且效果稳定[32][35] 数据证明了ADAR编辑酶在人体内无底物限制 能够有效工作[35] * 评估指标：关键指标是M蛋白水平的增长 而非总蛋白水平 因为RNA编辑的核心是将Z蛋白转化为M蛋白[37] * 近期催化剂：将公布400 mg剂量组的数据 重点关注M蛋白水平的提升 以及药效的持久性和给药频率（目标是每月或更低频率给药）[32][37] 新项目与未来重点 * WVE-008 (PNPLA3 RNA编辑)：针对PNPLA3基因突变的新项目 该突变与肝病（包括MASH）风险相关 影响约900万纯合突变患者[39] 计划于2026年进入临床[39] 与siRNA敲低不同 RNA编辑旨在修复蛋白质功能 从而恢复脂质运输[40] * 2025年第四季度至2026年重点：公司未来一年的重点将是持续发布WVE-007（抑制素E）的临床数据 展示其在肥胖治疗领域的颠覆性潜力 同时推进WVE-006（AATD）和WVE-008（PNPLA3）的RNA编辑项目[38][39]