公司概况 * ProQR Therapeutics 是一家专注于开发RNA编辑疗法的生物制药公司 总部位于荷兰 在纳斯达克上市[1] * 公司拥有并控制其RNA编辑技术的核心知识产权 该技术通过修饰人类信使RNA来治疗遗传病和常见病[1] * 公司与礼来建立了价值40亿美元的合作关系 已获得1.25亿美元首付款 合作涉及多达15个靶点 每个靶点可带来高达2.5亿美元的里程碑付款 并有权获得产品上市后的销售分成[2] * 公司同时推进自有管线 专注于肝脏和中枢神经系统适应症 涵盖罕见病和常见病[3] 核心管线项目：AX-0810（针对胆汁淤积性疾病） 项目背景与选择依据 * 领先管线项目AX-0810针对胆汁淤积性疾病 如原发性硬化性胆管炎和胆道闭锁[3] * 选择靶点NTCP是因为可以在健康志愿者中测量靶点参与度 且该靶点是肝脏胆汁酸浓度的主要贡献者 是PSC和BA的潜在致病原因[6] * 选择这些疾病是因为存在高度未满足的医疗需求 目前没有获批疗法 且疾病危及生命[7] 临床试验设计 * 初始试验在健康志愿者中进行 共33名受试者 分为3个队列 每队11人 采用随机、安慰剂对照、双盲设计[10] * 在5周内进行4次给药 随后进行12周的随访[10] * 研究主要测量血清胆汁酸浓度、结合与非结合胆汁酸比例 并进行特定的合成胆汁酸挑战试验以特异性评估NTCP功能[10] * 研究即将开始 预计在年底获得初步安全性和药代动力学数据 所有药效学数据和生物标志物数据将在明年上半年获得[11] 开发路径与监管考量 * 在健康志愿者研究之后 计划在明年下半年对一组PSC患者进行1b期研究 并在明年年底前获得结果[13] * 鉴于疾病未满足需求高且缺乏疾病修饰疗法 针对NTCP的新疗法有可能获得加速审批[14] * 公司正在与关键意见领袖合作 决定二期开发是优先针对BA还是PSC 将在明年一期结果公布时宣布[16] 安全性考量（瘙痒问题） * 公司认为高胆汁酸水平本身不会导致瘙痒 瘙痒是由肝脏炎症驱动[17] * 论据一：存在携带公司试图创建变异的自然人群 其血液胆汁酸水平高达野生型个体的40倍 但这些人没有瘙痒症状[18] * 论据二：吉利德针对NTCP的肽类药物bulevirtide的临床试验显示 显著增加血液胆汁酸浓度并未导致瘙痒[22] 成功标准与作用机制 * 成功标准是使血清胆汁酸水平至少增加两倍 这被认为可以阻止疾病进展[23] * 编辑百分比与血清胆汁酸变化呈线性相关 5%的编辑可实现两倍增加 10%的编辑可实现四倍增加[25] * 目标产品特征是每季度给药一次[24] * 健康志愿者试验无法测量编辑百分比 但可通过临床前数据进行关联[27] 其他研发项目 Rett综合征项目 * Rett综合征是一种高未满足需求的神经发育疾病 由MECP2蛋白缺失引起[34] * 公司通过与Rett综合征研究信托基金的合作共同资助开发此项目[34] * 计划在短期内选择临床候选药物 并迅速推进至临床研究[35] * RNA编辑技术的价值主张在于可以恢复现有信使RNA 从而避免MECP2蛋白的过度表达 而过度表达会导致重复综合征[37] * 首先针对由无义突变引起的最严重亚型 四种无义突变各有约5000名患者[38] 财务与合作伙伴关系 * 与礼来的合作进展顺利 取得了大量科学进展[2]