骨肉瘤治疗现状 - 仅接受手术治疗的骨肉瘤患者生存率约为15%-17% [1] - 手术联合化疗的5年生存率停滞在约60% [1] - 免疫检查点疗法及CAR-T细胞疗法因肿瘤异质性、基因组复杂性等因素效果不佳 [1] 铜死亡机制与骨肉瘤治疗突破 - 铜死亡是一种由过量铜离子诱导的程序性细胞死亡形式 [6] - 肿瘤细胞对铜离子的敏感性变化范围比正常细胞更窄，可通过调控铜代谢抑制肿瘤 [7] - 骨肉瘤患者中铜死亡相关基因与PD-L1表达呈正相关，铜死亡可降低PD-L1表达 [8] 新型纳米药物研发 - 开发了由四面体框架核酸(tFNA)、伊利司莫-铜(elesclomol-Cu)和抗PD-L1单抗组成的生物相容性纳米药物 [9] - 该药物可同时诱导铜死亡并阻断PD-1-PD-L1信号轴，重塑肿瘤免疫微环境 [3] - 在原位骨肉瘤模型和复发模型中均显著增强CAR-T细胞浸润及抗肿瘤活性 [10] 核心研究发现 - 铜死亡相关基因与PD-L1表达正相关 [13] - 铜死亡打破肿瘤免疫抑制并降低PD-L1表达 [13] - 铜死亡显著提升CAR-T细胞在骨肉瘤中的疗效 [13] 研究意义 - 为骨肉瘤中铜代谢与PD-L1表达的关系提供机制解释 [4] - 为改善实体瘤过继细胞疗法提供通用方法 [4]