肥胖与癌症风险 - 肥胖是仅次于吸烟的第二大可预防癌症风险因素，已知与超过13种癌症的发生密切相关[6] 肥胖与免疫治疗的“悖论” - 尽管肥胖会加速癌症的发生和进展，但肥胖患者在接受免疫治疗时往往表现出“保护效应”，即高BMI人群对免疫疗法的响应率更高，生存预后也更理想[7] - 范德堡大学在《自然》杂志发表的研究揭示，肥胖引发的炎性细胞因子会刺激肿瘤相关巨噬细胞（TAM）上PD-1的表达，削弱机体免疫监视能力，但同时也让抗PD-1免疫疗法有了更大的施展空间[8] 高脂饮食动物实验发现 - 研究将小鼠分为低脂饮食（LFD，脂肪提供10%能量）和高脂饮食（HFD，脂肪占比45%）两组，喂食至20周龄[11] - HFD组小鼠体重明显增加，出现高血糖和高胰岛素血症等代谢异常，注射MC38肠癌细胞后肿瘤生长显著加快[11] - 然而，当给予抗PD-1抗体治疗时，仅有HFD组小鼠展现出明显的抗肿瘤效果，形成高脂饮食既促进肿瘤生长又提升免疫治疗反应的“悖论”[11][12] 肥胖对肿瘤微环境免疫细胞的影响 - 高脂饮食小鼠的肿瘤浸润性T细胞中，特异性效应CD8+ T细胞比例下降，巨噬细胞数量显著增加[14] - 高脂饮食提升了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表面PD-1的表达，并广泛影响其代谢状态，特别是脂肪酸氧化[14] - HFD小鼠的TAM表现出功能抑制，包括吞噬能力下降，以及MHC-I和MHC-II等抗原递呈相关分子的表达降低，但这些变化在接受抗PD-1抗体治疗后得到明显改善[14] TAM上PD-1表达与肥胖的关联 - 对结肠癌和肾癌患者样本的分析发现，TAM中PD-1的表达水平随患者BMI升高而逐渐增高，但与肿瘤分级变化无关[16] - 在肥胖小鼠中得到验证：高脂饮食使TAM中PD-1表达上升，但未影响CD8+ T细胞中PD-1的表达[16] - 药物诱导的无菌性腹膜炎同样会提升小鼠腹膜巨噬细胞的PD-1表达[16] 潜在分子机制 - 肥胖相关的炎症因子如INF-γ和TNF-α，会通过mTORC1和糖酵解等信号通路上调巨噬细胞中PD-1的表达[17] - PD-1又会抑制TAM自身的功能，降低其对T细胞的激活能力[17] 对免疫治疗的启示 - 对于高BMI群体，使用抗PD-1抑制剂能够有效解除肥胖对TAM活性的抑制，从而进一步激发T细胞的抗肿瘤作用[18] - 研究揭示了肥胖相关的代谢和炎症信号会提升TAM表面PD-1的表达，并激活负反馈机制，最终削弱机体的肿瘤免疫监视能力[18]