肥胖与癌症风险 - 肥胖是仅次于吸烟的第二大可预防癌症风险因素，与超过13种癌症的发生密切相关 [6] 肥胖与免疫治疗的悖论现象 - 尽管肥胖会加速癌症的发生和进展，但肥胖患者在接受免疫治疗时表现出更高的响应率和更理想的生存预后，即“保护效应” [7] - 高脂饮食（HFD，脂肪占比45%）小鼠模型在注射MC38肠癌细胞后肿瘤生长显著加快，但在接受抗PD-1抗体治疗时，仅HFD组小鼠展现出明显的抗肿瘤效果 [11] - 高脂饮食一方面促进肿瘤快速生长，另一方面却意外提升了抗PD-1免疫疗法的治疗反应，形成“悖论”结果 [12] 肥胖影响免疫治疗的机制发现 - 肥胖引发的炎性细胞因子（如INF-γ和TNF-α）会刺激肿瘤相关巨噬细胞（TAM）上PD-1的表达，削弱机体对肿瘤的免疫监视能力 [8] - 高脂饮食小鼠的肿瘤相关巨噬细胞数量显著增加，其表面PD-1表达上升，且功能受到抑制，包括吞噬能力下降和抗原递呈相关分子表达降低 [14] - 在结肠癌和肾癌患者样本中，肿瘤相关巨噬细胞的PD-1表达水平随患者BMI升高而逐渐增高，此趋势在肥胖小鼠模型中得到验证 [16] - PD-1通过mTORC1和糖酵解等信号通路上调，并会抑制肿瘤相关巨噬细胞自身的功能，降低其对T细胞的激活能力 [17] 机制揭示的治疗意义 - 对于高BMI群体，使用抗PD-1抑制剂能有效解除肥胖对肿瘤相关巨噬细胞活性的抑制，从而进一步激发T细胞的抗肿瘤作用 [18] - 肥胖相关代谢和炎症信号提升肿瘤相关巨噬细胞表面PD-1的表达，并激活负反馈机制，这为免疫治疗提供了更广阔的空间 [18]