小核酸药物行业专家访谈纪要分析 涉及的行业或公司 * 小核酸药物行业 包括ASO siRNA miRNA等多种技术形式[1] * 涉及公司包括Alnylam Arrowhead Pharmaceuticals Ionis Pharmaceuticals 艾尔海德 拜新达 维亚真 传奇公司等[1][4][7][8][18] 核心观点和论据 技术优势与临床需求 * 小核酸药物能降解mRNA 使传统不可成药靶点成为可能 尤其在癌症治疗中具有潜力[1] * 长半衰期优势显著 在肝脏领域半衰期可达半年以上 使其在慢性病治疗中优势显著[1][2] * 相较于小分子药物一天内代谢掉 大分子抗体最多一个月 小核酸在肝脏领域可实现半年甚至更长时间的效果[2] * 中枢神经系统疾病是重要应用领域 因中枢神经细胞寿命长 小核酸能够保持较长时间的效果并影响核心代谢通路[2][3] * 针对阿尔茨海默病 帕金森病 亨廷顿舞蹈症等目前尚无有效治疗方法的疾病 小核酸有望提供新的治疗途径[2][3] 不同技术形式的特点与比较 * ASO研发历史最长 成熟度最高 门槛最低 但安全性存疑 敲低效率不如siRNA显著[1][5] * siRNA安全性较高 敲低效率更高 半衰期较长 但技术要求高[1][5] * mRNA可沉默和激活基因 适用于需要多通道影响的病症 如癌症 但激活剂成药安全性挑战更大[1][5] * 与AAV体内基因编辑疗法相比 小核酸分子优势在于相对较高的安全性和成熟度 AAV存在潜在肝毒性风险[6] 递送技术进展与挑战 * 早期主要应用于肝脏疾病 因LNP递送技术优先被肝摄取[1][5] * Alnylam的Next技术在肝脏摄取效率和安全性方面表现出色[1][6] * 为扩展应用至肝外组织 第三代递送系统正在开发中 包括抗体 多肽及脂肪酸[1][6] * 肝外递送方面 Alnylam已布局多种CNS疾病管线 LLM的碳16递送技术已获验证[2][14] * 抗体偶联小核酸效率较高 但对抗体要求高[2][14] * 实现半年一针并完全停止口服药物的关键挑战在于成本 小分子口服药价格低廉仅几块钱一片[3] 研发进展与成功案例 * Arrowhead Pharmaceuticals利用抗体-寡聚化合物结合的小干扰RNA成功治疗杜氏肌营养不良 并获得诺华58亿美元收购意向[7] * Ionis Pharmaceuticals正在进行老年痴呆病和铁质综合症等疾病的临床试验 其帕金森病项目已达成22亿美元合作协议[7] * 心血管领域 Arrowhead的APOE 3将在今年11月迎来PDUFA Alnylam的LPA ASO三期临床预计2026年上半年读出[17] * 代谢疾病方面 Arrhythmics公司布局了减肥适应症的两个靶点LK7和IHBE[17] * FPC 3在二期临床表现非常好[18] * 尤尼斯最近发布的数据表明其LPA药效可达12个月 半衰期约为半年[19] 国内企业策略与专利规避 * 国内企业通过差异化设计规避专利保护 如艾尔海德和拜新达在GalNAc递送上的不同策略[1][8] * Alim的L96 GalNAc专利将在2028年到期[8] * 企业可选择开发肝外管线以降低竞争压力 或通过技术创新建立壁垒 如传奇公司的卡贴技术[1][8] * 可通过修饰磷酸 五碳糖和碱基结构来规避专利保护并进行系统效率优化[10][11] * 国内公司通常选择已经验证过的靶点进行差异化开发 而国外公司更愿意开拓全新的靶点[21] 行业发展趋势与挑战 * 未来趋势集中于递送技术创新和结构修饰[1][11] * 专利到期后 行业可能面临递送技术持续内卷化的问题[9] * 研发面临新的技术挑战 包括开发新的保险机制以及技术控制问题 如跨越血脑屏障并抑制肿瘤生长[20] * 对于神经损伤类疾病 小核酸可能只能延缓病情发展而无法完全治愈 因损伤通常是不可逆的[22] 其他重要内容 * 分子修饰主要有三个目的 避免被体内的酶降解 防止细胞将其作为异物排除 保证药物的效力[12] * 国内公司维亚真在中国三星银行做得非常不错 效果显著[18] * 新靶点开发具有高风险 但成功后市场份额会很大[21]