临床进展 - IMM2510联合IMM01治疗晚期实体瘤的IB/II期临床试验顺利完成首例患者给药，标志着公司在创新癌症免疫治疗领域取得里程碑成就 [1] - IMM2510是一款靶向血管内皮生长因子(VEGF)及程序性细胞死亡配体1(PD-L1)的双特异性分子，采用单克隆抗体—受体重组蛋白(mAb-Trap)结构 [1] - IMM2510能够抑制血管生成使肿瘤缩小，并使肿瘤细胞对免疫反应更敏感，同时通过阻断PD-L1/PD-1相互作用及诱导Fc介导的ADCC/ADCP活性激活T细胞、自然杀伤细胞及巨噬细胞 [1] 商业合作 - 公司与Axion Bio, Inc订立授权及合作协议，公司拥有IMM2510在大中华地区的商业化权利 [2] - 公司授予Axion Bio, Inc在大中华地区以外研究、开发及商业化IMM2510的独家授权 [2] 核心产品管线 - 公司核心产品IMM01是创新靶向CD47的分子，是中国首个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白 [3] - IMM01具有IgG1 Fc，能够通过双重作用机制激活巨噬细胞：阻断CD47/SIRPα相互作用的“别吃我”信号，并通过激活Fcγ受体传递“吃我”信号 [3] - IMM01的CD47结合结构域经过特别改造能够避免与人体红细胞结合，表现出良好的安全性并证实其激活巨噬细胞的能力 [3] - IMM01联合阿扎胞苷进行CMML一线治疗于2023年11月获美国FDA授予的孤儿药资格认定 [3] - 公司拥有IMM01的全球知识产权及商业化权利，拥有一个专利家族，其中包括在中国、美国、日本及欧盟的已授权专利 [3]

研究核心发现 - 研究开发了聚乙二醇化修饰的黑磷纳米片（BPP），可在肿瘤细胞中代谢为磷酸盐，从而促进线粒体的氧化磷酸化（OXPHOS），改善癌症免疫治疗效果[2][3][5] - 将肿瘤的能量代谢从糖酵解调整为OXPHOS，可能是一种克服癌症免疫治疗耐药性的有效策略[2] 作用机制 - 黑磷纳米片（BPP）促进OXPHOS导致多个信号通路的调控，抑制促存活基因表达，并降低黑色素瘤细胞中PD-L1蛋白表达，从而抑制癌症发展[5] - BPP能够促进免疫调控的激活，增加血清中促炎细胞因子水平，提高肿瘤和淋巴结中肿瘤浸润淋巴细胞CD8⁺ T细胞水平，降低抑制性CD4⁺调节性T细胞（Treg）水平[5] - 在脾脏中，BPP促使效应记忆CD8⁺ T细胞比例显著增加，对免疫微环境产生正向调节，与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用进一步促进免疫增强效果[5] 应用前景 - 黑磷纳米片（BPP）可能是一种兼具肿瘤化疗和免疫增强功能的药物[7]

核心产品依沃西（AK112）临床进展 - 依沃西联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的III期临床研究达到无进展生存期主要终点，中位无进展生存期为11.14个月，显著优于对照组的6.90个月，风险比为0.60，两组绝对值差值达4.24个月 [1] - 基于该III期研究的阳性结果，依沃西联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的新适应症上市申请已于2025年7月获国家药监局药品审评中心受理，目前正在审评中 [1] - 依沃西已通过联合用药布局30个适应症，开展约30项临床试验，其中包括13项III期临床研究，已有四项III期临床达到阳性结果 [2] 依沃西商业化与市场准入 - 依沃西已有两项适应症在中国获批，首个适应症为用于EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌，并已成功纳入国家医保药品目录 [2] - 依沃西第二项适应症为单药用于一线治疗PD-L1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，其新药上市申请于2025年4月获国家药监局批准上市 [2] 核心产品卡度尼利研发进展 - 卡度尼利新增一线宫颈癌适应症，于2025年5月获国家药监局批准联合化疗联合或不联合贝伐珠单抗一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌，填补国内一线宫颈癌免疫治疗空白 [3] - 卡度尼利目前共有三个适应症在国内获批 [3] - 卡度尼利通过联合用药布局约20个适应症，约有10项III期或注册性临床试验正在积极推进中 [3] 公司财务与增长前景 - 预计公司2025年至2027年收入分别为33.1亿元、53.6亿元和77.9亿元 [1] - 随着公司研发逐步聚焦，管线逐步落地，公司业绩长期增长动力充足 [1]

核心药物依沃西（AK112）临床进展 - 依沃西联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的III期临床研究达到无进展生存期主要终点，患者中位无进展生存期为11.14个月，显著优于对照组的6.90个月，绝对差值达4.24个月，风险比为0.60 [1] - 基于该III期研究的阳性结果，依沃西联合化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌的新适应症上市申请已于2025年7月获国家药监局药品审评中心受理，目前正在审评中 [1] - 依沃西已通过联合用药布局30个适应症，开展约30项临床试验，其中包括13项III期临床研究，已有四项III期临床达到阳性结果 [2] 依沃西商业化与市场准入 - 依沃西在中国已获批两项适应症，首项适应症为用于EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌，并已成功纳入国家医保药品目录 [2] - 第二项适应症为单药用于一线治疗PD-L1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，于2025年4月获国家药监局批准上市 [2] - 第三项适应症针对晚期鳞状非小细胞肺癌的新药上市申请已于2025年7月递交 [2] 核心药物卡度尼利研发进展 - 卡度尼利目前共三个适应症在国内获批，2025年5月新增联合化疗联合或不联合贝伐珠单抗一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的适应症，填补国内一线宫颈癌免疫治疗空白 [2] - 卡度尼利通过联合用药布局约20个适应症，约有10项III期或注册性临床试验正在积极推进中 [2] 公司财务与增长前景 - 预计公司2025年至2027年收入分别为33.1亿元、53.6亿元和77.9亿元，显示出强劲的长期增长动力 [1] - 公司研发管线逐步落地，业绩长期增长动力充足 [1]

2025年诺贝尔生理学或医学奖成果 - 2025年诺贝尔生理学或医学奖授予Mary Brunkow、Fred Ramsdell和坂口志文，表彰他们发现并定义调节性T细胞及其在防止自身免疫中的作用[2] - 该奖项开创了Treg细胞介导的外周免疫耐受新领域，Alexander Rudensky等科学家也对此领域有重要贡献[2] Treg细胞关键转录因子Foxp3的核心功能 - 转录因子Foxp3是Treg细胞的身份标志和关键调控因子，对其分化及抑制功能至关重要[6] - 在非自身免疫易感背景下，已分化的Treg细胞中Foxp3表达稳定，但新生成的Treg细胞可能失去Foxp3表达[6] - 在炎症环境中Treg细胞会上调Foxp3并增强功能，但在严重感染或自身免疫疾病中其表达和功能可能受损[6] Foxp3表达的情境依赖性新发现 - 研究发现Foxp3对Treg细胞的调控是情境依赖的：对新生成的Treg细胞绝对关键，但对成熟稳定的Treg细胞重要性下降[7] - 在压力环境下如严重炎症或肿瘤，Foxp3再次变得不可或缺[7] - 研究采用化学遗传学诱导蛋白降解技术，可精确快速降解Foxp3蛋白，比基因敲除方法更精准[7] Foxp3在Treg细胞不同阶段的具体作用 - Foxp3是Treg细胞的入职培训师，在新生成的Treg细胞中去除Foxp3将无法建立特有的基因表达程序和抑制功能[8] - 成熟Treg细胞具有惊人韧性，在稳定状态下即使失去Foxp3，其基因表达和抑制功能也只发生微小变化[8] - Treg细胞的免疫抑制功能在完全成熟后变得不依赖Foxp3持续维持，Foxp3作用更像是启动而非一直按住开关[9] 压力环境下Foxp3的关键作用及治疗潜力 - 在严重炎症环境中，成熟Treg细胞失去Foxp3后基因表达谱和细胞适应性会受到严重破坏[9] - 肿瘤内部的Treg细胞对Foxp3降解特别敏感，去除Foxp3会显著削弱其抑制功能并导致肿瘤缩小[9] - 最关键的是，靶向肿瘤内Treg细胞的Foxp3并未引起严重的自身免疫副作用[9] 研究成果的总体意义与应用前景 - 研究极大深化了对免疫调控的理解，表明Foxp3作用随Treg细胞生命阶段和外界免疫环境动态变化[10] - 为理解自身免疫疾病和严重感染中Treg细胞失效提供了机制性解释[10] - 指出靶向Foxp3可作为癌症免疫治疗的极前景新策略，其情境依赖特性可能比广泛抑制免疫的方法更安全[10]

文章核心观点 - CAR-M疗法是一种新兴的癌症免疫治疗手段 通过改造巨噬细胞精准攻击肿瘤细胞 并在实体瘤治疗领域展现出突破性潜力和最新进展 [1][2] - 该疗法具备精准打击肿瘤 改善肿瘤微环境 副作用较小等优势 但其临床转化仍面临制备困难 成本高 细胞存活时间不确定等挑战 [2][4] - 全球首个CAR-M疗法临床试验结果显示安全性良好 并能激活抗肿瘤免疫反应 未来需与化疗 放疗 靶向药及免疫检查点抑制剂等多疗法协同应用 [5][6] CAR-M疗法机制与优势 - 疗法核心是从患者体内提取巨噬细胞 在实验室内安装嵌合抗原受体后回输体内 使其识别并攻击肿瘤细胞 [2] - 嵌合抗原受体巨噬细胞能扮演“情报员”角色 将肿瘤抗原信息呈递给T细胞并释放细胞因子 有效改善肿瘤微环境 [2] - 相比CAR-T疗法 CAR-M疗法通过浸润实体瘤组织来“吃”掉肿瘤细胞 而非通过细胞毒作用 [3] - 该疗法能更准确找到肿瘤细胞 引发严重细胞因子释放综合征的风险较低 副作用较小 安全性更高 [2] 当前挑战与研究进展 - 疗法面临嵌合抗原受体巨噬细胞获取 培养及规模化制备困难 成本较高 且细胞在肿瘤组织中的存活时间尚未明确 [4] - 研究团队在嵌合抗原受体结构设计 细胞来源拓展及基因编辑增强细胞功能等方面取得重要进展 [4] - 有团队通过整合两种功能信号域 使细胞在识别肿瘤后不仅能有效吞噬肿瘤细胞 还能大量释放促炎细胞因子 提升抗肿瘤效果 [4] - 中国医学科学院血液病医院等团队成功利用人多能干细胞在体外大规模培养和制备嵌合抗原受体巨噬细胞 解决原代细胞有限等难题 [4] - 山东大学附属齐鲁医院等团队探索通过靶向性纳米载体将基因直接递送到体内巨噬细胞 省去体外制备过程 [5] 临床试验结果与疗效 - 全球首个CAR-M疗法临床试验结果显示 14例接受治疗的患者均未出现严重细胞因子释放综合征 [5] - 4名患者在治疗后病情稳定 且外周血和肿瘤微环境中的T细胞数量都有一定增加 表明疗法有助于激活和重塑抗肿瘤免疫反应 [5] 未来临床应用方向 - 与化疗 放疗或靶向药协同配合可破坏肿瘤细胞 释放更多信号 从而增强嵌合抗原受体巨噬细胞的吞噬能力及免疫激活能力 [6] - 嵌合抗原受体巨噬细胞与免疫检查点抑制剂等免疫疗法联合使用 能更有效地激发机体抗肿瘤免疫反应 [6] - 未来研究将深入解析细胞间相互作用网络 构建更有效的免疫刺激微环境 并探索建立生物标志物体系以实时评估疗效 [7] 非肿瘤疾病应用潜力 - 巨噬细胞涉及多种非肿瘤疾病的发生发展 CAR-M疗法在感染 纤维化 神经退行性疾病和炎症性疾病等非肿瘤领域也展现出广阔前景 [7] - 相比肿瘤 非肿瘤疾病的靶点通常更稳定 病灶负担较轻 免疫抑制性微环境较弱 因此CAR-M疗法面临的挑战可能更小 [7]

研究核心突破 - 开发了一种从脐带血来源的CD34+造血干细胞/祖细胞大规模生成iNK细胞和CAR-iNK细胞的三步策略新策略 [3][6] - 该高效可规模化的方法成功解决了CAR-NK细胞疗法走向临床应用的两个核心难题：大规模生产和成本控制 [9] 细胞生产规模与产量 - 从单份脐带血CD34+ HSPCs开始可产生1400万至8300万成熟iNK细胞 [6][7] - 从相同起始原料可生产700万至3200万CAR-iNK细胞 [6][7] - 该产量远高于传统方法解决了NK细胞难以大规模扩增的瓶颈 [7] 生成细胞质量特征 - 生成的细胞具有高水平的CD16和CAR表达 [6][8] - 细胞中未检测到T细胞污染避免了输注后可能引起的移植物抗宿主病风险安全性更高 [6][8] 细胞功能与疗效 - 新鲜制备的和冷冻后复苏的iNK及CAR-iNK细胞均对多种人类癌细胞表现出强大的抗肿瘤活性 [6][8] - 这些细胞在动物模型中可显著延长荷人肿瘤动物的存活期 [6][8] 成本与临床应用潜力 - 该方法中的CAR基因工程改造步骤成本更低有利于降低整体治疗费用 [8] - 高产量结合低成本支持了这些细胞在癌症患者治疗中的广泛应用 [6][9] - 该方法使多次高剂量的CAR-NK细胞临床治疗成为可能细胞可冷冻储存和运输 [7][9]

公司核心进展 - 日本专利局授予Ampligen与检查点抑制剂联合治疗癌症的专利，专利有效期至2039年12月20日 [1][2] - 专利权利要求广泛，涵盖多种癌症类型、特定给药方案和观察到的协同治疗效果 [3] - 公司在美国和荷兰拥有类似组合疗法专利，分别于2039年8月9日和2039年12月19日到期 [4] 临床开发与合作 - 与阿斯利康合作的DURIPANC二期临床试验中期更新显示，在转移性胰腺癌治疗中观察到优越的无进展生存期和总生存期，且无显著毒性 [5] - 与默克公司合作的Ampligen联合Keytruda治疗晚期复发性卵巢癌的二期研究已完成，最终数据报告预计在未来两个月内公布 [6] - 公司认为这种新型组合疗法可能革新胰腺癌等难治癌症的治疗格局 [5] 市场与战略意义 - 日本是全球第三大药品市场，肿瘤学是增长最快的治疗领域 [1] - 该专利加强了公司在全球主要肿瘤市场的知识产权组合，为未来的战略肿瘤学交易提升价值 [2] - 专利支持公司扩大国际市场保护的策略，为许可、合作和长期收入增长提供机会 [1]

技术突破 - 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心韩硕研究团队开发出深红光或超声波响应的工程化纳米酶 成功构建可精准识别癌细胞的纳米标记机器人[1] - 邻近标记技术作为分子地图绘制技术应用于疾病治疗 通过催化标记癌细胞周边环境实现精准定位[1] - 纳米标记机器人搭载识别癌细胞的抗体或配体 通过血液循环富集于癌细胞表面并形成人造靶标[1] 研究成果 - 研究成果于9月10日获国际学术期刊《自然》在线发表[1] - 在实验小鼠肿瘤模型和体外临床肿瘤样本中均取得良好疗效[1] - 该技术有望为开发更智能高效的下一代免疫疗法开辟全新道路[1]

技术突破 - 开发深红光或超声波响应的工程化纳米酶 成功构建可精准识别癌细胞的纳米标记机器人[4] - 纳米机器人搭载识别癌细胞的抗体或配体 通过血液循环富集于癌细胞表面[4] - 通过深红光或超声波指令给癌细胞打上人造靶标 激活免疫T细胞实施精准打击[4][5] 作用机制 - 采用邻近标记技术对癌细胞周边环境进行催化标记 形成高密度人造靶标[4] - 注射特制BiTE分子增强标记信号 同时激活并召集体内免疫T细胞[4] - 触发T细胞最强攻击模式 激活全身免疫系统形成长期记忆效应[5] 研发进展 - 研究成果于9月10日发表于国际学术期刊《自然》[4] - 在实验小鼠肿瘤模型和体外临床肿瘤样本中均取得良好疗效[5] - 获国家重点研发计划 中国科学院战略性先导科技专项等多项资金支持[5]