公司及行业 * Wave Life Sciences (WVE) 及其RNA编辑候选药物WVE-006 用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD) [1] * AATD行业 目前疗法有限 存在巨大未满足需求 [1] 核心观点与论据 **AATD疾病背景与未满足需求** * AATD由突变ZAAT蛋白在肝脏聚集和肺部缺乏功能性AAT引起 导致进行性肺病和肝病 [1] * 美国与欧洲估计有20万PIZZ纯合子个体 [2] * 当前治疗仅限于每周静脉(IV)增强疗法 无法在急性期反应中实现保护性AAT蛋白增加 且不解决肝病 [1] * 开发中的siRNA疗法可能加剧肺损伤 [1] **WVE-006的作用机制与治疗目标** * WVE-006旨在纠正Z突变 增加循环野生型MAAT蛋白 减少突变ZAAT蛋白在肝脏聚集 从而同时治疗肺和肝表现 [5] * 关键治疗目标是通过减少加剧疾病进展的急性加重频率和严重程度来防止肺损伤 [3] * 使ZZ个体能像MZ或健康个体一样在需要时产生保护性AAT蛋白是限制急性加重的最佳方式 [4] * RNA编辑至少50%将使ZZ个体转变为与低疾病风险MZ表型一致的AAT生物标志物特征 [3] **临床数据 - 安全性** * WVE-006在所有测试剂量和方案中安全且耐受性良好 [8][9] * 所有药物相关不良事件(TAE)均为轻度至中度强度 无严重不良事件或研究中止 [9] * 无临床意义的治疗相关实验室检查 ECG或生命体征变化 [9] * 未观察到肝酶不良事件 且未使用具有已知肝毒性风险的LNP递送 [18] **临床数据 - 生物标志物效应对单剂量(SAD)** * 200mg单剂量使MAAT蛋白达到总AAT的近50% 编辑效果持续至三个月随访期结束 [10] * 400mg单剂量实现血清总AAT 12.8微摩尔 MAAT 5.3微摩尔 循环血清MAAT水平达总AAT的47.2% ZAAT较基线下降49% [15] * 与200mg单剂量相比 400mg单剂量产生更多MAAT且ZAAT减少更多 [15] **临床数据 - 生物标志物效应对多剂量(MAD)** * 接受总共7剂(每两周一次)的多剂量阶段 MAAT蛋白占总AAT比例高于单剂量阶段 平均最大值约64% [11] * 最后一次给药两个月后 编辑蛋白水平仍约为50% [11] * 多剂量中平均最大MAAT从基线0达到7.2微摩尔 突变ZAAT蛋白从基线10.7微摩尔减少60.3% [12] * MAD与SAD相比 MAAT和ZAAT均有统计学上更大的效应 支持暴露相关的效应增强 [12] **动态急性期反应数据** * 一名200mg单剂量参与者因肾结石(与研究药物无关)经历急性期反应 其血清总AAT增加至超过20微摩尔 C反应蛋白(CRP)中度升高 [13] * 该参与者表现出总MAAT水平同时快速上升 随后AAT保持升高 模式类似典型急性期反应 [13] * 数据显示WVE-006使ZZ个体能够产生MZ反应 在需要时大幅上调AAT [14] * 这是首次有疗法证明在急性期反应期间恢复动态生理性AAT生产 [15] **剂量与频率探索** * 迄今数据及PK/PD模型支持每月或更低频率给药 [16] * 400mg多剂量队列目前正在进行 采用每月一次给药方案 [16] * 预计400mg多剂量队列可能对AAT表达产生更大影响 [16] * 基于化学特性的稳定性和持久性 有潜力实现季度或更低频率的皮下给药 [39][77] **合作与财务** * 与GSK合作 GSK在呼吸医学开发和商业化方面拥有领导地位 是WVE-006的理想合作伙伴 [18] * GSK已选择第三个项目推进至开发候选 并有关联里程碑 [18] * 公司有资格获得高达33亿美元的里程碑付款 2025年及以后的预期付款未计入现金跑道 [19] **研发管线进展** * 下一个预期临床项目是PNPLA3 针对美国欧洲900万I148M纯合子携带者的肝病 计划2026年提交CTA [19] * siRNA肥胖项目WVE-007正在推进 预计2025年第四季度报告队列二扩展数据和队列一数据 2026年第一季度报告队列三数据 [22] * 正在推进针对肝和肝外靶点的全资发现管线 包括CNS 骨骼肌 脂肪 心脏 胰腺和肺 [20][21] 其他重要内容 **患者基线特征** * 研究参与者主要为无或轻度肝肺疾病 一名有中度肝病 所有人为PIZZ基因型 18-70岁 筛查前至少一年不吸烟 [9][37] * 大多数患者为F0(无纤维化) 少数为F1 一名为F2 [37] **分析检测方法** * 采用新的LCMS测定法量化AAT 具有高灵敏度和特异性 定量下限(LLOQ)低于0.1微摩尔 [83] * 与浊度测定法相比 LCMS法更优 后者LLOQ高10-100倍 且已知会低估Z水平 [83] **竞争格局与差异化** * 公司强调其疗法能恢复急性期动态反应 与仅关注维持基线阈值水平的IV蛋白替代疗法不同 [27][29][35] * 方便的子皮下给药和低频次给药(可能季度或更低)是重要的商业差异化因素 [39]

业绩总结 - WVE-006在RestorAATion-2临床试验中实现了耐久的血清AAT生产，200 mg剂量的AAT水平与降低AATD肝脏和肺部疾病风险相关[5] - 在200 mg组中，循环中的M-AAT占总AAT的64.4%，Z-AAT减少了60.3%[6] - 首次在Pi*ZZ个体中展示了治疗性恢复的生理血清AAT生产，400 mg单剂量下总AAT达到20.6 µM[7] - 400 mg的多剂量队列正在进行中，预计在2026年第一季度提供进一步的血清AAT数据[7] - RestorAATion-2试验中，200 mg组的M-AAT和Z-AAT的变化显示出一致的M-AAT增加和Z-AAT减少，MAD显著增强了效果[34] - RestorAATion-2试验中，200 mg组的任何不良事件发生率为75.0%，且所有不良事件均为轻度至中度[29] - 参与者的基线特征显示，200 mg组和400 mg组的年龄均值分别为51.4岁和49.4岁，性别比例相似[27] 用户数据 - AATD在美国和欧洲约有20万人为Pi*ZZ基因型，导致严重的AATD[14] - 该公司目标是将Pi*ZZ个体的AAT生物标志物特征转变为与Pi*MZ基因型一致[17] - WVE-006治疗的Pi*ZZ参与者的AAT反应与Pi*MZ表型相似[39] 新产品和新技术研发 - WVE-006作为一种RNA编辑疗法，旨在恢复Pi*ZZ患者在急性期反应期间的AAT蛋白生产[18] - 在急性期反应中，总AAT水平达到20.6 µM，显示出恢复生理性血清AAT生产的能力[37] - WVE-006 200 mg单剂量后，总AAT和M-AAT在一名患者中显著增加[38] - M-AAT蛋白质增加47.2%，Z-AAT减少49.0%[41] 未来展望 - 预计2025年及以后将有里程碑付款[49] - 公司预计现金流将持续到2027年[54] - 与GSK的战略合作中，WVE-006的前期资金为1.7亿美元，潜在总里程碑高达5.25亿美元[48] - 预计将在2025年秋季的研究日分享新兴管道的更新[52]

Achieved durable production of serum AAT protein at levels associated with a lower risk of AATD liver and lung diseases following repeat 200 mg doses of WVE-006 (11.9 µM total AAT, 7.2 µM M-AAT) First-ever demonstration of therapeutically restored physiological serum AAT production in a Pi*ZZ individual during a non-drug related acute phase response (20.6 µM total AAT, 10.3 µM M-AAT) Single dose of 400 mg achieved 12.8 µM total AAT and 5.3 µM M-AAT; ongoing 400 mg multidose cohort has potential to deliver ...

核心观点 - Korro Bio在2025年第二季度取得显著临床进展 KRRO-110在REWRITE试验中安全性良好且获得EMA孤儿药认定 公司现金储备可支撑运营至2027年[1][2][6] 临床研发进展 - KRRO-110的1/2a期REWRITE试验已完成超过80%健康志愿者单次递增剂量给药 未出现治疗相关严重不良事件或剂量限制性毒性[1][5] - 预计2025年下半年公布单次递增剂量部分中期数据 完整试验（含多次递增剂量部分）将于2026年完成[1][4][5] - KRRO-110先后获得美国FDA和欧洲EMA孤儿药认定 适用于影响欧盟万分之五以下人口的罕见病治疗[1][5] 研发战略与管线 - 公司执行"3-2-1"战略 目标建立三个临床阶段项目并靶向两种组织类型[5] - 计划在2025年底前公布罕见代谢疾病项目的开发候选药物 采用皮下给药和GalNAc肝脏靶向技术[1][13] - 与诺和诺德合作推进至多两个心血管代谢疾病项目 2025年第二季度产生150万美元合作收入[5][7] 财务数据 - 截至2025年6月30日 现金及等价物与有价证券总额为1.196亿美元 较2024年底1.631亿美元减少[6][19] - 2025年第二季度研发费用2100万美元 同比增长23% 主要因人员费用和研究支出增加[8][18] - 当季净亏损2580万美元 每股亏损2.74美元 加权平均流通股数增至939万股[9][18]

财务数据和关键指标变化 - 2025年第二季度收入为870万美元，相比2024年同期的1970万美元有所下降，主要由于与GSK合作收入确认时间差异[28] - 研发费用为4350万美元，相比2024年同期的4040万美元增加，主要投入于抑制素E项目和RNA编辑项目[28] - 行政费用为1800万美元，相比2024年同期的1430万美元增加，主要与股权激励相关[28] - 净亏损为5050万美元，相比2024年同期的3290万美元有所扩大[28] - 截至2025年第二季度末，现金及现金等价物为2.085亿美元，预计可支持运营至2027年[29] 各条业务线数据和关键指标变化 RNA编辑项目WVE006（AATD） - 在RESTORATION 2临床试验中，单次200mg剂量后观察到平均6.9微摩尔循环m AAT和10.8微摩尔总AAT[7] - 已完成第一队列8名患者的多次给药（7次200mg剂量），并完成第二队列400mg单次给药[9] - 预计2025年第三季度公布200mg单次和多次给药完整数据，秋季公布400mg单次给药数据[9] siRNA项目WVE007（肥胖症） - INLIGHT临床试验第二队列从8名患者扩展至32名患者，已完成240mg剂量给药[10] - 第三队列400mg剂量给药已开始[11] - 预计2025年第四季度公布240mg和75mg剂量数据，2026年公布400mg剂量数据[11] DMD项目WVE-N531 - 48周治疗后观察到时间改善3.8秒，具有统计学和临床意义[13] - 计划2026年提交NDA申请加速批准[15] HD项目WVE003 - 计划2025年下半年提交IND申请，开展全球性注册性2/3期研究[17] 公司战略和发展方向和行业竞争 - RNA编辑技术通过GalNAc递送系统实现皮下给药，避免复杂递送载体[6] - 抑制素E siRNA项目通过靶向脂肪减少实现健康减重，与GLP-1激动剂机制不同[22][24] - 计划2026年启动PLMP3 RNA校正项目的CTA申请[25] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - RNA编辑临床数据转化良好，有望成为AATD领域首个解决疾病根源的治疗方法[5][6] - 抑制素E项目安全性良好，有望实现每年1-2次给药频率[22] - DMD项目显示出改善肌肉健康的独特能力，优于现有外显子跳跃疗法[13] 其他重要信息 - 新任首席医学官Chris Wright加入，拥有丰富的药物开发和监管经验[5] - 计划2025年秋季举办研发日活动，更新临床前管线进展[12][26] 问答环节所有的提问和回答 关于抑制素E项目(WVE007) - 扩展第二队列至32名患者是基于良好的安全性和Activin E降低数据，而非体重变化数据[35][38] - 240mg剂量预计可达到与semaglutide相当的减重效果[36] - 目标Activin E降低约50%，基于人类遗传学数据[36] 关于RNA编辑项目(WVE006) - 多次给药200mg预计比单次400mg产生更高的肝脏暴露量[47][82] - 目标是将ZZ表型转化为MZ表型，已观察到超过60%的M蛋白转化[77] - GSK合作可能带来2025-2026年的里程碑付款[98] 关于DMD项目(WVE-N531) - FDA新部门设置不影响当前加速批准路径[55] - 开放标签扩展研究按计划进行，支持2026年NDA提交[144] 关于HD项目(WVE003) - 1%的尾状核萎缩率降低与残疾发作延迟7.5年相关[17] - 计划使用尾状核体积作为主要终点进行高效临床试验[17]

公司里程碑与监管进展 - 公司KRRO-110获得欧洲药品管理局（EMA）孤儿药资格认定 用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）[1] - 2025年3月KRRO-110已获得美国FDA孤儿药认定 目前处于1/2a期REWRITE临床研究阶段[2] - 孤儿药认定标准为欧盟范围内患病率低于万分之五的危及生命或慢性衰性疾病 认定后可获得协议援助、监管费用减免及市场独占期等激励[3] 临床研究进展 - REWRITE研究为1/2a期双部分剂量递增试验 计划招募最多64名参与者（包括健康成年人和PiZZ基因型AATD患者）[4] - 研究重点评估安全性、耐受性、药代动力学和药效学参数 预计2025年下半年公布第一部分单次剂量递增中期数据 2026年完成研究[4] 产品与技术优势 - KRRO-110是公司专有OPERA RNA编辑平台的首个候选产品 通过内源性ADAR酶编辑SERPINA1 RNA的"A"变异体 修复氨基酸密码子并恢复正常AAT蛋白分泌[5] - 临床前数据显示其具备最佳潜力 可清除肝细胞内蛋白聚集物改善肝功能 并通过提供正常AAT蛋白保护肺功能[5] - 公司专注于通过RNA编辑开发遗传药物 相比DNA编辑具有更高精确性、可调性和长期耐受性优势[6] 业务与沟通机制 - 公司通过投资者关系网站、LinkedIn和X（Twitter）披露重大非公开信息 并遵守监管FD条例要求[7][8] - 总部位于马萨诸塞州剑桥市 采用经临床验证的寡核苷酸药物递送模式和生产技术[6]

文章核心观点 公司提交AX - 0810的临床试验申请，标志Axiomer RNA编辑平台和管线进入临床开发阶段，首个人体试验将评估其安全性等，预计2025年Q4出初始数据 [1][2][8] 相关目录总结 公司进展 - 公司向欧洲药品管理局提交AX - 0810的临床试验申请，拟开展1期临床试验 [1] - 若获监管批准，1期研究预计在荷兰单一地点开展，2025年Q4出初始数据 [2] AX - 0810介绍 - AX - 0810是研究性GalNac递送的RNA编辑寡核苷酸，通过靶向NTCP治疗胆汁淤积性肝病 [3] - 其作用机制是选择性调节NTCP功能，减少胆汁酸再摄取，有人类遗传学数据支持 [3] Axiomer™介绍 - Axiomer™是下一代RNA碱基编辑技术，利用人体细胞中的ADAR介导RNA单核苷酸变化 [4] - Axiomer EONs可纠正致病突变的RNA，调节蛋白表达或赋予蛋白新功能 [4] 公司介绍 - 公司致力于通过变革性RNA疗法改善生活，基于独特RNA修复平台技术拓展管线 [5]

纪要涉及的公司 Wave Life Sciences (WVE) 纪要提到的核心观点和论据 ATD项目 - **数据预期**：2Q将有200毫克剂量数据，秋季有400毫克剂量数据，这些数据建立在2024年数据基础上，将展示多剂量和单剂量完整队列情况，有助于评估蛋白质生产、持久性和建模等[4][5][8] - **治疗机制**：目标是建立RNA编辑新药物类别，此前已证明机制可行，两名患者达到治疗水平的α - 1抗胰蛋白酶蛋白，M蛋白产生表明细胞编辑能力，且持续到第57天，显示每月给药潜力[5][6] - **蛋白质水平讨论**：IV蛋白替代治疗基于杂合子水平11微摩尔，而编辑和纠正的价值在于使转录恢复正常水平，产生正常功能蛋白，达到杂合子患者的稳态，若能达到11微摩尔及以上且50%为M蛋白，就达到杂合子表型，重点是延长给药间隔而非增加蛋白量[11][12][14] - **合作与后续计划**：与GSK合作，该项目仍有超5.2亿美元里程碑及IT特许权使用费，整个GSK合作还有约23亿美元里程碑，后续GSK将承担后续开发和监管申报及100%成本，数据将为ADAR RNA编辑平台提供信息[18][19][20] 肥胖（HIBE）项目 - **数据情况**：今年将公布肥胖数据，已完成前两个队列给药，第一个队列亚治疗性，第二个队列治疗性，研究最多允许五个队列，可进行剂量递增和评估给药间隔[21][22] - **作用机制**：抑制素E基于UK Biobank数据集有保护性功能丧失，杂合子患者有良好代谢特征，临床前模型显示单药减重效果类似司美格鲁肽，与GLP - 1联用可使减重效果翻倍，且能保留肌肉，机制是通过肝脏分泌配体结合脂肪细胞上的ALK7受体驱动脂肪分解[24][25][27] - **研究评估**：可评估安全性、耐受性、靶点结合和体重减轻百分比，关注真正的脂肪减少，与其他siRNA公司数据不同，该公司siRNA格式对靶点有更好的敲低和抑制作用，单剂量活动持久且能有效转化为体重减轻，有单药治疗和维持治疗的高价值机会[28][31][34] DMD项目 - **审批讨论**：与FDA就加速批准进行讨论，提交申请需展示48周数据，包括临床数据、肌肉健康恢复、纤维化减少和TTR数据等，这些数据将影响确证性研究设计[38][40] - **篮子试验**：曾与FDA合作进行过相关研究设计，使用共同安慰剂队列和自然历史匹配，后续将在相关项目推进中继续探讨[41] 亨廷顿病项目 - **监管情况**：将提交潜在关键试验的IND申请，关键试验设计思路未变，利用自然历史数据跟踪和预测疾病进展，若FDA将突变亨廷顿蛋白作为临床替代终点，公司可利用现有一期、二期数据[42][43] 其他重要但是可能被忽略的内容 - ATD项目中，多剂量数据通常显示更高的细胞摄取和保留，有助于药物更好暴露、摄取和持久[7] - 肥胖项目中，抑制素E的临床试验设计允许随访患者至6个月，可选择延长至12个月，便于评估不同剂量反应[23] - DMD项目中，肌营养不良蛋白在DMD领域仍是替代终点[39]

纪要涉及的公司 Cora Bio 纪要提到的核心观点和论据 1. **公司战略与业务布局** - 公司旨在利用遗传学和药理学为大型复杂慢性病带来基因药物，通过学习遗传学进行特定氨基酸改变、改变蛋白质结构，创建生物途径激活方式的工具包 [3] - 采用寡核苷酸和RNA编辑技术，利用寡核苷酸招募ADAR酶进行特定腺苷到肌苷的改变，以改变免疫系统 [4] - 制定了“3:2:1”战略，计划将三个候选药物带入两种组织类型的临床试验，使用单一平台开展研究 [6] 2. **具体项目进展** - **Alpha - one项目**：针对基因serpent A1中的致病性G2A变异，目标是将腺苷修复回鸟苷，使患者恢复正常，需达到50%以上的编辑水平 [4][5] - **第二个项目**：肝脏靶向项目，针对罕见病和较大患者群体，通过改变氨基酸序列稳定蛋白质，提高细胞内蛋白质水平，10% - 15%的编辑水平即可带来病理益处 [5][6] - **第三个项目**：可能在中枢神经系统（CNS），针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的TDP - 43蛋白进行调节 [6] 3. **FDA监管影响** - 公司与FDA有多种互动，在第一季度获得孤儿药指定，去年进行了IND前会议，沟通渠道畅通，未受明显干扰 [10] - 监管改革使审批和关键研究准备更具挑战性，人才流失是一大难题，但最终数据将驱动一切，需等待观察具体影响 [12][13] 4. **临床前数据优势** - ORL - one 10是公司的领先资产，为从Genovan授权的脂质纳米颗粒，封装单链寡核苷酸进行特定编辑，主要递送至肝脏 [17] - 临床前数据显示，在小鼠中两周内中位编辑水平约为60% - 65%，第2天约80%，第14天约35%，且在转基因小鼠模型中能很好地转化为蛋白质和血液循环 [18][19] - 在猴子中相同剂量下效力翻倍，化合物稳定性增加，半衰期延长，有望实现每月一次给药，使蛋白质水平达到治疗范围 [20] 5. **脂质纳米颗粒安全性** - 患者群体中ZZ个体的肝功能指标（LFT）低于正常上限，有纤维化的患者LFT水平也正常，仅在BMI大于35且有其他问题时LFT才会升高 [22] - 过去在有肝脏表现或纤维化的患者中使用脂质纳米颗粒，剂量限制毒性主要是输液不良反应，而非转氨酶升高或LFT变化，公司认为自身剂量在1.2 - 1.5 mg/kg是安全的 [23][24] 6. **即将公布的数据** - COR - one hundred ten的1/2期研究是两部分研究，第一部分是单次递增剂量（SAD），第二部分是多次递增剂量（MAD） [28][29] - SAD部分包括8个队列，6个健康志愿者队列（安慰剂对照，2:1）和2个ZZ个体队列（开放标签，每个队列4名患者） [29][30] - 计划同时公布所有8个队列的数据，关注安全性、耐受性、活性，包括药物峰值水平、药物分布、M和Z蛋白比例、中性粒细胞弹性蛋白酶活性等 [31][32] 7. **Z蛋白相关情况** - 文献显示6% - 10%的细胞在肝脏中有Z聚集体，编辑水平在50% - 70% M时，预计总蛋白中有30% Z，高于此比例Z会减少，低于此比例情况不确定 [33][34] - 治疗过程中Z与M的比例会因编辑水平波动，每次给药可能会使Z蛋白大量排出，有利于肝脏改善 [35] 8. **监管与审批** - 希望基于蛋白质水平接近正常、具有功能相似性且可重复性，与监管机构讨论加速审批途径，若编辑水平超过50%且能在合理时间内显示肝脏益处，是另一个争取加速审批的机会 [39] - 测量肺活量、FVC等功能指标，但不将其作为临床主要终点，欧洲可能需展示CT肺密度测定结果，一切需等待III期研究数据和与监管机构的沟通 [43][44] 9. **财务与融资** - 第一季度披露公司资金可支撑到2027年，资产负债表上现金约1.39亿美元 [47] - 与Novo有合作，已提名第一个靶点，未提名第二个靶点，未来有望通过合作达成多个里程碑 [47] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司可能考虑从“编辑”进行品牌重塑，但未确定时间 [10] - 公司计划在提交IND获批后在美国开始治疗，关注欧洲某一司法管辖区，在SAD数据公布后与FDA进行沟通，目标是在明年年底获得关键试验的指导 [46]

纪要涉及的公司 Beam Therapeutics (BEAM) 纪要提到的核心观点和论据 1. **公司进展与前景** - 公司多个碱基编辑组合已在临床阶段消除风险，平台、递送和制造能力也日趋成熟，有望注册并惠及患者 [2] - 公司采用不产生双链断裂的下一代CRISPR碱基编辑技术，在体外镰状细胞病B101和体内α - 1抗胰蛋白酶缺乏症BEAM - 302项目上取得了令人信服的数据，BEAM - 301糖原贮积病1A型也已给药首位患者 [3][4] - 公司资金充足，成功融资使现金可维持到2028年，有资源并行推进各项业务 [5] 2. **FDA监管环境** - 新的FDA领导层虽会对某些药物开发持更严格态度，但对于能从根本上解决患者疾病根源且患者选择有限的药物，他们同样兴奋并愿意与公司合作 [9][10] - 公司认为自身的CRISPR碱基编辑疗法能满足FDA的要求，不惧怕高审批门槛 [11] - 政府高层对治疗罕见病和解决疾病根源持积极态度，如秘书肯尼迪提及加快镰状细胞病基因疗法的报销审批 [12][13] 3. **DNA编辑与RNA编辑对比** - DNA编辑不存在旁观者编辑的耐受性和毒性问题，且脱靶生物学研究已很成熟，随着CRISPR领域随访时间增加，长期副作用担忧会减少 [15][16][17] - DNA编辑能从根源上解决疾病，使基因产生正常mRNA和蛋白质，具有双重作用模式，且基因表达可正常调节；而RNA编辑需不断修复患病mRNA，存在动力学问题且有编辑上限 [19][20] - 公司认为DNA编辑更有效、更受青睐，且已公布该领域最强数据，患者参与试验热情高 [21][22] 4. **剂量与疗效** - RNA编辑需关注其是否达到活性上限，而DNA编辑无此担忧，可提高剂量 [26][27] - 公司在不同剂量下实现了α - 1水平的倍数增长，如15毫克时为1.6倍，90毫克时为1.9倍，60毫克时为2.8倍，期望75毫克剂量能使倍数达到3倍以上 [28] - 即使剂量提高，只要耐受性良好，公司就会继续推进 [29] 5. **安全性** - 公司使用的LNP与Verve的不同，虽来自同一供应商，但脂质不同，且公司有自己的配方、工艺、制造和质量控制，耐受性良好 [30][31] - 良好的安全性为公司后续项目提供了灵活性和低风险保障，相同原则可应用于未来项目 [32] 6. **监管与审批路径** - 公司认为自身治疗与传统增强疗法不同，应与FDA开启新对话，基于现有生物标志物和治疗阈值，有望获得加速审批 [37][38][39] - 公司已获得RMAT指定，可与FDA提前并频繁沟通，探索加速上市途径 [41][42][43] - 公司认为血清生化反应有一定说服力，但也会进行肝脏活检、支气管镜检查等，测量纤维化、炎症水平等指标，以获取更多数据 [47][48][49] - 未来6 - 12个月，公司将通过一系列会议与FDA沟通，确定下一步计划，可能会扩大当前1/2期试验规模 [55][56] 7. **α - 1项目Part B** - 项目分A、B两部分，A部分排除肝脏严重受累患者，以明确药物安全性；B部分将治疗肝脏受累患者，预计明年实现全患者群体治疗 [60][61][62] - 目前肺部患者高剂量下LFT升高证据极少，肝脏受累患者LFT等级较低，且临床前动物研究显示疗效无差异，公司对B部分有信心 [63] 8. **镰状细胞病项目** - 公司会密切关注Vertex产品的推出情况，但目前不打算放弃第一代产品，第一代产品对最严重患者是很好的选择 [66][68] - 公司正在投资下一代技术，包括体外和体内技术，首先会扩大市场，只有当它们与第一代产品同样有效时才会取代第一代 [68] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司在镰状细胞病B101项目上12月公布的数据显示出与其他疗法相比的差异化特征，且目前招募进展迅速，正快速迈向潜在申报阶段 [3] - 公司α - 1抗胰蛋白酶缺乏症BEAM - 302项目首次公布体内数据，达到了提高总α - 1水平的治疗阈值，纠正了疾病的基因突变 [4] - 公司糖原贮积病1A型BEAM - 301项目已给药首位患者 [4] - 公司认为FDA对RMAT指定的审批速度较快，显示出对项目的密切关注 [53] - 患者和研究人员对公司α - 1项目热情高涨，公司将增加部分队列的患者数量以积累更多经验 [57]