文章核心观点 公司举办投资者和分析师日活动，介绍RAP - 219在难治性局灶性癫痫2a期试验进展及公司战略重点和临床管线情况，该试验已完成患者招募，预计2025年9月公布顶线结果，公司认为RAP - 219有潜力成为差异化疗法 [1][3] 公司活动信息 - 公司于2025年6月2日举办首届投资者和分析师日活动，活动议程包括公司高管介绍战略重点和临床管线进展，以及与关键意见领袖的炉边谈话 [1] - 活动直播和演示材料于美国东部时间下午2:45开始，可通过公司网站投资者板块的“新闻与活动”访问 [2] RAP - 219试验进展 难治性局灶性癫痫2a期试验 - 试验已完成患者招募，使用颅内脑电图（iEEG）数据评估RAP - 219对长发作（LEs）的潜在影响，LEs是与临床发作（CSs）相关的客观生物标志物 [4] - 首批14名有基线数据患者的初步基线特征显示，试验人群具有代表性，如年龄中位数37岁（范围20 - 61岁）、CS频率中位数为每28天10次（范围4.25 - 18.25次）等 [5][6] - 公司预计2025年9月公布顶线结果时提供主要终点分析、关键次要终点分析、治疗突发不良事件（TEAE）发生率和等级等数据 [9] 1期开发更新 - 已进行四项1期试验，100名健康志愿者接触过RAP - 219，三项已完成的1期多剂量试验最终汇总数据（n = 64）显示RAP - 219有差异化耐受性 [9][10] 公司其他情况 即将到来的催化剂 - 2025年9月公布RAP - 219局灶性癫痫2a期顶线结果；2025年第三季度启动RAP - 219双相躁狂2a期试验；2025年下半年更新糖尿病周围神经病变疼痛项目；2027年上半年公布RAP - 219双相躁狂2a期顶线结果 [13] 现金跑道指引 - 截至2025年3月31日，公司报告有2.854亿美元现金、现金等价物和短期投资（不包括受限现金），预计资金可支持运营至2026年底 [10] RAP - 219介绍 - RAP - 219是临床阶段的AMPA受体（AMPAR）负变构调节剂，通过选择性靶向TARPγ8实现神经解剖特异性，公司认为其有潜力成为差异化疗法，可用于治疗局灶性癫痫、双相情感障碍和周围神经病变疼痛 [11] 公司介绍 - 公司是临床阶段生物技术公司，致力于为神经或精神疾病患者发现和开发小分子精准药物，其RAP技术平台基于创始人对受体相关蛋白（RAPs）功能的开创性发现，目前正在推进RAP - 219作为多种疾病的潜在治疗方法，还有其他临床前和后期发现阶段项目 [15]

文章核心观点 临床阶段生物技术公司Rapport Therapeutics宣布管理层计划参加两场投资者会议 并介绍公司业务情况 [1][3] 公司参会信息 - 公司管理层计划参加Jefferies全球医疗保健会议 于2025年6月4日上午10:30进行炉边谈话 [1] - 公司管理层计划参加高盛第46届年度全球医疗保健会议 于2025年6月9日上午10:00进行炉边谈话 [2] - 感兴趣者可在公司网站“投资者”板块获取炉边谈话的直播和存档网络直播 [2] 公司业务情况 - 公司致力于为神经或精神疾病患者发现和开发小分子精准药物 [1][3] - 公司创始人在大脑中受体相关蛋白功能方面有开创性发现 其研究成果构成公司RAP技术平台基础 该平台能产生精准小分子候选产品 克服传统神经学药物发现的局限 [3] - 公司精准神经科学产品线包括主要研究药物RAP - 219 旨在通过选择性靶向大脑特定区域表达的RAP实现神经解剖特异性 公司正将其作为难治性局灶性癫痫 双相躁狂和糖尿病周围神经性疼痛的潜在治疗方法 [3] - 公司还有针对慢性疼痛和听力障碍的临床前和后期发现阶段项目 [3] 公司联系方式 - 公司通讯与投资者关系主管为Julie DiCarlo 邮箱为jdicarlo@rapportrx.com [4]

文章核心观点 - 临床阶段生物技术公司Rapport Therapeutics宣布将于2025年6月2日在纽约市举办首届投资者和分析师日活动并进行网络直播，届时公司高管将回顾临床项目，重点是RAP - 219治疗难治性局灶性癫痫的2a期试验 [1][2] 活动详情 - 活动时间为2025年6月2日下午3:00 - 5:00（东部时间） [3] - 活动地点在纽约市纳斯达克市场中心 [3] - 可通过访问公司网站投资者板块的“活动与演示”获取活动直播和存档网络直播 [3] 公司介绍 - Rapport Therapeutics是专注于为神经或精神疾病患者发现和开发小分子精准药物的临床阶段生物技术公司 [1][4] - 公司创始人在大脑中受体相关蛋白（RAPs）功能方面有开创性发现，其研究成果构成公司RAP技术平台基础，可产生有潜力克服传统神经药物发现局限性的精准小分子候选产品 [4] - 公司精准神经科学产品线包括领先研究药物RAP - 219，旨在通过选择性靶向仅在大脑特定区域表达的RAP实现神经解剖学特异性，目前正作为难治性局灶性癫痫、双相躁狂和糖尿病周围神经性疼痛的潜在治疗方法进行研究，还有针对慢性疼痛和听力障碍的临床前和后期发现阶段项目正在进行 [4] 公司联系人 - 公司传播与投资者关系主管Julie DiCarlo，邮箱为jdicarlo@rapportrx.com [5]

纪要涉及的公司 Rapport Therapeutics是一家专注于开发精准神经科学疗法的公司 ，于去年6月上市，今年早上公布了Q财报，年末现金约2.85亿美元 [1][3] 核心观点和论据 1. **技术优势** - **精准靶向**：公司基于受体相关蛋白技术成立，该技术能精准定位药物靶点，避免药物在大脑中广泛分布，可用于治疗局灶性癫痫等疾病 [3] - **药物发现机会**：识别合适的受体相关蛋白能为药物发现提供新方法或创造原本无法进行药物发现的机会，如公司的领先项目RAP219，通过靶向与辅助蛋白gamma - eight TARP结合的AMPA受体，开启了小分子药物发现的巨大机会 [5] 2. **AMPA受体与癫痫治疗** - **有效性验证**：AMPA是大脑中谷氨酸能信号传导的主要兴奋性神经递质，已被非选择性药物perampanel验证可用于局灶性癫痫发作的治疗 [8] - **耐受性优势**：公司通过辅助蛋白靶向AMPA受体，仅作用于前脑，可能避免了非选择性靶向脑干带来的耐受性挑战，而perampanel存在明显副作用 [8] 3. **临床前和一期数据支持** - **受体占有率**：临床前在三种不同物种中建立了受体占有率与浓度的关系，进入临床后进行的PET受体占有率研究显示，在低个位数纳克/毫升浓度下能达到治疗范围的浓度，在2A研究采用的剂量下，受体占有率超过80%，确保了适当的靶点结合 [14][15] - **表达位置**：PET研究证实药物靶点在大脑中的表达位置正确，在皮质、内侧颞叶有良好表达，而在小脑和脑干无表达，与局灶性癫痫发作的起源部位相符 [16][17][18] 4. **二期试验设计优势** - **高效获取数据**：与传统癫痫概念验证方法相比，公司的二期试验能在不到12个月内获得长发作数据，长发作是电惊厥发作的预测指标，与临床发作密切相关，可高效了解药物在患者中的作用 [19][20] - **建立PKPD关系**：通过跟踪电惊厥发作的长发作情况，能了解药物剂量与发作反应的关系，纵向跟踪数据有助于深入了解药物作用机制 [20] - **数据认可度高**：该试验设计得到了社区、潜在战略合作伙伴的认可，目前正在向华尔街推广，被认为是一种独特且有潜力的药物开发工具 [21][22] 5. **试验设计细节和数据解读** - **试验流程**：参与者先进行评估筛选，回顾8周的RNS数据，符合条件者进入8周的前瞻性基线期，然后给药8周，最后进行8周的随访和洗脱期，通过建立12周的生物标志物数据基线，能明确药物治疗期间的变化 [26] - **长发作定义**：设备持续监测癫痫活动，当活动持续一定时间即为长发作，研究中选择的参与者其长发作大多为电惊厥发作，以此作为早期开发中判断化合物活性的指标 [27] - **数据客观性**：长发作数据由设备自动计数和时间标记，无需患者输入，避免了患者日记可能出现的遗忘或数据输入不准确问题，也避免了安慰剂反应，更高效、可预测，KOL社区认为其比历史模型更具预测性 [28][29][30] - **数据相关性**：研究表明，长发作频率降低30%与临床发作频率降低50%高度相关，公司将以此为依据分析数据，寻找达到30%降低的参与者比例 [34] - **成功标准**：公司设定的成功标准是试验参与者中达到30%长发作频率降低的比例达到40%或更高，这预示着关键试验可能成功 [35][36] 6. **样本量合理性** - **数据基础**：参与试验的患者已使用设备至少15个月，公司可获取超过6500名美国患者的相关数据，此外还有公司和其他机构为AES出版物进行的分析数据 [41] - **计算和专家意见**：基于一系列关于应答者比例的功率计算，以及咨询业内专家的意见，确定20名患者为最小可评估样本量，实际可能会超过该数量，预计仍在Q3获得数据 [42][43] 7. **市场机会和其他研究计划** - **市场规模**：局灶性癫痫患者约有180万，其中约40%仍有癫痫发作，市场对具有新机制和差异化耐受性的药物有较大需求 [49] - **其他研究**：公司将在今年第三季度启动双相躁狂症试验，预计2027年初公布数据，抗癫痫药物在双相和疼痛领域有历史有效性，公司药物靶点在双相急性躁狂症患者的边缘系统高度富集，有望带来治疗益处 [4][50][51] 其他重要但可能被忽略的内容 - 公司CFO表示公司有足够现金维持到明年年底 [4] - 公司二期试验使用的RNS设备是已获批的治疗和诊断设备，公司与设备制造商是密切合作伙伴 [23] - 公司认为FDA可能将长发作数据作为一种潜在路径，但目前还为时尚早 [45] - 参与试验的患者群体与关键试验的患者群体在人口统计学特征、癫痫病史和用药情况等方面相似，且可能是难治性患者群体 [47][48]

财务数据关键指标变化 - 2025年第一季度研发费用为1957.2万美元，较2024年同期的1250.4万美元增加706.8万美元[186][187] - 2025年第一季度一般及行政费用为753.6万美元，较2024年同期的459万美元增加294.6万美元[186][189] - 2025年第一季度总运营费用为2710.8万美元，较2024年同期的1709.4万美元增加1001.4万美元[186] - 2025年第一季度运营亏损为2710.8万美元，较2024年同期的1709.4万美元增加1001.4万美元[186] - 2025年第一季度利息收入为304.5万美元，较2024年同期的181.5万美元增加123万美元[186][190] - 2025年第一季度优先股认股权负债公允价值变动为0，较2024年同期的 - 739万美元增加739万美元[186][190] - 2025年第一季度其他收入（费用）净额为收入304.5万美元，较2024年同期的费用557.5万美元增加862万美元[186][190] - 2025年第一季度净亏损为2406.3万美元，较2024年同期的2266.9万美元增加139.4万美元[186] - 2025年第一季度，经营活动使用现金2020万美元，主要源于净亏损2410万美元等；2024年同期使用现金1760万美元，主要源于净亏损2270万美元等[195][196] - 2025年第一季度，投资活动提供现金2100万美元，主要是短期投资到期6460万美元；2024年同期使用现金4190万美元，主要是购买短期投资4480万美元[197][198] - 2025年第一季度，融资活动提供现金可忽略不计；2024年同期提供现金6370万美元，主要是发行B系列可转换优先股净收益6390万美元[199] 各条业务线表现 - RAP - 219已完成四项一期试验，在人体PET试验队列1中，按正在进行的2a期试验给药方案，RAP - 219在五天内达到临床前模型中最大癫痫保护相关的目标受体占有率[156] - 公司正在进行难治性局灶性癫痫的2a期概念验证试验，预计2025年第三季度公布topline结果；计划2025年第三季度启动双相躁狂的2a期概念验证试验，预计2027年上半年公布topline结果[157] - 2024年第四季度，美国FDA对RAP - 219治疗糖尿病周围神经性疼痛的2a期概念验证试验申请实施临床搁置，要求补充协议设计相关信息和修订内容[157] 管理层讨论和指引 - 公司预计现有现金、现金等价物和短期投资可支撑运营费用和资本支出至2026年底[165] - 预计公司现有现金、现金等价物和短期投资至少能满足未来12个月运营费用和资本支出需求，有望支撑到2026年底[200][201] 其他没有覆盖的重要内容 - 公司自2022年2月成立以来未产生产品销售收入，运营亏损显著，2025年和2024年第一季度净亏损分别为2410万美元和2270万美元，截至2025年3月31日累计亏损达1.478亿美元[159][160] - 2024年6月公司完成首次公开募股，发行920万股普通股，同时向机构投资者私募发行105.8824万股普通股，两者净收益共计1.576亿美元[159] - 截至2025年3月31日，公司通过融资累计获得总收益4.244亿美元，现金、现金等价物和短期投资为2.854亿美元[159] - 2022年8月公司与Janssen Pharmaceutical NV签订期权和许可协议，支付100万美元不可退还的前期费用，2022年10月行使期权并支付400万美元不可退还的期权费[166][167] - 若成功开发和商业化TARPγ8产品，Janssen将有资格获得最高7600万美元的开发里程碑付款和最高4000万美元的销售里程碑付款（针对含主要TARPγ8开发候选药物的产品），以及最高2500万美元的开发里程碑付款和最高4200万美元的销售里程碑付款（针对含非主要TARPγ8开发候选药物的其他产品）[167] - 2023年11月公司与NeuroPace Inc.签订主服务协议，NeuroPace为公司临床试验中的RNS系统数据提供服务，公司获得相关数据和算法结果的全球独家、免版税、不可转让许可[170] - 公司将在约两年内向NeuroPace支付最高370万美元，用于其提供服务及达成特定患者入组和交付里程碑[173] - 截至2024年12月31日，公司有联邦净运营亏损结转约1370万美元和州净运营亏损结转约1200万美元，联邦和州研发税收抵免结转分别约为380万美元和160万美元[185] - 截至2025年3月31日，公司从发行可转换本票、出售可转换优先股和普通股获得的总收益为4.244亿美元，现金及现金等价物和短期投资为2.854亿美元[193] - 公司与杨森制药的协议中，前期支付100万美元，行使期权支付400万美元，若产品成功开发和商业化，杨森最多可获1830万美元里程碑付款[205] - 公司与NeuroPace的协议中，将在约两年内支付最多370万美元，2024年支付60万美元，2025年第一季度支付30万美元[206][207] - 公司作为新兴成长型公司，选择利用延长过渡期采用新会计准则，财务报表可能与其他上市公司不可比[211][212] - 公司是较小报告公司，无需提供市场风险的定量和定性披露信息[214]

财务数据关键指标变化 - 2025年第一季度净亏损2410万美元，上年同期为2270万美元[13] - 2025年第一季度研发费用为1960万美元，上年同期为1250万美元[17] - 2025年第一季度一般及行政费用为750万美元，上年同期为460万美元[17] - 2025年第一季度，公司总运营费用为27,108美元，较2024年同期的17,094美元增长约58.6%[27] - 2025年第一季度，公司净亏损为24,063美元，较2024年同期的22,669美元增长约6.1%[27] - 2025年第一季度，公司基本和摊薄后归属于普通股股东的每股净亏损为0.68美元，2024年同期为11.07美元[27] - 2025年第一季度，公司加权平均流通普通股为35,266,577股，2024年同期为2,046,889股[27] - 2025年第一季度，公司经营活动使用的净现金为20,237美元，较2024年同期的17,615美元增长约14.9%[29] - 2025年第一季度，公司投资活动提供的净现金为21,031美元，2024年同期使用41,926美元[29] - 2025年第一季度，公司融资活动提供的净现金为5美元，较2024年同期的63,659美元大幅下降[29] - 2025年第一季度，公司现金、现金等价物和受限现金净增加799美元，较2024年同期的4,118美元下降约80.6%[29] 业务线表现 - RAP - 219难治性局灶性癫痫2a期试验预计2025年第三季度公布顶线结果[4][6] - RAP - 219双相躁狂2a期试验预计2025年第三季度启动，2027年上半年公布顶线结果[4][9] - 四项1期试验中100名健康志愿者接触RAP - 219，有3例（3%）因治疗突发不良事件停药[6] - 难治性局灶性癫痫患者长发作频率降低30%是临床癫痫发作频率降低≥50%的最佳切点[8] - RAP - 219在临床前癫痫模型中，70%受体占有率和平均血浆浓度7 ng/mL时观察到最大保护作用[8] 管理层讨论和指引 - 公司将于2025年6月2日举办首届投资者和分析师日活动[4][13] 其他重要内容 - 2025年第一季度末公司现金、现金等价物和短期投资为2.854亿美元，预计可支撑运营至2026年底[4][17] - 截至2025年3月31日，公司总资产为302,053美元，较2024年12月31日的314,933美元下降约4.1%[24] - 2025年3月31日，公司总负债为16,217美元，较2024年12月31日的9,506美元增长约70.6%[24]

公司业务进展 - RAP-219在难治性局灶性癫痫患者中的2a期试验按计划推进 预计2025年第三季度公布顶线结果 [4] - RAP-219在双相躁狂症患者中的2a期试验预计2025年第三季度启动 2027年上半年公布顶线结果 [4][6] - 糖尿病周围神经性疼痛(DPNP)的2a期试验方案正在最终确定 2024年第四季度提交的IND申请被FDA要求补充信息 [7] 临床数据亮点 - PET试验显示RAP-219选择性靶向TARPγ8 在癫痫相关脑区表达显著 后脑区表达极少 显示神经解剖特异性 [5] - 人类PET试验中 RAP-219在5天内达到与最大癫痫保护相关的受体占有率(50-70%) 血浆浓度均值7 ng/mL [5][10] - 四项1期试验(100名健康志愿者)显示良好耐受性 无严重不良事件 治疗相关不良事件主要为头痛(5例)和窦性心动过速(4例) [5] 财务表现 - 2025年第一季度净亏损2410万美元 同比扩大140万美元 [11][21] - 研发支出1960万美元 同比增长710万美元 主要投入临床开发 [11][21] - 截至一季度末现金及短期投资2.854亿美元 预计可支撑运营至2026年底 [4][17] 公司动态 - 任命Jeffrey Sevigny博士为首席医疗官 拥有礼来神经科学领域15年经验 [11] - 计划2025年6月2日举办首届投资者分析日 特邀癫痫领域KOL Jacqueline French博士参与 [4][11] - 资产负债表显示总资产3.0205亿美元 股东权益2.8584亿美元 [19][20] 产品管线 - RAP-219是靶向TARPγ8的AMPA受体负变构调节剂 具有神经解剖特异性 潜在适应症包括癫痫、双相障碍和神经性疼痛 [12][14] - 临床前数据显示在PTZ和角膜点燃模型中具有剂量依赖性抗癫痫作用 70%受体占有率时保护效果最大 [10] - 管线还包括针对慢性疼痛和听力障碍的临床前项目 [14]

纪要涉及的公司 Rapport Therapeutics (RAPP) 纪要提到的核心观点和论据 公司背景与管理层 - 公司于2024年6月上市，即将迎来上市一周年 [3] - 首席财务官Troy Nelzi任职约一年半，此前25年在金融、业务发展运营领域帮助公司融资近50亿美元，用于8种获批产品的研发，最近担任Corona Therapeutics的首席财务官 [3] - 首席执行官Abe Sisan自2023年初公司成立起加入，在大波士顿生物技术社区有超20年经验，最近担任Cerevel Therapeutics总裁 [4][5] 基础科学与研发管线 - 受体相关蛋白（Wraps）直接与特定细胞表面受体相互作用，在调节受体功能、运输和信号转导中起关键作用 [6] - 公司通过两种方式利用受体相关蛋白：一是在领先项目RAP - 219中，通过与AMPA受体相关的受体相关蛋白调节AMPA受体，实现小分子的特异性和精确性；二是利用受体相关蛋白帮助表达特定亚基和新型离子通道靶点，解锁新型药物靶点机会 [7][8] 领先资产RAP - 219的优势 - 神经药物尤其是抗癫痫药物的局限性在于与受体广泛相互作用，治疗指数窄，会导致患者出现镇静、嗜睡、运动障碍等不良反应 [9] - RAP - 219通过利用受体相关蛋白，仅与前脑的受体结合，在临床前模型中实现显著的癫痫抑制，且无镇静或运动障碍观察结果，具有前所未有的治疗指数 [10] - 该项目的靶点AMPA是一种谷氨酸型受体，已通过获批药物Ficompa得到验证 [10] 临床前证据 - RAP - 219及同类化合物在多种临床前模型中进行了测试，癫痫药物开发的临床前到临床转化成功率极高 [12] - 在类似局灶性癫痫、全身性癫痫和遗传性癫痫的模型中，RAP - 219及同类化合物显示出显著疗效，且未出现常见的镇静不良反应 [12] 2a期试验设计 - 公司已完成全面的1期项目，包括三项多次给药研究、两项MAD研究、PET受体人体占位研究和单次递增剂量研究 [14] - 2a期试验利用RNS设备，该设备植入局灶性癫痫患者体内，具有治疗和诊断双重作用，公司利用其诊断原理，测量名为长发作（long episode）的生物标志物，这是一种更客观的抗癫痫药物疗效测量方法 [15][16] - 选择使用RNS患者进行试验的原因：传统光敏性模型存在假阳性，不能在预期患者群体中测量疗效；长发作不仅是高度客观的疗效标志物，还能预测临床癫痫发作减少 [19][20] 试验反馈与预期 - 试验设计引起了社区的极大兴趣，被认为是癫痫研究中更有效的概念验证方法，也是药物开发的进步 [26][27] - 预计在试验开始不到一年的时间内获得概念验证结果，这在该领域非常独特，社区和潜在业务发展合作伙伴认为这是预测3期试验的可靠方法 [24] 会议海报关键发现 - 在2025年美国神经病学学会会议上展示的海报中，公司继续评估长发作生物标志物在预测抗癫痫药物长期临床疗效方面的可预测性 [28] - 研究发现长发作减少30%可预测临床癫痫发作至少减少50%，且其他切点也显示长发作减少与临床癫痫发作减少之间存在很强的线性关系 [28][29] RAP - 219顶线数据预期 - 预计在今年第三季度公布2期研究的顶线数据，目前研究在入组、给药和整体运营方面进展顺利 [31] - 主要终点是长发作减少，将通过应答者分析（长发作减少30%为切点）进行评估，同时也会关注临床癫痫发作和耐受性 [31][32] 下一步计划 - 如果数据积极，公司计划与FDA进行2期结束会议，然后同时开展两项平行的2b/3期注册试验 [35] - 2b/3期试验预计不会使用RNS设备，患者群体为标准的难治性局灶性癫痫患者，与2a期试验患者在人口统计学上相似 [36][37] 更广泛的研发管线 - 公司计划今年启动双相躁狂症项目，预计2025年第三季度开始研究，2027年初获得数据 [39][40] - 正在完成神经性疼痛项目的最终确定，将在今年某个时间指导该项目的启动 [40] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 会议主持人Justin Walsh邀请观众通过电子邮件jwalsh@jonestrading.com发送问题，将在时间允许的情况下进行解答 [1] - RNS设备测量的长发作生物标志物是电图形癫痫发作和临床癫痫发作的前兆，比临床癫痫发作日记更客观 [16] - 2a期试验将通过28天的前瞻性基线期和8周的治疗期收集临床癫痫发作日记数据 [32] - 历史试验中，约30 - 50%的患者能实现临床癫痫发作减少50% [34]

公司动态 - 公司将于2025年4月5日至9日在美国神经病学学会(AAN)年会上进行两项海报展示 内容最初于2024年12月在美国癫痫学会(AES)年会上展示 [1] - 展示内容聚焦临床阶段候选药物RAP-219 该药物是针对难治性局灶性癫痫的AMPA受体负向变构调节剂 目前处于二期临床开发阶段 [2] 产品研发进展 - RAP-219通过选择性靶向TARPγ8蛋白实现神经解剖学特异性 TARPγ8仅在海马体和新皮质等特定脑区表达 这些区域是局灶性癫痫的常见起源地 [3] - 临床前研究显示RAP-219在戊四氮(PTZ)和角膜点燃癫痫模型中产生强效剂量依赖性抗癫痫作用 最大保护效果出现在70%受体占据率时 此时平均血浆浓度为7 ng/mL [6] - 通过ROC分析确认长期发作频率减少30%是最佳临界点 这与临床癫痫发作减少≥50%具有临床意义 显示长期发作与临床癫痫频率存在线性关系 [6] 技术平台与研发方向 - 公司基于受体相关蛋白(RAP)技术平台开发精准小分子药物 该平台有望克服传统神经病学药物发现的局限性 [4] - RAP-219具备"一药多适应症"潜力 目前正评估用于局灶性癫痫 双相情感障碍和周围神经性疼痛的转型治疗方案 [3] - 研发管线还包括临床前和发现阶段项目 涵盖慢性疼痛和听力障碍等治疗领域 [4] 公司背景 - 公司为临床阶段生物技术企业 专注于神经系统和精神疾病精准小分子药物的发现与开发 [4] - 创始人在大脑受体相关蛋白功能研究领域取得开创性发现 这些发现构成了公司RAP技术平台的基础 [4]

RAP - 219临床试验进展 - 公司正在开展RAP - 219的2a期概念验证试验，难治性局灶性癫痫试验预计2025年第三季度公布topline结果，双相躁狂试验预计2025年第三季度启动、2027年上半年公布topline结果[22] - RAP - 219二期a概念验证试验预计招募约20名此前植入颅内RNS系统的参与者，给药方案为先每日0.75mg，持续5天，后每日1.25mg直至治疗期结束[92] - 二期a概念验证试验主要终点是RNS系统记录的长发作（LE）频率降低，重点分析LE频率每28天降低大于等于30%的参与者比例；关键次要终点包括临床癫痫发作频率变化、电生理生物标志物变化等[93] - 2023年11月公司与NeuroPace合作，利用RNS系统数据跟踪二期a概念验证试验中患者对RAP - 219的反应，预计2025年第三季度公布该试验的topline结果[94][98] 癫痫市场及患者情况 - 全球约5000万人受癫痫影响，美国约300万成年人受影响，2022年癫痫品牌药市场约28亿美元，预计2028年增长至约36亿美元[28] - 美国约180万人患有局灶性癫痫，占癫痫患者约60%，约50%的癫痫发作起源于海马体及其周围区域，大脑皮层也是常见发作起始部位，可引发高达50%的发作[28] - 30% - 40%的癫痫患者服用两种或更多抗癫痫药物后仍有复发癫痫，即难治性癫痫[29] - 癫痫影响全球5000万人，其中美国有300万成年人患病，美国癫痫年直接成本估计为280亿美元，约10%的人一生中会经历癫痫发作[50] - 全身性癫痫占所有癫痫的40%，局灶性癫痫占60%，美国局灶性癫痫患者估计为180万[51][52][56] - 约30 - 40%的局灶性癫痫患者为难治性癫痫，30 - 40%的患者因耐受性问题停药[54][56] RAP - 219一期试验情况 - RAP - 219在四项一期试验中耐受性良好，每日一次口服简单给药方案可达到目标治疗暴露浓度（3 ng/mL至7 ng/mL）[34] - 公司已对RAP - 219开展四项一期试验，包括单次递增剂量试验、多次递增剂量试验、MAD - 2试验和人体正电子发射断层扫描试验[21] - 四项RAP - 219的1期试验在100名健康成人志愿者中进行，总体耐受性良好，3%的受试者因治疗突发不良事件停药，无严重不良事件[83] - SAD试验中，2 mg和3 mg剂量的最大暴露量对应约50%的预计受体占有率，高脂餐使总体暴露量增加25%、最大暴露量增加42%[84] - MAD - 2试验中，1.75 mg每日一次的高剂量总体耐受性良好，不同给药方案在5天内达到目标暴露量[87] - 一期MAD试验队列4每日给药0.75mg，持续28天，第28天谷值时超过初步人体受体占有率70%；队列5先每日给药0.75mg，持续5天，后每日给药1.25mg，持续23天，第28天谷值时人体受体占有率约为85%，最大暴露量（Cmax）比一期SAD试验最高单剂量（3mg）高3倍；MAD - 2试验队列3先每日给药0.5mg，持续2天，再每日给药1.0mg，持续2天，最后每日给药1.75mg，持续24天，Cmax比SAD试验最高单剂量（3mg）约高4倍，超过初步人体受体占有率85%[89] - 一期PET试验队列1采用与二期a试验相同给药方案，给药5天内超过临床前模型中与最大癫痫保护相关的预计目标受体占有率范围（50% - 70%）[91] 公司其他项目情况 - 公司有两个处于发现阶段的烟碱型乙酰胆碱受体项目，分别针对慢性疼痛的6 nAChR和听力障碍的910 nAChR[24] - 公司RTX - 1738在大鼠福尔马林诱导疼痛模型和脊髓神经结扎大鼠模型中改善了疼痛行为[112] - 公司6 nAChR项目开发慢性疼痛相关激动剂和PAMs，有望发现有临床活性且耐受性好的分子[115] - 公司RTX - 2621在大鼠坐骨神经损伤模型中减轻了大鼠爪子的超敏反应，证明6有成为慢性疼痛治疗靶点的潜力[120] - 公司910 nAChR项目开发治疗听力障碍和前庭疾病的激动剂，有望避免其他nAChR化合物的副作用[121] - 扬森通过高通量筛选鉴定出910 nAChR的小分子激动剂，公司正优化具有低纳摩尔效力、内耳穿透性和高选择性的激动剂[128] 公司成立及合作情况 - 公司于2022年2月成立，获得Third Rock Ventures和Johnson & Johnson Innovation - JJDC支持[38] - 2022年8月公司与Janssen签订许可协议，获得某些TARPγ8产品及nAChR项目的研发和商业化许可[40] - 2022年8月公司与Janssen Pharmaceutical NV签订协议，支付100万美元不可退还的前期费用，2022年10月行使选择权并支付400万美元不可退还的期权费[150] - 2023年11月公司与NeuroPace Inc.签订协议，将在约两年内支付最高370万美元用于服务和实现患者入组及交付里程碑[157] 公司技术平台及创始人情况 - 公司创始人是RAP生物学先驱，其发现构成RAP技术平台基础，可提供差异化方法生成精准小分子候选产品[42] 公司产品研发规划 - 公司将推进RAP - 219在局灶性癫痫的临床开发，探索其在其他神经和精神疾病的潜力[43] - 公司正在探索RAP - 219的长效注射制剂，以扩大其临床应用并延长分子生命周期[43] - 公司推进基于RAP的nAChR项目开发，优化分子以选择先导候选药物进入临床[43] RAP - 219临床前研究情况 - RAP - 219在临床前癫痫模型中减少癫痫发作，且无镇静或运动障碍副作用，有望治疗双相情感障碍和周围神经性疼痛[49] - RAP - 219与吡仑帕奈化学结构、结合位点不同，作用局限于表达TARP8的特定神经元，耐受性可能更好[61] - RAP - 219抑制GluA1 - TARP8受体功能的IC50浓度约为100 pM[67] - RAP - 219在小鼠、大鼠、狗和非人类灵长类动物中的口服生物利用度超80%，半衰期为17.8至38.3小时，在大鼠中脑血浆比为0.96[68] - 小鼠口服0.02 mg/kg、大鼠口服0.01 mg/kg的RAP - 219在海马体的TARP8 - 受体/AMPAR占有率达50%[68] - RAP - 219在戊四氮输注小鼠急性癫痫模型中，0.1和1 mg/kg剂量使抽搐和阵挛阈值浓度显著增加（P<0.01），ED50为0.02 mg/kg[70] - RAP - 219在小鼠角膜点燃癫痫模型中，EC50为血浆浓度2.3 ng/mL，血浆浓度约10 ng/mL时达最大癫痫保护效果，约7 ng/mL时癫痫显著减少，对应受体占有率约50 - 70%[76] - RAP - 219在临床前动物研究中，TD50与角膜点燃试验ED50的比值大于150，优于其他抗癫痫药物[79] 其他疾病市场情况 - 美国双相情感障碍影响2.8%的成年人口，约720万成年人；2022年全球双相情感障碍市场约为14亿美元，预计到2028年销售额将超过40亿美元[106] - 周围神经性疼痛估计影响全球多达17%的人口，2021年全球市场规模估计为66亿美元，预计年增长率超过4%[108] - 美国周围神经性疼痛患者群体庞大，如糖尿病性周围神经痛约280万、带状疱疹后神经痛约180万、三叉神经痛约100万[108] 现有药物情况 - 吡仑帕奈使难治性局灶性癫痫患者部分发作频率降低31 - 34%，安慰剂组为10 - 21%，最高推荐剂量下超40%患者头晕，18%嗜睡，至少10%有头痛等症状[60] - 卡马西平、苯妥英和奥卡西平与吡仑帕奈联用使后者血浆水平降低约50 - 67%，12mg/天的吡仑帕奈使左炔诺孕酮暴露量降低约40%[60] - 第三方2期随机安慰剂对照研究中，ABT - 594使神经性疼痛患者有显著改善，但66%的患者因不良反应退出试验[116] 患者用药依从性情况 - 患者对处方抗癫痫药物的不依从率可达约50%[102] 公司产品供应及竞争情况 - 公司依靠第三方合同制造组织供应产品候选物，预计后期开发和商业制造也依赖第三方[129][130] - 公司面临来自大小制药和生物技术公司、学术机构等多方面的竞争，RAP - 219等产品成功的关键竞争因素包括疗效、安全性等[132][134] - RAP - 219在局灶性癫痫领域面临来自XCOPRI、FYCOMPA等已上市疗法及XEN1101等临床开发疗法的竞争[135] - RAP - 219在双相情感障碍领域面临来自情绪稳定剂和抗抑郁药等已上市疗法及Biohaven开发的BHV - 7000等临床开发疗法的竞争[136] - RAP - 219在周围神经性疼痛领域面临来自抗抑郁药、加巴喷丁类药物和阿片类药物等现有疗法及Vertex开发的VX - 548等临床开发疗法的竞争[137] 公司专利情况 - 公司拥有六个TARP8调节剂专利家族，其中首个专利家族2036年到期，截至2025年3月1日有1个美国专利、1个欧洲专利（在40个国家生效）、超25个其他外国专利、2个美国待审申请和超10个外国待审申请[141] - 公司拥有一个nAChR调节剂专利家族，若获批将于2046年到期，截至2025年3月1日有1个美国临时待审申请[142] - 公司从Janssen Pharmaceutica NV非独家引进三个重组细胞表达nAChRs专利家族，首个专利家族2040年到期，截至2025年3月1日有1个美国待审申请和3个外国待审申请[143] 公司合作里程碑付款情况 - 若成功开发和商业化TARP8产品，Janssen将有资格获得含主要TARP8候选产品最高7600万美元开发里程碑付款和最高4000万美元销售里程碑付款[150] - 若成功开发和商业化TARP8产品，Janssen将有资格获得含非主要TARP8候选产品其他TARP8产品最高2500万美元开发里程碑付款和最高4200万美元销售里程碑付款[150] 新药美国上市流程及法规 - 新药在美国上市需完成非临床实验室测试、提交IND、获IRB批准、开展人体临床试验、提交NDA等步骤[160] - IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA提出担忧并暂停试验，暂停后30天内FDA会提供书面解释[162] - 人体临床试验分三个阶段，进度报告至少每年提交给FDA，特定安全报告需在15天或7天内提交[168][169] - FDA在收到NDA 60天内进行初步审查，含新分子实体的药物申请10个月内审查，“优先审查”产品6个月内审查[172] - 审查过程可延长3个月以考虑申请人提供的新信息[173] - 作为批准条件，FDA可能要求公司制定REMS以确保产品效益大于潜在风险[175] - 产品若用于治疗严重或危及生命疾病且能满足未满足医疗需求，可获快速通道审查[179] - 产品若有初步临床证据显示比现有疗法有实质性改善，可被指定为突破性疗法[180] - 若产品治疗严重或危及生命疾病且获批后能显著改善安全性或有效性，NDA审查可获优先审查，审查时间从10个月缩短至6个月[181] - 对于能为患者提供有意义治疗优势的严重或危及生命疾病产品，FDA可给予加速批准[182] - 加速批准途径要求申办方进行上市后确证性研究，每180天向FDA更新研究进展，FDA有权撤回批准[185] - FDA审查重新提交的NDA申请时间为2或6个月，取决于信息类型[186] - 新药NCE有5年非专利数据独占期，非NCE药物满足条件有3年独占期，儿科独占期为6个月[197][198][199] - ANDA或505(b)(2) NDA申请人提供Paragraph IV认证，FDA可能实施30个月审批搁置[201] - 新药专利可申请最长5年期限延长，恢复期限通常为IND生效日与NDA提交日间隔的一半加上NDA提交日与最终批准日的间隔，且不能使专利剩余期限超过产品批准日后14年，申请需在专利到期前且药品批准后60天内提交[202] - 加速批准途径常用于疾病病程长、测量预期临床获益需较长时间的情况[184] - FDA对获批产品有诸多上市后要求，包括记录保存、定期报告、产品抽样和分销等[189] - 药品制造商和相关实体需向FDA和州机构注册，接受定期检查，生产工艺变更常需FDA事先批准[190] - 药品只能按批准的适应症和标签规定进行推广，推广未批准用途会面临重大责任[192] - 处方药分销受PDMA和州法律限制，对样品分发有要求[193] 新药欧盟上市流程及法规 - 临床试验法规于2014年4月在欧盟通过，2022年1月31日废除临床试验指令[204] - 集中程序评估上市许可申请的最长时间为210天，不包括时钟停止时间；特殊情况下加速评估可减至150天，欧洲委员会将在CHMP意见发布后67天内做出最终决定[209] - 符合EMA批准的儿科调查计划的产品，可申请补充保护证书延长6个月保护期；孤儿药产品可延长2年孤儿市场独占期[212] - 创新药品获批后有8年数据独占期和额外2年市场独占期，若前8年获得新治疗适应症授权，总期限最长可延至11年[213] - 产品被指定为孤儿药需满足特定条件，孤儿药获批后有10年市场独占期，特殊情况可减至6年[214][215] - 上市许可初始有效期为5年，可基于风险 - 收益平衡重新评估续期，续期后有效期不限，除非有特殊决定[216] - 上市许可持有人需在许可失效前至少9个月提供质量、安全和有效性文件[216] - 授权后3年内未将药品投放市场，授权失效[216] - 集中程序适用于特定产品，部分产品可选[208] - 分散程序允许申请人同时在多个未授权该药品且不在集中程序强制范围内的欧盟成员国申请授权[210] RNS系统情况 - 截至2024年12月31日，超过6500名患者植入了RNS系统[96] 听力障碍及前庭疾病患者情况 - 约三分之一65至74岁人群和约一半75岁及以上人群有与年龄相关的听力损失，约5%的全球人口受声学创伤影响，美国10% - 25%的成年人有耳鸣[122] 公司生产工艺情况 - 公司认为当前产品候选物的原料药和药品生产工艺可适当扩大规模以