**公司：Regeneron Pharmaceuticals (NasdaqGS:REGN)** [1] 核心产品表现与展望 **EYLEA HD** * 第二季度需求环比增长16% 第一季度需求环比增长5% [4] * 增长归因于商业团队在视网膜领域对医生和患者的教育工作 强调产品的疗效、安全性、给药灵活性和持久性 [4] * 当前面临三大市场阻力：每四周给药方案（Q4 dosing）的批准、预充式注射器（prefilled syringe）的批准、以及视网膜静脉阻塞（RVO）适应症的批准 [5][6] * 预充式注射器的PDUFA日期在10月下旬 RVO和Q4给药的sBLA的PDUFA日期在11月下旬 [7][8] * 公司认为Catalent工厂的CMC问题（由Scholar Rock的CRL间接证实）不会影响EYLEA HD的PDUFA日期 对解决这些问题并如期获得批准保持信心 [8][9] * 公司认为其提交的申请在当前形式下是可批准的 [10] **EYLEA 2mg (应对生物类似药)** * 目前市场上有一个生物类似药 其市场份额侵蚀被描述为“渐进式”（gradual） [11] * 在财务敏感的视网膜诊所细分市场中 生物类似药的接受度更高 [11] * Biocon和Sandoz的生物类似药将分别于2026年下半年和2026年第四季度进入市场 预计将带来额外的定价压力 [11] * 公司的首要目标是尽可能快地将患者从EYLEA 2mg转换为EYLEA HD [12] **DUPIXENT** * 被描述为“一个管道加一个产品”（a pipeline and a product） 在美国有8个已获批适应症 [15] * 所有适应症表现都非常出色 成熟适应症（如哮喘、特应性皮炎）继续增长 新适应症（如COPD、CSU、大疱性类天疱疮）的推出活动正在进行 [15] * 针对COPD 公司与赛诺菲合作的专职肺部团队正在积极推广 反馈非常积极 已有超过70%的顶级肺科医生开具处方 [17][18] * 公司收到了关于潜在限制直接面向消费者（DTC）广告的政府通函 但强调其所有宣传材料都遵循了公平、平衡、教育的原则 [19] 研发管线进展 **肿瘤学 (Linvoseltamab / Linezyth)** * 用于多发性骨髓瘤的双特异性抗体 于2024年7月获批 上市仅数月 [24] * 在后期治疗线中 其交叉试验数据优于竞争对手（Janssen和Pfizer的BCMAxCD3抗体） [24] * ambitious开发计划：2024年底启动Linezyth与carfilzomib联合用于二线及以上治疗的研究；2025年底/2026年初启动用于新诊断（适合与不适合移植）患者的研究 [26][27] * 在冒烟型骨髓瘤中 早期数据显示出比Darzalex单药疗法更优的缓解率（100% vs 8.8%）和MRD阴性率 [28] * 在轻链淀粉样变性中也显示出有前景的早期数据 [29] **Libtayo (LAG-3) in Melanoma** * 与pembrolizumab联合用于一线晚期黑色素瘤的研究 使用pembrolizumab作为对照组 [30] * 早期人体研究显示缓解率在55%-60%以上 中位无进展生存期（mPFS）为24个月 完全缓解率（CR率）约25% [30] * 成功的关键是击败pembrolizumab 并能在交叉试验中优于已批准的免疫疗法组合（如Opdualag 其mPFS为10个月 缓解率约43%） [30][31] * 头对头对比Opdualag的研究预计在2027年上半年读出数据 [33] * 肺癌数据预计在2026年初读出 [31] **补体系统 (C5 Program - Cemdisiran)** * 在重症肌无力（MG）中 siRNA单药cemdisiran每季度给药一次 在交叉试验中显示出优于现有C5抑制剂（Soliris, Ultomiris, zilucoplan）的疗效和给药间隔优势 [35] * 计划在PNH（2027年初）和地理萎缩（2027年）中读取更多数据 [36] **Factor XI (抗凝剂)** * 目标是扩大抗凝剂的使用 在保持或提升疗效的同时显著降低出血风险 [39] * 已启动针对膝关节置换术后VTE的III期研究 评估两种抗体：REGN7508（催化域抗体 最大化抗血栓活性）和REGN9933（A2靶向抗体 潜在更好的安全性） [39][40] * 2024年启动卒中预防的II期研究 后续还有更多适应症的研究计划在2024年底和2026年初启动 [40][41] * 投资决策不依赖于竞争对手Milvexian的数据 [42] **肥胖症** * 战略重点不是减重本身 而是减重的“质量”（即减少脂肪 保留肌肉） [45] * myostatin抗体（trivagramab）与semaglutide联用 可将瘦体重损失减少约一半（从33%降至约一半） [43] * 在此基础上添加garetosmab可保留80-85%的瘦体重 但存在安全性问题 [44] * 公司授权了GLP-1/GIP双激动剂olorepatide 计划在普通肥胖和2型糖尿病中推进其单药III期项目 预计2025年启动 并探索与其他管线资产的组合 [45][46] 资本配置与战略 **资本配置优先顺序** * 首要任务是内部研发投资 [50] * 其次是外部机会（包括技术许可与合作 如与Alnylam、Intellia的交易） M&A并非主要焦点 [50] * 最后是股东回报 包括股票回购（2024年上半年回购约22亿美元）和于2024年实施的股息计划 [51] **研发投资与并购策略** * 不基于短期收益目标管理业务 投资决策基于驱动长期股东价值 [52] * 对并购持开放态度 但强调竞争激烈且对价格敏感 尚未找到合适的标的 目前策略仍以“补强”（bolt-on）为主 [54][55] * 强大的资产负债表提供了执行交易的灵活性 [55] 其他重要内容 **公司前景与管线广度** * 管理层认为当前管线的广度和深度是“前所未有的”（unprecedented） 是持有公司股票的最令人兴奋的理由 [57] * 公开的管线只是公司正在进行的研发工作的“冰山一角” 在炎症、眼科、罕见病（如FOP、遗传性耳聋）等领域还有大量临床前机会 [58][59] * 遗传学（Genetics）继续是公司探索疾病的指南针 [59]

核心观点 - 司美格鲁肽与trevogrumab联合治疗在26周临床试验中显著减少瘦体重流失 同时增强脂肪减少效果 其中trevogrumab可预防约50%由司美格鲁肽引发的瘦体重损失[1][2] - 所有治疗组均观察到代谢和血脂参数的数值改善 包括腰围 血压 胆固醇 甘油三酯和糖化血红蛋白[1][5] - 三联疗法（司美格鲁肽+高剂量trevogrumab+garetosmab）实现最显著的脂肪减少（-27.1%）和总体重减轻（-13.4%）但安全性问题导致停药率较高[3][7] 临床试验设计 - COURAGE试验针对肥胖患者（BMI≥30 kg/m²）设计 包含26周减重阶段和26周体重维持阶段[2] - 患者随机分配至四组：司美格鲁肽2.4mg单药治疗 司美格鲁肽+200mg trevogrumab（低剂量组合） 司美格鲁肽+400mg trevogrumab（高剂量组合） 司美格鲁肽+400mg trevogrumab+10mg/kg garetosmab（三联疗法）[2] - 主要疗效终点包括第26周时瘦体重 脂肪量和体重的基线变化百分比[2] 疗效数据 - 司美格鲁肽单药治疗导致33%的体重减轻来自瘦体重损失（-3.3kg）而联合治疗显著降低该比例：低剂量组合瘦体重损失占比16.8%（-1.5kg） 高剂量组合18.1%（-1.9kg） 三联疗法仅7.4%（-0.9kg）[3] - 脂肪减少效果显著提升：单药治疗脂肪减少-15.7%（-6.7kg） 低剂量组合-17.3%（-7.6kg） 高剂量组合-19.1%（-8.5kg） 三联疗法-27.1%（-11.8kg）[3] - 总体重减轻幅度：单药治疗-10.6% 低剂量组合-9.9% 高剂量组合-11.1% 三联疗法-13.4%[3] 安全性与耐受性 - 司美格鲁肽与trevogrumab联合治疗总体耐受性良好 常见不良事件（≥5%发生率）包括肌肉痉挛 恶心 便秘 疲劳 腹泻 头痛等 多数为轻度至中度[6] - 三联疗法因耐受性问题导致停药率显著较高 并报告两例死亡事件 一例为多重心血管风险患者死因未明 一例为有心血管病史患者心脏骤停 未确认与治疗存在因果关系[7] 公司战略与背景 - 公司专注于肥胖治疗领域 针对GLP-1受体激动剂导致的肌肉流失问题开发保护瘦体重的组合疗法[9][10] - 采用VelocImmune技术平台开发全人源抗体 该技术曾用于创建多款FDA批准抗体药物包括Dupixent、Libtayo等[11] - 公司管线包含针对肥胖相关代谢疾病的多种候选药物 具备与GLP-1受体激动剂联合开发的潜力[10][13]

疾病背景与药物机制 - 进行性骨化性纤维发育不良(FOP)是一种肌肉、肌腱和韧带逐渐被骨骼取代的罕见遗传病 全球约900例确诊患者[12][13] - Garetosmab是首个且唯一能同时显著减少异常骨病变数量和体积的试验性疗法 通过中和Activin A蛋白抑制异位骨化[1][14] 临床试验设计 - OPTIMA为全球多中心随机双盲安慰剂对照三期试验 纳入63名18岁及以上FOP患者[2][9] - 患者每四周随机接受静脉注射安慰剂、3mg/kg或10mg/kg剂量garetosmab 治疗周期56周[2][9] 疗效数据 - 主要终点达成：3mg/kg组新发HO病变数量减少94%(p=0.0274) 10mg/kg组减少90%(p=0.0260)[1][4] - 病变体积分析显示99.9%(3mg/kg)和99.8%(10mg/kg)的显著减少(p值均<0.0013)[4] - 关键次要终点：10mg/kg组临床评估的突发症状减少89%(p=0.0007)[4] 安全性表现 - 治疗组无中断病例 安慰剂组1例因卵巢囊肿中断[5] - 皮肤软组织感染呈剂量依赖性增加(安慰剂组7例、3mg/kg组9例、10mg/kg组15例)[5] - 肌肉骨骼疼痛相关不良事件减少(安慰剂组14例、3mg/kg组6例、10mg/kg组4例)[5] 监管进展与后续计划 - 独立数据监测委员会建议安慰剂组患者尽快转用garetosmab[6] - 计划2025年底向美国提交监管申请 2026年启动全球申报[6] - 针对青少年和儿童FOP患者的OPTIMA 2三期试验将于明年启动[6][11] 公司技术平台 - Garetosmab采用VelocImmune技术平台开发 该平台已产生多款FDA批准的全人源单抗[16] - 公司拥有从靶点发现到临床开发的完整研发体系 在眼科、炎症、肿瘤等领域均有布局[17][18]

翰森制药与再生元合作 - 翰森制药与美国再生元达成重磅许可合作 再生元支付8000万美元首付款及最高19 3亿美元里程碑付款 获得HS-20094大中华区以外全球独家开发与商业化权利 [1] - HS-20094为每周皮下注射GLP-1/GIP双受体激动剂 II期试验超千例受试者数据显示其减重效果与礼来tirzepatide相近 目前在中国开展肥胖症III期和糖尿病2b期试验 [1] - 再生元计划将HS-20094与自身肌肉保持产品联用 进入减脂增肌的减肥药2 0时代 [1] 减肥药2 0时代趋势 - 再生元在Q1财报中明确转向"高质量减重赛道" 关注点从单纯体重下降转为维持减重效果及保持肌肉质量 [2] - 当前GLP-1类药物减重15%-20%的同时 瘦体重流失占比高达40% 再生元中期数据显示司美格鲁肽单药组瘦体重流失占比34 5% 而联合疗法显著改善该指标 [2][3] - 行业范式从"体重数字下降"转向"减脂不减肌" 甚至探索"减脂增肌" 临床需求聚焦肌肉功能改善而不仅是含量变化 [4][5] 肌肉保护型疗法进展 - 再生元COURAGE II期试验显示 抗GDF8抗体trevogrumab联合司美格鲁肽能保留更多瘦体重并增加脂肪减少 [5] - 礼来通过收购Versanis获得ActRII通路抑制剂bimagrumab II期数据显示其可减少脂肪量同时增加瘦体重 计划在ADA 2025公布与替尔泊肽联用数据 [6] - 罗氏推进抗潜伏性肌肉生长抑制素抗体RG6237与GLP-1候选药CT-388联用II期试验 目前行业约有12款肌肉友好型减肥药在研 [7] ADA 2025会议预期 - ADA 2025预计公布多项体重管理领域重要数据 可能催化类似翰森-再生元的BD交易 2024年HS-20094 II期数据已为此次合作埋下伏笔 [9][10] - 医学会议作为交易风向标模式明确 参考ASCO会议上PD-(L)1/VEGF数据引发的百亿美金级交易 ADA 2025或对减肥药2 0赛道产生类似催化作用 [11]

文章核心观点 Regeneron公布COURAGE 2期试验中期结果，约35%司美格鲁肽减重源于瘦体重流失，其与trevogrumab联用（或加garetosmab）可保留瘦体重并增加脂肪流失，但三联疗法因耐受性问题和不良事件停药率高 [1] 试验情况 - COURAGE试验旨在研究肥胖患者减重质量，治疗分26周减重和26周维持两阶段，中期分析在50%患者达第26周时进行，评估瘦体重、脂肪量和体重较基线的百分比变化 [2] - 减重阶段患者随机接受司美格鲁肽单药或与不同剂量trevogrumab联用，或更高剂量trevogrumab加garetosmab，维持阶段患者接受更高剂量trevogrumab单药或安慰剂，维持阶段数据未公布 [3][5] 试验结果 疗效数据 - 司美格鲁肽单药治疗导致的体重减轻中34.5%是由于瘦体重流失，各联合治疗组比单药保留更多瘦体重且脂肪流失更多 [3] | 分组 | 司美格鲁肽单药 | 低剂量组合 | 高剂量组合 | 三联疗法 | | --- | --- | --- | --- | --- | | 瘦体重变化（磅） | -7.9 (0.64) | -3.7 (0.64) | -4.2 (0.66) | -2.0 (0.75) | | 瘦体重变化百分比 | -34.5% | -17.0% | -16.8% | -6.6% | | 瘦体重保留百分比 | - | 50.8% | 51.3% | 80.9% | | 脂肪量变化（磅） | -15.3 (0.90) | -16.9 (0.90) | -18.9 (0.93) | -25.4 (1.06) | | 脂肪量变化百分比 | -66.3% | -78.1% | -76.3% | -84.4% | | 脂肪流失增加百分比 | - | 17.8% | 15.1% | 27.3% | | 体重变化（磅） | -23.0 (1.12) | -21.6 (1.15) | -24.8 (1.15) | -30.0 (1.26) | | 体重变化百分比 | -10.4% | -9.9% | -11.3% | -13.2% | [3][4] 安全数据 | 分组 | 司美格鲁肽单药 | 低剂量组合 | 高剂量组合 | 三联疗法 | | --- | --- | --- | --- | --- | | 至少有一种治疗突发不良事件的参与者比例 | 64.9% | 68.2% | 68.2% | 77.2% | | 严重治疗突发不良事件比例 | 2.0% | 1.4% | 3.3% | 10.1% | | 治疗相关严重不良事件比例 | 0.7% | 0.7% | 1.3% | 6.7% | | 导致治疗中断的治疗突发不良事件比例 | 4.6% | 4.1% | 10.6% | 28.3% | | 治疗相关治疗突发不良事件比例 | 47.0% | 48.6% | 56.3% | 63.8% | [6] 公司情况 - 公司是领先生物技术公司，利用VelociSuite等技术推动科学发现和药物开发，药物和管线旨在帮助多种疾病患者 [11][12] - 公司肥胖治疗研发管线专注减重质量，有多种促进和保留肌肉的方法，还有大量治疗肥胖相关疾病的药物管线 [7][8] - 公司VelocImmune技术利用基因工程小鼠平台产生优化全人抗体，已用于创造大量FDA批准的全人单克隆抗体 [10]