行业现状与未满足需求 - 抑郁症是全球最主要的精神健康负担之一，影响超过3亿人 [1] - 现有主流抗抑郁药物（如氟西汀等SSRIs）存在明显短板，患者需连续服药2至4周甚至更久才能起效 [1] - 部分患者服药初期可能因血清素释放受抑制而加重病情 [1] 科学机制与现有挑战 - 药效延迟的关键在于大脑中缝背核血清素1A自身受体存在负反馈抑制效应 [2] - 血清素1A受体在大脑中扮演“双重角色”：中缝背核自身受体激活会抑制血清素释放导致药效滞后，而海马体及前额叶皮层的异源受体激活可发挥强效抗抑郁作用 [2] - 理论上，分布在不同脑区的血清素1A受体是相同蛋白，没有任何小分子药物可以差异性地结合这两种受体 [2] 创新研发策略 - 研究团队提出新策略：设计一种“偏好”激活GoA蛋白的化合物，在维持对GoA蛋白激活能力的同时，弱化其对Gi3蛋白的激活 [2] - 该策略基于不同脑区血清素1A受体在下游信号传递中“偏好”结合不同G蛋白类型的发现：中缝背核受体主要与Gi3蛋白结合，而海马体及皮质区受体主要结合GoA蛋白 [2] 候选化合物与实验成果 - 研究团队以具有部分GoA蛋白激活特性的老药Pindolol为参考分子骨架，优化并合成了新候选化合物TMU4142 [3] - 在新奇食物抑制实验中，TMU4142注射1小时即可改善小鼠抑郁状态，呈现显著的快速抗抑郁效果 [3] - 神经化学检测证实，该化合物在治疗剂量下不会引发中缝背核区域自身受体介导的负反馈作用，且无明显副作用 [1][3] - 相关成果已在线发表于国际期刊《细胞》 [1] 未来发展计划 - 团队下一步将持续优化化合物，并开展系统临床前研究 [3] - 目标是推动其早日进入临床试验，为研发新一代快速抗抑郁药物提供新思路 [1][3]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 在过去几十年中， 抑郁症 的发病率稳步上升，超过了心血管疾病和癌症，使其成为全球残疾的主要原因。 早在上世纪 50 年代， 单胺假说 被提出，并成为抑郁症发病的经典理论，该假说认为，抑郁症的发病与单胺类神经递质 （包括 5- 羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素） 的缺乏有关，这一假说推动了一系列抗抑郁症药物的开发。 选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 （SSRI） 是目前最新一代的抗抑郁症药物，通过选择性阻断 5-羟色胺转运蛋白， 抑制 对 5-羟色胺 （5-HT，也称为血清素） 的再摄取，提升大脑内 5-羟色胺的水平，从而改善抑郁症状。然而，SSRI 类 药物起效缓慢，往往需要持续用药数周甚至更长时间才能显示出疗效。此外，这类药物还具有一系列潜在副作用，且对 许多抑郁症患者来说，根本不起作用。 在 选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 （SSRI） 用药期间， 突触前膜 的 5-HT 1A 自 身受体主要通过 G i3 蛋白发挥作用， 介导负反馈调控，降低大脑中 5-HT 水平，从而阻碍了抗抑郁治疗效果，甚至会加重患者症状。相比之下， 突触后膜 的 5-HT 1A 异源受体主要与 G ...