行业现状与未满足需求 - 抑郁症是全球最主要的精神健康负担之一，影响超过3亿人 [1] - 现有主流抗抑郁药物（如氟西汀等SSRIs）存在明显短板，患者需连续服药2至4周甚至更久才能起效 [1] - 部分患者服药初期可能因血清素释放受抑制而加重病情 [1] 科学机制与现有挑战 - 药效延迟的关键在于大脑中缝背核血清素1A自身受体存在负反馈抑制效应 [2] - 血清素1A受体在大脑中扮演“双重角色”：中缝背核自身受体激活会抑制血清素释放导致药效滞后，而海马体及前额叶皮层的异源受体激活可发挥强效抗抑郁作用 [2] - 理论上，分布在不同脑区的血清素1A受体是相同蛋白，没有任何小分子药物可以差异性地结合这两种受体 [2] 创新研发策略 - 研究团队提出新策略：设计一种“偏好”激活GoA蛋白的化合物，在维持对GoA蛋白激活能力的同时，弱化其对Gi3蛋白的激活 [2] - 该策略基于不同脑区血清素1A受体在下游信号传递中“偏好”结合不同G蛋白类型的发现：中缝背核受体主要与Gi3蛋白结合，而海马体及皮质区受体主要结合GoA蛋白 [2] 候选化合物与实验成果 - 研究团队以具有部分GoA蛋白激活特性的老药Pindolol为参考分子骨架，优化并合成了新候选化合物TMU4142 [3] - 在新奇食物抑制实验中，TMU4142注射1小时即可改善小鼠抑郁状态，呈现显著的快速抗抑郁效果 [3] - 神经化学检测证实，该化合物在治疗剂量下不会引发中缝背核区域自身受体介导的负反馈作用，且无明显副作用 [1][3] - 相关成果已在线发表于国际期刊《细胞》 [1] 未来发展计划 - 团队下一步将持续优化化合物，并开展系统临床前研究 [3] - 目标是推动其早日进入临床试验，为研发新一代快速抗抑郁药物提供新思路 [1][3]

抑郁症治疗现状与经典理论 - 抑郁症发病率已超过心血管疾病和癌症，成为全球残疾的主要原因[3] - 自上世纪50年代起，“单胺假说”成为抑郁症发病的经典理论，认为疾病与单胺类神经递质（如5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素）缺乏有关[3] - 基于该理论开发的SSRI类药物通过选择性阻断5-羟色胺转运蛋白，提升大脑内5-羟色胺水平以改善症状[3] 现有主流药物（SSRI）的局限性 - SSRI类药物起效缓慢，通常需要持续用药数周甚至更长时间才能显示疗效[3] - 该类药物治疗存在一系列潜在副作用[3] - 对许多抑郁症患者而言，SSRI类药物根本不起作用[3] 5-HT 1A受体在抗抑郁治疗中的双重作用机制 - 突触前膜的5-HT 1A自身受体主要通过Gi3蛋白介导负反馈调控，降低大脑中5-HT水平，阻碍抗抑郁治疗效果甚至加重症状[4] - 突触后膜的5-HT 1A异源受体主要与Go蛋白偶联，有助于促进抗抑郁反应[4] - 选择性激活异源受体同时绕过自身受体的负反馈调控是一项重大挑战，因为两者是同一种蛋白，仅位于不同脑区（异源受体位于海马体和前额叶皮层，自身受体位于中缝背核）[4] 最新研究突破与核心发现 - 研究团队于2025年11月12日在《Cell》期刊发表论文，提出基于5-HT 1A R信号通路选择性的快速抗抑郁新策略[5][6] - 研究阐明了5-HT 1A R不同激动剂识别模式以及Gi/o亚型信号选择性的潜在机制[8] - 核心发现包括：揭示了激动剂的Gi/o信号转导特征；解析了受体与GoA、Gi3和Gz蛋白的复合物结构；理性设计出候选激动剂TMU4142[10] - TMU4142对GoA具有高选择性激活活性，同时最大程度减少对Gi3的激活[8][10] - 在抑郁症小鼠模型中，TMU4142在不激活中缝背核5-HT 1A R的情况下，表现出了快速的抗抑郁样效果[10] 新策略的潜在影响与意义 - 该策略解决了SSRI类药物普遍存在的起效缓慢难题[6] - 为新一代快速抗抑郁药物的研发提供了崭新的思路和可行路径[6] - 研究表明，根据异源受体和自身受体不同的下游Gi/o信号通路来加以区分，可能是开发速效抗抑郁药的一种很有前景的策略[12]