行业现状与未满足需求 - 抑郁症是全球最主要的精神健康负担之一，影响超过3亿人 [1] - 现有主流抗抑郁药物（如氟西汀等SSRIs）存在明显短板，患者需连续服药2至4周甚至更久才能起效 [1] - 部分患者服药初期可能因血清素释放受抑制而加重病情 [1] 科学机制与现有挑战 - 药效延迟的关键在于大脑中缝背核血清素1A自身受体存在负反馈抑制效应 [2] - 血清素1A受体在大脑中扮演“双重角色”：中缝背核自身受体激活会抑制血清素释放导致药效滞后，而海马体及前额叶皮层的异源受体激活可发挥强效抗抑郁作用 [2] - 理论上，分布在不同脑区的血清素1A受体是相同蛋白，没有任何小分子药物可以差异性地结合这两种受体 [2] 创新研发策略 - 研究团队提出新策略：设计一种“偏好”激活GoA蛋白的化合物，在维持对GoA蛋白激活能力的同时，弱化其对Gi3蛋白的激活 [2] - 该策略基于不同脑区血清素1A受体在下游信号传递中“偏好”结合不同G蛋白类型的发现：中缝背核受体主要与Gi3蛋白结合，而海马体及皮质区受体主要结合GoA蛋白 [2] 候选化合物与实验成果 - 研究团队以具有部分GoA蛋白激活特性的老药Pindolol为参考分子骨架，优化并合成了新候选化合物TMU4142 [3] - 在新奇食物抑制实验中，TMU4142注射1小时即可改善小鼠抑郁状态，呈现显著的快速抗抑郁效果 [3] - 神经化学检测证实，该化合物在治疗剂量下不会引发中缝背核区域自身受体介导的负反馈作用，且无明显副作用 [1][3] - 相关成果已在线发表于国际期刊《细胞》 [1] 未来发展计划 - 团队下一步将持续优化化合物，并开展系统临床前研究 [3] - 目标是推动其早日进入临床试验，为研发新一代快速抗抑郁药物提供新思路 [1][3]