药物获批与市场反应 - FDA于6月7日批准渤健/卫材公司Aβ抗体Aduhelm用于治疗早期阿尔茨海默症，这是2003年后首款获批的阿尔茨海默症药物[1] - 渤健股价在消息公布后一度暴涨近60%，国内布局阿尔茨海默症的药企如绿谷制药等也受到市场关注[1] - 获批是基于加速批准途径，FDA要求渤健进行新的随机对照临床试验以验证临床效益，若试验失败可能撤销批准[4] 药物机制与研发历程 - Aducanumab是一种靶向Aβ构象表位的全人IgG1单克隆抗体，能选择性结合并清除大脑中的淀粉样蛋白沉积[2] - 渤健在2007年获得该药研发授权，2015年FDA允许其跳过二期试验直接进行两项三期试验，每项试验约1640名患者[3] - 2019年独立数据检测委员会认为药物无效，但渤健于2019年10月重新提交数据并于2021年6月获批[3] 临床数据与业界争议 - 2019年补充数据显示一组试验中最高剂量使患者认知能力下降速度降低22%，但另一组试验显示不同剂量均未带来益处[5] - 约40%的受试者在注射高剂量后出现脑肿胀或出血，高剂量组中6%的受试者因副作用退出试验[6] - 外部顾问委员会和部分医学专家对药物有效性持反对态度，认为仅一项成功试验难以证明疗效[5][6] 患者需求与市场潜力 - 全球约有3500万至5000万阿尔茨海默症患者，每年新增约1000万，预计2050年患者数量将达1.5亿[2] - Aducanumab按照最高剂量计算，患者年用药费用约为5万美元，预计2026年全球销售额达48亿美元[8] - 现有5款获批药物均无法满足全球千万量级患者需求，市场供给紧俏[8] 行业研发动态与挑战 - 强生、辉瑞、罗氏、礼来等全球药企曾在阿尔茨海默症药物研发中折戟，多项三期试验失败[9] - 国内绿谷制药的阿尔茨海默症药物九期一已于2019年获有条件批准，国际多中心三期试验计划2025年完成[10] - 恒瑞医药等国内药企已布局阿尔茨海默症药物研发，但临床诊断条件不足可能限制药物应用[4][10]

阿尔茨海默病药物研发现状 - 阿尔茨海默病是一种严重神经退行性疾病，主要症状包括记忆力衰退、学习能力减弱、情绪调节障碍及运动能力丧失，对个人、家庭和社会造成重大影响 [2] - 国际制药巨头如辉瑞、强生、罗氏投入百亿美元资金研发阿尔茨海默病药物，但鲜有成功 [2] - 2021年6月7日，FDA加速批准卫材和渤健合作开发的抗体药物Aducanumab上市，这是自2003年以来首个获批的阿尔茨海默症治疗新药 [3] 现有药物的局限性与争议 - Aducanumab通过清除大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ）发挥作用，但相当比例患者出现治疗相关脑出血（ARIA） [3] - FDA后续批准的两款抗体药物Donanemab（礼来）和Lecanemab（卫材/渤健）同样存在ARIA副作用问题 [3] - 这些药物通过注射全身给药，能够通过血脑屏障到达大脑的比例很小，抗体主要在血管内淀粉样蛋白周围聚集，可能引发免疫反应导致血管损害和出血 [6] Denali Therapeutics的创新技术 - Denali公司开发了利用转铁蛋白受体（TfR）的抗体转运载体ATV cisLALA，将抗β-淀粉样蛋白抗体突破血脑屏障递送到大脑 [4] - ATV cisLALA增强了抗体在大脑中的分布及与淀粉样蛋白斑块的结合，且不会引发ARIA副作用 [4] - 该技术通过受体介导的转运策略，利用TfR将药物递送到大脑，此前已开发过增加蛋白药物大脑暴露的运输载体 [6] ATV cisLALA的技术优势 - ATV cisLALA具有不对称Fc突变（L234A/L235A），在降低TfR相关血液学风险的同时保留诱导小胶质细胞吞噬Aβ及减少淀粉样蛋白斑块的能力 [7] - 该载体通过毛细血管穿透血脑屏障，抗体在脑实质中广泛分布，动脉中定位显著降低，而传统抗Aβ抗体集中于动脉周围血管空间易引发ARIA [9] - 在5xFAD小鼠模型中，ATV cisLALA:Aβ几乎完全消除了ARIA样病变和血管炎症反应 [9] 与传统药物的递送机制对比 - 传统抗Aβ抗体通过脑脊液和血管周围间隙（PVS）进入大脑，易在血管淀粉样蛋白处引发炎症和ARIA [11] - ATV递送的抗Aβ抗体通过毛细血管进入血脑屏障，利用TfR介导的转运增强脑实质分布，增加与淀粉样蛋白斑块的结合，减少ARIA副作用 [11] - Denali的TfR方法还可用于递送反义寡核苷酸（ASO）靶向tau蛋白，有望同时清除阿尔茨海默病中的两种关键毒性蛋白 [11] 研发进展与未来计划 - Denali公司正在推进IND申报前研究，计划明年进行临床试验 [4] - 相关研究成果已发表在Science期刊上 [12]