核心观点 - RIOK1通过相分离形成应激颗粒隔离PTEN mRNA抑制其翻译 激活戊糖磷酸通路促进肝细胞癌对酪氨酸激酶抑制剂耐药[4][9][11] - 组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺可下调RIOK1表达 破坏应激颗粒稳定性并逆转TKI耐药性[9][13] - RIOK1阳性应激颗粒与多纳非尼耐药患者不良预后相关 可作为预测TKI疗效的生物标志物[9][13] 分子机制 - RIOK1在肝细胞癌中高表达且由NRF2转录激活 通过液-液相分离招募IGF2BP1和G3BP1形成动态应激颗粒[9][11] - 应激颗粒选择性包裹PTEN mRNA 阻碍PTEN蛋白翻译导致PTEN/PI3K/AKT通路失活[9][11] - PTEN缺失激活戊糖磷酸途径 增加NADPH生成和抗氧化能力 清除TKI诱导的活性氧维持癌细胞生存[9][11] 临床意义 - 西达本胺联合TKI治疗方案可协同增强抗肿瘤效果[13] - RIOK1表达水平或应激颗粒动态可作为预测TKI疗效的指标指导个体化治疗[13] - 靶向RIOK1相分离界面或IGF2BP1-RNA相互作用的小分子药物可能特异性阻断应激颗粒形成[13]

免疫检查点阻断疗法现状 - 靶向PD-1的免疫检查点阻断疗法仅对10%-30%的实体瘤患者有效且部分响应者最终仍会出现癌症进展 [2] - 抗PD-1抗体与化疗或靶向药物联合治疗在临床前模型和患者队列中显示优于单药治疗但部分患者响应率仍较低 [2] 肠道微生物与TKI联合治疗机制 - TKI可调控肠道微生物群可能通过影响肠道菌群与免疫检查点阻断疗法的相互作用来提高疗效 [2] - TKI通过增加肠道细菌Muribaculum gordoncarteri及其代谢产物尿刊酸(UCA)的丰度来增强免疫治疗反应 [8] - UCA通过抑制肿瘤血管内皮细胞中的p65减少髓源性抑制细胞(MDSC)的募集涉及CXCL1-CXCR2信号轴 [8] 核心研究发现 - TKI增加Muribaculum菌丰度及其代谢产物UCA水平 [9] - UCA与IκBα结合抑制内皮细胞中NF-κB的激活 [9] - UCA通过减少CXCL1介导的MDSC浸润增强对抗PD-1单抗的敏感性 [9] - 临床ICB治疗响应者体内UCA和Muribaculum gordoncarteri水平更高 [9] 研究意义与团队 - 研究揭示了肠道微生物代谢产物UCA在癌症患者对ICB疗法响应中的重要作用 [11] - 该研究由中国药科大学和南京中医药大学的多位专家共同完成 [11]

肝细胞癌耐药机制研究 - 研究发现RIOK1通过相分离形成应激颗粒隔离PTEN mRNA降低其翻译水平从而促进肝细胞癌肿瘤生长[2][3][6] - RIOK1在肝细胞癌中高表达且与不良预后相关并在应激条件下由NRF2转录激活[6] - 应激颗粒通过激活戊糖磷酸通路缓解应激压力保护细胞免受酪氨酸激酶抑制剂(TKI)损害[6][7] 潜在治疗策略 - 小分子西达本胺可下调RIOK1并增强酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的疗效[6] - 在多纳非尼耐药肝细胞癌患者肿瘤中发现RIOK1阳性应激颗粒存在[6] 研究意义 - 揭示了应激颗粒动态变化与代谢重编程及肝细胞癌进展的联系[7] - 为提高酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗效提供了潜在手段[7] - 阐明了应激颗粒通过代谢重编程影响癌症耐药性的机制[8]