文章核心观点 - 中国科研团队在《自然》期刊发表研究，首次揭示氯胺酮和电休克疗法这两种难治性抑郁症有效治疗方式背后共同的神经生物学机制，即由腺苷信号分子驱动 [3][5] - 该发现为将抗抑郁疗效与副作用“解绑”提供了关键理论依据，并已成功指导新型氯胺酮衍生物和非药物疗法“急性间歇性低氧”的开发，展现出良好的临床转化前景 [5][7][8] 抑郁症治疗市场现状与挑战 - 中国抑郁症患者规模庞大，接近9500万人，大约每14人中就有一名患者 [3] - 现有抗抑郁疗法长期面临“作用机制不明”的挑战，这是导致疗效与副作用难以剥离的关键原因，也掣肘了新药新疗法的研发 [3] - 约三分之一的抑郁症患者会发展为“难治性抑郁症”，对传统药物反应不佳 [5][6] 突破性研究发现 - 研究团队利用基因编码荧光探针技术发现，氯胺酮和电休克治疗都会在情绪调控关键脑区引起腺苷水平的急剧、持续飙升 [4][5] - 通过遗传学与药物试验证明，腺苷信号通路是两种疗法产生抗抑郁效果的必要条件，而非仅仅相关 [5] - 研究发现氯胺酮主要通过调节细胞能量代谢来激活腺苷通路，而非传统认为的NMDAR受体通路，后者与致幻等副作用密切相关 [5] 研究成果的临床转化进展 - 基于新机制，团队已成功设计并合成出新型氯胺酮衍生物，动物实验显示其在更低剂量下能达到甚至超越氯胺酮的抗抑郁效果，且副作用显著降低 [7] - 团队开发出一种名为“急性间歇性低氧”的非药物物理疗法，通过让个体间歇性呼吸低氧空气，安全可控地激发大脑腺苷释放，产生快速抗抑郁效果 [7][8] - “急性间歇性低氧”疗法被证实安全性高、易与其他疗法联用，团队正与北京安定医院合作推进其临床试验 [8]

疾病负担与治疗挑战 - 中国抑郁症患者人数接近9500万，大约每14人中就有一名患者[1] - 约三分之一的抑郁症患者对传统药物反应不佳，属于难治性抑郁症[2] - 现有抗抑郁疗法面临作用机制不明的问题，导致疗效难以与副作用剥离[1] 核心科学发现 - 研究在国际上首次揭示氯胺酮和电休克治疗具有共同的神经生物学机制，即均会引起情绪调控关键脑区腺苷水平的急剧、持续飙升[1][2] - 腺苷信号分子是两种疗法产生快速抗抑郁作用的核心通路，当关闭大脑感知腺苷信号的接收器时，两种疗法的抗抑郁效果完全消失[2] - 氯胺酮激活腺苷通路主要通过调节细胞能量代谢，而非传统认为的基于NMDAR受体通路[3] 药物研发进展与影响 - 基于新机制，团队已成功设计并合成出新型氯胺酮衍生物，在动物实验中该药物在更低剂量下就能达到甚至超越氯胺酮的抗抑郁效果，且副作用显著降低[4] - 传统基于NMDA受体抑制理论的药物在临床试验中屡屡失败，新机制为药物开发提供了关键突破口[3] 非药物疗法开发 - 研究团队发现急性间歇性低氧（aIH）这种物理干预手段同样能有效激活大脑腺苷信号，产生强大抗抑郁效果[5] - aIH疗法通过让个体反复短暂呼吸低氧空气（如9% O₂）与正常氧气水平（21% O₂）间歇交替，安全可控地激发大脑内源性腺苷释放[5] - aIH疗法在动物模型中有效，具备安全性高、易与其他疗法联用的特性，团队正与北京安定医院合作推进其临床试验[5]