转自：成都日报锦观 突破全球无特异靶向药瓶颈 华西专家首次发现食管鳞癌治疗新靶点 本报讯 （成都日报锦观新闻记者 胡瑰玮）记者20日从四川大学华西医院获悉，日前，华西医院消化内 科、消化系统肿瘤与肝病研究室以及四川大学-牛津大学华西消化道肿瘤联合研究中心、麻醉学研究所 研究团队在国际顶级学术期刊Cell杂志在线发表研究论文。该研究首次发现食管鳞状细胞癌治疗的新相 分离干预靶点TFAP2β，并开发出全球首个以相分离为作用机制的小分子化合物A6。 据了解，该研究发现，转录因子TFAP2β在食管鳞癌细胞中通过其液-液相分离行为发挥抑癌作用，其相 分离能力受损是推动食管鳞癌发生发展的关键分子事件。依托独有的靶向相分离小分子的筛选与验证体 系，研究团队获得特异性促进TFAP2β相分离行为与抑制肿瘤生长的小分子化合物A6，其没有明显系统 与器官毒性。 四川大学华西医院相关专家介绍，A6是食管鳞癌领域首个、也是全球少有的以"相分离"为核心作用机 制的靶向小分子原型。与传统靶向药物不同，A6通过"功能恢复/增强"的方式靶向抑癌蛋白，具有特异 性强、选择性高、系统毒性低等潜在优势，显示出良好的成药潜力和临床转化前景。 据悉，食 ...

研究核心发现 - 研究首次揭示转录因子TFAP2β是食管鳞状细胞癌中的关键下调转录因子，其通过细胞核内相分离凝聚体结合ZNF131的启动子，抑制其表达并阻止ESCC进展 [2] - 研究发现另外两个关键下调转录因子NFIX和ID4可被招募至TFAP2β凝聚体中，协同结合靶标基因，提示液-液相分离可能是ESCC转录调控的典型特征 [2] - 研究通过虚拟筛选获得小分子化合物A6，其可通过调控内在无序区构象变化增强TFAP2β通过相分离形成凝聚体，在细胞、小鼠及患者来源类器官模型中均展现出特异性抑制ESCC的效果 [2] - 该研究揭示了LLPS介导的转录调控新机制，为ESCC治疗提供了潜在新策略 [3][10] 疾病背景与治疗现状 - 食管癌主要由食管鳞状细胞癌和食管腺癌构成，其中ESCC约占全部食管癌病例的90%，是全球范围内致死率极高的恶性肿瘤 [5] - 对于复发或转移性ESCC，手术切除、放疗和化疗是临床主要治疗手段，但疗效有限且伴随副作用，治疗效果不尽如人意 [5] - 目前大多数食管癌靶向治疗药物主要针对食管腺癌，针对ESCC的靶向药物研究仍相对匮乏，且现有的ESCC靶向药物均属于跨癌种广谱疗法，普遍存在疗效欠佳和严重不良反应的局限性 [6] - 接受现有靶向药物治疗的ESCC患者五年总体生存率仍处于较低水平，开发针对ESCC的特异性靶向治疗方案尤为迫切 [6] 研究技术与方法 - 研究团队临床采集了28例早期食管鳞状细胞癌患者的配对食管活检样本，包括癌旁组织、侵犯黏膜层的癌组织和侵犯黏膜下层的癌组织 [7] - 研究团队改进了从ESCC病理组织生成ATAC-seq文库的技术方案，通过改进酶切法制备文库，使ESCC及其他胃肠道肿瘤的建库成功率提升至80%以上 [7] - 通过整合ATAC-seq与RNA-seq分析，研究团队鉴定出转录因子AP-2β作为关键肿瘤抑制因子，并可能成为EESCC的潜在预后生物标志物 [7] - 通过染色质免疫沉淀测序与RNA-seq联合分析，研究团队发现TFAP2β凝聚体可结合下游靶标ZNF131的启动子区域，抑制其表达 [7]