研究背景与意义 - 染色体外DNA（ecDNA）通过扩增致癌基因驱动癌症进展 可提升致癌基因拷贝数 增强染色质可及性 协调增强子共扩增 并通过染色体相互作用调控转录[8] - ecDNA通过转运免疫抑制基因阻断T细胞浸润并加速肿瘤生长 存在于绝大多数癌症类型中 与肿瘤患者不良临床预后密切相关[8] 现有研究局限 - 现有ecDNA生物生成理论模型包括双链断裂诱导染色体片段环化 染色体碎裂导致修复过程中DNA重连接 以及双着丝粒染色体桥断裂引发的染色体间易位[8] - 现有模型无法解释特定基因片段向ecDNA的优先整合现象 未能阐明驱动DNA片段环化连接的细胞内酶学机制[8] 核心研究发现 - ecDNA生物发生依赖于YY1介导的DNA环化与Lig3催化的再连接过程 需要Lig3-YY1复合体通过PARylation修饰建立空间限域的细胞内酸性微环境[9] - Lig3 PARylation促进ecDNA生物发生 YY1介导DNA环化作为结构前提条件 ecDNA特异性定位于富含Lig3 PARylation的亚核区域[10] - Lig3-YY1复合物介导PARylation依赖的局部酸性微环境 对Z-DNA形成具有关键调控作用 可能通过促进融合-再连接过程驱动ecDNA生物发生[9][10] 临床价值与应用 - 该研究确立了PARP抑制剂（PARPi）作为癌症治疗中ecDNA靶向策略的特异性药物[9] - 研究通过多层感知器模型 人类癌细胞系的多层次成像策略及临床芯片验证揭示了ecDNA形成机制[9]

研究背景与核心发现 - 肿瘤抗原特异性CD8+T细胞在抗肿瘤免疫中起主要作用但全身分布情况不明确[3] - 宋尔卫院士团队提出效应免疫细胞布控（EICD）概念 指免疫细胞在淋巴结、外周血和肿瘤微环境中的启动、激活、循环、募集、浸润和生存过程[6] - CD103+CD8+T细胞在非淋巴组织屏障中数量是循环系统的2-3倍 与实体瘤良好临床预后相关[7] 机制研究 - 肿瘤引流淋巴结中CD103+CD8+T细胞丰度与乳腺癌肺转移无病生存期延长相关[8] - CD103+CD8+T细胞通过CCL25/CCR9信号转导被招募至肺部抑制肿瘤转移[8] - 肺泡巨噬细胞通过CCL25招募CD103+CD8+T细胞但通过IDO1触发T细胞死亡[9] - 肿瘤细胞外囊泡在不同转移阶段动态调控肺泡巨噬细胞极化[9] 治疗潜力 - 增强CD103+CD8+T细胞募集或阻断IDO1可遏制肿瘤肺转移[9] - 重建效应免疫细胞布控（EICD）在癌症治疗中具有潜在疗效[11]

研究核心发现 - 脂肪细胞来源的瘦素随年龄增长而减少，导致肿瘤浸润衰老CD8+ T细胞积累，削弱抗肿瘤效果[3] - 瘦素信号转导通过p38依赖途径防止CD8+ T细胞衰老[3][7] - 癌症患者血浆瘦素水平与肿瘤内CD8+ T细胞衰老程度呈负相关[3][7] - 较高体重指数（BMI）对应较高血浆瘦素水平和较低衰老CD8+ T细胞比例[3][7] 年龄与癌症发病机制 - 65岁以上患者占新诊断癌症患者的60%[5] - T细胞年龄依赖性功能丧失是老年人癌症发病率上升的关键因素[3][5] - 衰老导致T细胞线粒体功能缺陷及全身代谢改变[5] - 基因组不稳定、表观遗传改变和代谢功能障碍共同促成T细胞衰老[5] 瘦素作用机制 - 瘦素由脂肪组织产生，其水平与体脂储量正相关[6] - 年龄相关的系统性瘦素水平降低是CD8+ T细胞衰老的直接诱因[7] - 在结直肠癌、肺癌和肾癌患者中均观察到瘦素与T细胞衰老的负相关性[7] 潜在治疗策略 - 调控脂肪细胞代谢提高血浆瘦素水平可预防T细胞衰老[10] - 补充瘦素可能成为老年癌症患者的新型治疗手段[3][10]

研究背景与意义 - 癌症发展是多步骤过程，涉及癌细胞克服复制限制和逃避免疫系统破坏，同时非癌细胞被重编程以支持肿瘤生长[3] - 肿瘤发生器官的独特驻留细胞类型导致肿瘤微环境（TME）显著差异，影响分子亚型、侵袭能力和治疗反应[3] - 单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学（ST）是探索肿瘤微环境多样性的强大工具[3] - 从泛癌角度探究TME成分动态变化和细胞间相互作用对阐明癌症发病机制至关重要[3] 研究数据与方法 - 研究集成公共数据集中36种癌症类型、746个样本的超过400万个单细胞数据，以及6种癌症类型62个样本的空间转录组学数据[4] - 数据涵盖癌旁正常组织、癌前病变组织、肿瘤组织和转移性肿瘤样本[5] - 建立系统描绘肿瘤微环境异质性的泛癌图谱TabulaTIME（http://wanglab-compbio.cn/TabulaTIME/）[5] - 对泛癌尺度TME内多个细胞谱系进行详细注释，分为杀伤型淋巴细胞、调控型淋巴细胞、B淋巴细胞、髓系细胞、成纤维细胞及内皮细胞六大主要谱系[5] 研究发现与成果 - 构建涵盖36种不同癌症类型的TME细胞综合图谱，定义六大主要细胞谱系和56种细胞亚型[7] - CTHRC1是细胞外基质相关癌症相关成纤维细胞（CAF）的标志物，在不同癌症类型中富集[9] - CTHRC1+ CAF位于恶性区域和正常区域之间的前沿，可能阻止免疫细胞浸润[9] - SLPI+ 巨噬细胞表现出促纤维化相关表型，并与CTHRC1+ CAF共定位形成独特空间生态型[9] - TabulaTIME可用于分析肿瘤生态型组成，并作为细胞类型注释的参考[9] 研究应用与价值 - 全面TME蓝图为理解肿瘤微环境复杂性、识别表型相关细胞类型提供宝贵路线图[7] - 研究为癌症治疗中靶向促纤维化生态型提供潜在治疗策略[9] - 识别在肿瘤发生和进展过程中起重要作用的细胞亚型，探讨其与预后的关系[5] - 对肿瘤特异细胞类型和多细胞互作进行深度分析[5]

研究背景与意义 - 结直肠癌是全球发病率第三的癌症 年发病人数近200万 仅次于肺癌和乳腺癌 [2] - 结直肠癌是全球死亡率第二的癌症 年死亡人数近100万 仅次于肺癌 [2] - 结直肠癌相关基因突变主要位于非编码区的顺式调控元件中 其机制此前尚不明确 [2] 研究方法与数据 - 研究团队利用533个结直肠组织样本的多组学数据 涵盖正常组织到早期腺瘤再到癌症的全过程 [5] - 建立了动态表观遗传图谱 鉴定出7492个差异顺式调控元件 这些元件与5490个靶基因相关联 [5] - 采用高通量CRISPR干扰筛选技术 识别出265个与结直肠癌细胞增殖相关的功能性CRE [5] 核心发现 - 发现功能突变体rs10871066与癌前病变和结直肠癌风险增加显著相关 [5] - 基于功能性CRE突变构建多基因风险评分模型 在476770名个体中有效预测结直肠癌及癌前病变 [5] - 从机制上揭示rs10871066通过FOXP1和TCF7L2介导的沉默子向增强子转换 远端上调KLF5激活致癌通路 [5] - rs10871066同时上调PIBF1 抑制自然杀伤细胞的细胞毒性功能 [5] 研究价值 - 构建了全面的动态表观基因组图谱 揭示结直肠癌发生发展的表观遗传调控机制 [5] - 开发了基于功能研究的多基因风险评分模型用于疾病风险预测 [5] - 研究成果于2025年8月25日发表在Nature子刊Nature Cancer上 [2]

轴突退行机制研究 - 轴突退行是神经系统疾病常见病理变化 表现为轴突肿胀、碎裂和萎缩 与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病密切相关 [2] - SARM1是轴突退行的关键执行者 通过TIR结构域的NAD酶活性导致NAD⁺耗竭发挥作用 正常情况下处于自抑制状态 轴突损伤时被激活 [2] SARM1激活机制 - NMN作为NAD⁺前体启动SARM1碱基交换活性 促使ADP-核糖与化合物形成共价加合物 [5] - ADP-核糖偶联物作为分子胶促进超螺旋SARM1细丝组装 使TIR结构域呈现活性构象 [5] - 细丝达到溶解度极限后凝聚成具有完整酶活性的稳定相分离组装体 [5] 抑制剂研究发现 - 靶向SARM1 TIR结构域的临床阶段抑制剂意外形成类似加合物 反而促进其活化 [6] - 该发现揭示将SARM1激活限制在受损轴突空间范围的分子机制 为开发神经保护策略提供新指导 [7]

大脑与肿瘤相互作用机制 - 大脑与肿瘤之间存在关键但未被充分理解的双向相互作用，可加速肿瘤进展[2] - 大型荟萃分析显示抑郁症和焦虑症与癌症发病率、癌症特异性死亡率及全因死亡率增加密切相关，涵盖2611907名参与者[2] - 大脑通过下丘脑-垂体-肾上腺信号轴、自主神经系统和免疫反应等神经内分泌通路调控肿瘤发生发展[2] 结直肠癌神经回路劫持机制 - 结直肠癌细胞劫持从大脑侧隔到肠道神经元的脑-肠多突触回路以维持肿瘤生长[4] - 侧隔区γ-氨基丁酸能神经元通过多突触回路连接肠道胆碱能神经元，其神经纤维延伸至肿瘤微环境[7] - 激活该回路促使肠道胆碱能神经元释放γ-氨基丁酸，激活肿瘤细胞含ε亚基的GABA A受体[7] 应激对肿瘤进展的影响 - 慢性束缚应激（抑郁小鼠模型）增强大脑-肠道回路活动，加剧肿瘤进展[7] - 临床数据显示结直肠癌患者大脑隔区神经元活动增强与原发肿瘤体积增大相关[7] - 研究揭示了应激敏感的大脑隔区-肠道多突触通路被癌细胞利用促进肿瘤生长[9] 研究团队与发表信息 - 研究由中山大学孙逸仙纪念医院/南昌大学第一附属医院李建明团队联合南方医科大学高天明院士团队完成[3] - 成果于2025年8月21日发表在Nature Cancer期刊[3] - 研究标题为《结直肠癌细胞劫持从侧隔到肠道神经元的多突触脑-肠回路以维持肿瘤生长》[3]

David Sabatini科研生涯与学术成就 - 因发现mTOR蛋白和揭示其为雷帕霉素直接作用靶点而闻名世界[3] - 1997年加入麻省理工学院Whitehead研究所并建立实验室 2006年获终身教职 2008年入选HHMI研究员 2016年当选美国国家科学院院士[3] - 发表超过200篇论文 其中70余篇发表于Cell/Nature/Science 总被引次数超19万次 H指数达160[3] 职业争议与变动 - 2020年10月被指控性骚扰 2021年8月从Whitehead研究所辞职并被HHMI解雇[4] - 2022年5月纽约大学拟聘用但因抗议未果 2023年11月接受捷克科学院职位并建立新实验室[5] mTORC1机制研究突破 - 研究解析氨基酸动态调控mTORC1的结构基础 发表于2025年8月20日Nature期刊[5] - mTORC1是由mTOR/Raptor/mLST8/PRAS40/DEPTOR组成的蛋白复合体 核心功能为调控细胞生长/代谢/生存[7] - 氨基酸通过Rag GTP酶激活mTORC1 其活性受GATOR超级复合体（含GATOR1/KICSTOR/GATOR2）调控[7] GATOR2结构与调控机制 - GATOR2形成八角形笼状结构 WD40结构域β-螺旋桨可与GATOR1/亮氨酸传感器Sestrin1-2/精氨酸传感器CASTOR1相互作用[8] - 冷冻电镜解析显示传感器占据独特且不重叠的结合位点 破坏位点会选择性损害mTORC1对特定氨基酸的感知能力[9] - 研究揭示两级调控机制：别构信号传递（氨基酸信号经传感器至GATOR2）和结构驱动激活（GATOR2构象变化激活mTORC1）[12] 技术局限与未来方向 - AI蛋白质结构预测工具尚无法模拟营养传感器在配体或GATOR2结合时的构象变化[14] - 需通过实验结构测定GATOR复合体（包括KICSTOR和SAMTOR）以揭示调控逻辑并指导药物设计[14]

胆囊切除术与结直肠癌风险关联机制 - 胆囊切除术与结直肠癌风险升高相关 但潜在机制此前尚不明确[3][7] - 陆军军医大学新桥医院团队研究发现肠道菌群失调和胆汁酸代谢受损是关键机制[4][8] 胆囊切除术对肠道菌群及胆汁酸的影响 - 胆囊切除术导致短双歧杆菌减少而活泼瘤胃球菌增加[8] - 人体甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）水平升高 小鼠牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）水平升高[8] - 肠道微生物群紊乱促进TUDCA生成并加剧结直肠肿瘤发生[8] 分子信号通路机制 - 受损胆汁酸代谢抑制法尼醇X受体（FXR）信号转导[4][8] - FXR/β-连环蛋白相互作用被破坏 最终加剧结直肠肿瘤发生[4][8] 潜在预防策略 - FXR激动剂奥贝胆酸（OCA）可预防胆囊切除术相关的结直肠肿瘤发生[4][8] - 调控肠道微生物群-胆汁酸-法尼醇X受体信号轴是重要预防策略[10]

研究核心发现 - 曼氏血吸虫进化出关闭人体疼痛和瘙痒免疫警报的机制 实现无感知皮肤入侵 [1] - 血吸虫通过抑制TRPV1+蛋白活性阻断神经信号传递 避免触发免疫系统反应 [1] - 该机制通过产生特定分子抑制关键神经通路 增强寄生虫生存能力 [1] 潜在医疗应用 - 识别血吸虫阻断TRPV1+的分子可能开发预防血吸虫病新疗法 [2] - 相同分子机制有望开发非阿片类新型止痛药物 提供替代治疗方案 [2]