编辑丨王多鱼 排版丨水成文 肿瘤免疫微环境 （ Tumor Immune Microenvironment， TIME） 对癌症的发展进程和免疫治疗响应有着 至关重要的影响。 多重免疫荧光 （mIF） 是一种强大的成像方式，可用于解析肿瘤免疫微环境 （TIME） ，但其应用受到高昂成本和较低通量的限制。 近日， 微软研究院 潘海峰 、微软研究院/华盛顿大学 王晟 等人在国际大奖学术期刊 Cell 上发表了题为： Multimodal AI generates virtual population for tumor microenvironment modeling 的研究论文。 该研究提出了 GigaTIME ，这是一个通过连接细胞形态和状态来进行大规模群体肿瘤免疫微环境建模的多 模态人工智能框架 （该工具已在 Hugging Face、GitHub 和 Microsoft Foundry 免费开源） 。 GigaTIME 学习了一种跨模态翻译器，通过在 4000 万个细胞的配对 H&E 和 mIF 数据 （涵盖 21 种蛋白 质） 上进行训练，成功实现了 从常规 H&E 病理切片到多重免疫荧光 （ mIF ...

文章核心观点 - 研究团队开发了一种名为B7H3×CD3×PDL1的三特异性抗体（TriTCE），为治疗“免疫冷肿瘤”提供了一条突破传统的新路径[2][3] - 该策略的核心创新在于不再依赖稀有的肿瘤特异性T细胞，而是激活肿瘤中大量存在的“旁观者”T细胞，并反向利用免疫抑制性的巨噬细胞，将其转化为免疫反应的“助推引擎”[3] - 该三特异性抗体通过分级亲和力设计，构建了一种“动态可及”的多细胞协同模式，在多种临床前模型中诱导了显著的抗肿瘤效果，为下一代多特异性免疫治疗药物的研发提供了新方向[6][11] 研究背景与挑战 - 在许多“免疫冷肿瘤”中，能够识别肿瘤的特异性T细胞十分稀缺，而大量状态良好的T细胞因无法识别肿瘤抗原而长期处于“旁观”状态[1] - 肿瘤内部充斥免疫抑制性的巨噬细胞，使得T细胞难以维持持续杀伤[1] - 如何激活“旁观者”T细胞并利用巨噬细胞助力，成为破解实体瘤免疫治疗瓶颈的关键[2] 技术方案与设计 - 研究开发的三特异性T细胞接合器（TriTCE）——B7H3×CD3×PDL1，能够同时结合T细胞、肿瘤细胞和巨噬细胞[3][6] - 采用分级亲和力设计：高亲和力的双价结构精准锚定肿瘤细胞B7H3；CD3以内嵌方式隐藏，仅在靠近肿瘤时才被T细胞有效接触，从而避免误激活；PDL1结合模块则被设计为较低亲和力，使多靶点互动在肿瘤局部保持可控[6] - 该策略在肿瘤细胞-PBMC共培养、患者来源单细胞悬液与肿瘤组织切片等多层级模型中均展现出显著疗效[6] 作用机制与突破 - PDL1在该结构中扮演了新角色，成为拉近PDL1⁺巨噬细胞与活化T细胞距离的关键枢纽，而不再仅仅是抑制信号的承担者[8] - 在局部互作界面中，T细胞释放的IFN-γ会直接推动免疫抑制性巨噬细胞重编程为免疫促进表型，并诱导其分泌IL-15[8] - IL-15进一步增强T细胞的增殖与细胞毒性，形成不断放大的免疫攻击；同时，IFN-γ上调邻近巨噬细胞的PDL1，使更多髓系细胞被纳入正反馈回路[8] - 凭借这一全新机制，即便在T细胞数量极少的免疫冷肿瘤中，该策略也能实现“以少胜多”的抗肿瘤效果[9] 临床前效果与转化应用 - 该策略在多种人源化肿瘤小鼠模型中诱导了肿瘤明显退缩甚至完全清除[6] - 为推动临床转化，团队整合跨癌种临床队列的体外药效与转录组数据，构建了可预测患者响应的机器学习模型，为未来多特异性抗体的精准受益人群筛选提供了重要工具[11] 研究意义与评价 - 这项研究从肿瘤免疫微环境的多细胞协同结构切入，通过结构化、多层级的抗体设计重新激活旁观者T细胞、重塑巨噬细胞功能，为免疫冷肿瘤带来了具有结构性创新意义的新策略[11] - 该研究也为下一代多特异性免疫治疗药物的研发提供了新的方向[11] - 期刊同期评论文章指出，该三特异性抗体克服了肿瘤免疫抑制性微环境[12]

研究背景与临床需求 - 直肠癌在结直肠癌的发病人数和死亡人数中占比均超过三分之一，而结直肠癌是全球发病人数第三、死亡人数第二的癌症[3] - 局部晚期直肠癌（LARC）的标准疗法包括全程新辅助治疗（TNT）或新辅助化疗（nCT），但治疗机制尤其是单细胞水平下的肿瘤微环境变化尚未被全面了解[3] - 深入理解TNT诱导下的肿瘤微环境变化对于阐明治疗机制和优化治疗选择至关重要[3] 核心研究成果 - 研究通过单细胞RNA、T细胞受体和空间转录组测序，系统解析了TNT对局部晚期直肠癌肿瘤免疫微环境的重塑[4][6] - 研究揭示了CD8+ T细胞与内皮细胞的相互作用是TNT发挥临床疗效的潜在重要原因[4] - TNT治疗与调节性T细胞减少以及高IFNG表达的IFNG+ CD8+效应记忆T细胞增加相关，这可能有助于提高完全缓解率[6] 关键机制发现 - TNT后肿瘤浸润CD8+ T细胞的丰度与ACKR1+内皮细胞亚群的富集相关[6] - 内皮细胞在受到IFNγ（可能由CD8+ T细胞释放）刺激后，其抗原呈递能力和激活CD8+ T细胞的能力增强[6] - ACKR1+内皮细胞能够募集并激活CD8+ T细胞，且在跨突触传递后形成IFNG-IFNGR loop[7] - IFNG+ CD8+ T细胞数量和外周血IFNG信号可作为对TNT治疗响应的生物标记物[8] 研究意义与应用前景 - 该研究为提升直肠癌治疗疗效、优化临床诊疗方案提供了新视角[4] - 研究系统性描述了肿瘤微环境的动态变化，揭示了TNT后活化的CD8+ T细胞与内皮细胞之间的独特相互作用[10]

胰腺导管腺癌(PDAC)研究 - 胰腺导管腺癌(PDAC)是一种高度侵袭性癌症，特征为KRAS基因激活突变和TP53基因改变，TP53错义突变会丧失其野生型肿瘤抑制功能[2] - PDAC是癌症死亡的第三大原因，预计到2030年将成为第二大原因，约90%的PDAC存在KRAS激活突变，约70%存在TP53基因改变[6][7] - 麻省理工学院研究发现p53 R172H突变会占据免疫抑制性趋化因子增强子，刺激其表达，建立免疫抑制性肿瘤微环境并降低免疫检查点抑制剂疗效[3][4] p53突变机制 - 人类癌症中最常见的六种p53氨基酸残基突变可分为"接触"突变或"结构"突变，突变型p53通过功能丧失、显性负效应或功能增益效应促肿瘤发生[8] - p53 R172H突变通过调控趋化因子基因(尤其是Cxcl1)建立免疫抑制环境，减少Cxcl1表达可促进T细胞浸润并抑制肿瘤生长[11] - p53 R172H占据Cxcl1远端增强子并增强其表达，NF-κB是p53 R172H占据增强子所必需的关键辅助因子[12] 研究核心发现 - 突变型p53在PDAC中建立免疫抑制性肿瘤微环境，敲除突变型p53可增强免疫检查点抑制剂疗效[13] - p53 R172H通过占据并激活Cxcl1远端增强子驱动其表达，这一过程依赖于NF-κB[13] - 研究阐明了p53 R172H促进免疫抑制的具体机制，为p53错义突变在癌症进展中的作用提供了新见解[16] 治疗策略 - 增强PDAC对现有治疗手段(如免疫检查点抑制剂)的敏感性是潜在的新型治疗策略[6] - 近期通过针对DNA修复蛋白、共刺激受体和免疫调节剂等发挥免疫检查点抑制剂潜力的策略在某些癌症中已显示希望[6] - 深入了解致癌事件如何影响肿瘤免疫微环境对开发新治疗途径至关重要[6]