文章核心观点 - 研究团队开发了一种名为B7H3×CD3×PDL1的三特异性抗体（TriTCE），为治疗“免疫冷肿瘤”提供了一条突破传统的新路径[2][3] - 该策略的核心创新在于不再依赖稀有的肿瘤特异性T细胞，而是激活肿瘤中大量存在的“旁观者”T细胞，并反向利用免疫抑制性的巨噬细胞，将其转化为免疫反应的“助推引擎”[3] - 该三特异性抗体通过分级亲和力设计，构建了一种“动态可及”的多细胞协同模式，在多种临床前模型中诱导了显著的抗肿瘤效果，为下一代多特异性免疫治疗药物的研发提供了新方向[6][11] 研究背景与挑战 - 在许多“免疫冷肿瘤”中，能够识别肿瘤的特异性T细胞十分稀缺，而大量状态良好的T细胞因无法识别肿瘤抗原而长期处于“旁观”状态[1] - 肿瘤内部充斥免疫抑制性的巨噬细胞，使得T细胞难以维持持续杀伤[1] - 如何激活“旁观者”T细胞并利用巨噬细胞助力，成为破解实体瘤免疫治疗瓶颈的关键[2] 技术方案与设计 - 研究开发的三特异性T细胞接合器（TriTCE）——B7H3×CD3×PDL1，能够同时结合T细胞、肿瘤细胞和巨噬细胞[3][6] - 采用分级亲和力设计：高亲和力的双价结构精准锚定肿瘤细胞B7H3；CD3以内嵌方式隐藏，仅在靠近肿瘤时才被T细胞有效接触，从而避免误激活；PDL1结合模块则被设计为较低亲和力，使多靶点互动在肿瘤局部保持可控[6] - 该策略在肿瘤细胞-PBMC共培养、患者来源单细胞悬液与肿瘤组织切片等多层级模型中均展现出显著疗效[6] 作用机制与突破 - PDL1在该结构中扮演了新角色，成为拉近PDL1⁺巨噬细胞与活化T细胞距离的关键枢纽，而不再仅仅是抑制信号的承担者[8] - 在局部互作界面中，T细胞释放的IFN-γ会直接推动免疫抑制性巨噬细胞重编程为免疫促进表型，并诱导其分泌IL-15[8] - IL-15进一步增强T细胞的增殖与细胞毒性，形成不断放大的免疫攻击；同时，IFN-γ上调邻近巨噬细胞的PDL1，使更多髓系细胞被纳入正反馈回路[8] - 凭借这一全新机制，即便在T细胞数量极少的免疫冷肿瘤中，该策略也能实现“以少胜多”的抗肿瘤效果[9] 临床前效果与转化应用 - 该策略在多种人源化肿瘤小鼠模型中诱导了肿瘤明显退缩甚至完全清除[6] - 为推动临床转化，团队整合跨癌种临床队列的体外药效与转录组数据，构建了可预测患者响应的机器学习模型，为未来多特异性抗体的精准受益人群筛选提供了重要工具[11] 研究意义与评价 - 这项研究从肿瘤免疫微环境的多细胞协同结构切入，通过结构化、多层级的抗体设计重新激活旁观者T细胞、重塑巨噬细胞功能，为免疫冷肿瘤带来了具有结构性创新意义的新策略[11] - 该研究也为下一代多特异性免疫治疗药物的研发提供了新的方向[11] - 期刊同期评论文章指出，该三特异性抗体克服了肿瘤免疫抑制性微环境[12]