肽激素作为肥胖治疗靶点的潜力 - 肽激素是一类小分子（少于100个氨基酸）、低丰度物质，在调节能量平衡等多种生理功能中扮演关键角色，是肥胖治疗的理想靶点 [6] - 自40年前发现神经肽Y以来，科学家已陆续发现12种参与食欲调节的肽类物质 [6] - 尽管蛋白质组学能检测肽类，但由于其丰度低且难以区分生物活性片段与降解产物，肽类的发现和功能表征仍面临巨大挑战 [6] 人工智能在肽类发现中的应用 - 斯坦福大学团队开发了“肽预测器”算法，用于匹配含有前激素转化酶（PCSK）识别切割位点的蛋白质序列 [10] - 该算法在人类分泌组的2,082个分泌蛋白中，确定了373个前体，这些前体可产生2,683个此前未被鉴定的肽 [9][10] - 在预测的多肽中，最大的一组（423个）来源于大脑，第二大组（322个）来源于肝脏 [10] - 在36个组织中，平均肽长度为50-186个氨基酸，其中22%的预测肽在5-25个氨基酸之间，与已知G蛋白偶联受体配体的大小范围相符 [10] 新型抗肥胖多肽BRP的发现与特性 - 斯坦福大学团队于2025年3月5日在《自然》发表研究，首次报道了一种全新抗肥胖多肽BRP [7] - BRP是一种来源于BRINP2的12氨基酸肽，在神经元细胞系中诱导即刻早期基因Fos表达增加超过10倍 [12] - 体内研究证实，BRP能立即有效抑制小鼠食物摄入，效应持续至少3小时 [12] - 剂量-效应研究显示，5 mg/kg的BRP能显著减少食物摄入，20 mg/kg剂量则几乎完全抑制食物摄入 [12] - BRP在血浆中的半衰期不到10分钟，在5 mg/kg剂量时达到7 nM血浆浓度，10 mg/kg时达到15-20 nM [12] BRP的疗效与安全性优势 - 在C57BL/6J小鼠模型中，腹腔注射5 mg/kg BRP后表现出显著厌食反应，且不影响动物活动能力、水摄入、焦虑样行为、运动协调能力、抑郁样行为、体温、胃排空或对蔗糖的偏好 [13] - 条件厌恶味觉测试证明，BRP不引起厌恶和恶心相关的疾病反应，这是其作为减重药物的重要优势 [14] - 在肥胖小鼠模型中，14天的BRP治疗（5 mg/kg）显著降低了累积摄食量，导致体重平均减少4克 [17] - BRP导致的体重减轻完全来自脂肪量的减少，而非肌肉质量损失 [17] - 14天后，BRP治疗组的皮下白色脂肪组织、棕色脂肪组织和肝脏质量显著降低，脂肪细胞体积减小，肝脏异位脂质积聚减少 [17] BRP在大型动物模型中的有效性 - 向3月龄尤卡坦小型猪肌内注射2 mg/kg BRP，在1小时内降低了50%的摄食量，其效果与GLP-1受体激动剂利拉鲁肽相当 [15] BRP的作用机制 - 机制研究发现，BRP给药能触发中枢神经系统FOS蛋白激活，其作用独立于瘦素、GLP-1受体和黑皮质素4受体信号通路 [7] - 磷酸激酶谱分析显示，BRP处理15分钟后，CREB S133的磷酸化水平显著升高，并诱导了pERK1/2和PKA底物的磷酸化，显著提高了细胞内cAMP水平 [20] - BRP诱导Fos表达的能力依赖于cAMP-PKA-CREB信号通路，可能通过Gαs偶联的GPCR发挥作用 [20] - 体内实验证明，BRP仅在脑内激活pCREB S133信号通路，而不影响外周器官 [22] - 侧脑室内注射仅需腹腔注射1/20的剂量即可显著抑制食物摄入，证实了BRP的中枢作用 [22] - 全脑FOS映射显示，BRP主要激活下丘脑区域，表明其通过激活下丘脑神经元中的CREB-FOS信号通路发挥抑制食欲的作用 [22]