行业投资评级 - 报告认为小核酸药物市场已至爆发临界点，建议关注布局差异化递送技术、靶点的企业，以及潜在BIC/FIC交易机会 [3] 核心观点 - 小核酸药物凭借其直击"不可成药"靶点、高研发效率及长效优势，有望成为小分子、抗体药物后的第三大药物类型 [3] - 行业已从罕见病验证阶段进入常见病市场拓展阶段，肝内常见病未来5年有望出现多个革新治疗范式的药物 [3] - 新修饰技术（如C16/VP）和新偶联技术（如AOC）初步证明肝外靶向可行，未来2年有望在肝外实现商业化 [3] - MNC BD交易活跃度达到历史高点，临床阶段的FIC药物基本都被MNC买下 [3] - 小核酸药物是MNC不能错过的下一代疗法，未来几年可能会出现更多BIC交易 [81] 行业发展回顾 - 2021年底至2025年8月，小核酸药物公司市值分化明显：Alnylam从203亿美元增长至601亿美元，Arrowhead从69亿美元降至28亿美元，Ionis从43亿美元增至68亿美元，Sarepta从78亿美元降至20亿美元 [7] - Alnylam市值高增长得益于在TTR和降脂血赛道研发了两个爆款药物，验证了GalNAc肝内递送平台 [7] - 2016年行业经历安全性事件后，通过技术迭代（如GalNAc递送系统升级）成功实现常见病突破 [8] - 2021年12月FDA批准Inclisiran用于降脂血，标志着小核酸药物成功由罕见病突破至常见病 [5][8] - 2022年前后Alnylam上市两款药物成为爆款：Amvuttra 2024年销售额10亿美元，Inclisiran 2024年销售额8亿美元 [8] 药物机制与优势 - 小核酸药物由十几到几十个核苷酸串联而成，包括经修饰的活性成分和递送系统 [10] - 机制是通过碱基互补配对原则，特异性靶向细胞内的mRNA、pre-mRNA等，从而调控蛋白质表达 [10] - 主要分类包括siRNA（双链，在细胞质通过RISC机制降解靶mRNA）和ASO（单链，在细胞核或细胞质通过RNase H1机制降解靶mRNA或调节pre-mRNA剪接） [12] - 优势：开发难度降低（已知致病基因序列即可设计药物）、靶点数量翻倍（潜在靶点数千）、长效（siRNA可实现3个月至1年给药） [13] - 与其他药物类型对比：小核酸药物分子量5-25 kDa，作用维度为mRNA/pre-mRNA，持续时间长效，研究靶点数千个 [14] 市场格局与领先企业 - Alnylam将GalNAc迭代极致，Ionis探索大量靶点 [17] - 已上市小核酸药物中Amvuttra和Leqvio最具潜力：Amvuttra因3个月给药一次、神经和心肌双重获益、较好安全性处于快速放量期；Leqvio 2024年销售额近8亿美元 [20] - 2024年主要药物销售额：Spinraza 15.7亿美元，PMOs 9.7亿美元，Amvuttra 9.7亿美元，Leqvio 7.5亿美元，Givlaari 2.6亿美元，Onpattro 2.5亿美元 [21] - ASO进展不及siRNA：在GalNAc肝靶慢病方面，siRNA以长效给药便利性优势胜出，如Ionis的ION449需要每月给药，而Inclisran每6个月给药 [22] - ASO过去安全性不及siRNA，但迭代产品有所改善，如Eplontersen显示出比Inotersen更好的安全性和耐受性 [24] 技术平台与递送系统 - 小核酸药物研发核心是递送平台，需要解决Entry（富集和细胞摄取）、Escape（内体溶酶体逃逸）、Efficacy（体内效力表现）三大瓶颈 [41] - Alnylam的GalNAc偶联技术将药效提升了约10000倍（从100 mg/kg到接近0.01 mg/kg） [41] - 技术迭代路径：STC（第一代）→ ESC（当前主流）→ Advanced ESC/ESC+（极致效力、更高特异性、更长久药效）→ IKARIA（实现肝外递送，可能实现每年一次给药） [42] - Advanced ESC平台对比STC，给药频率大幅缩短，有望实现"一年一针" [44] - C16/VP修饰技术有挑战肝外潜力：C16增强siRNA与细胞膜亲和力，VP增强沉默效果，系统验证了siRNA在CNS、眼、肺的高效递送 [47] - AOC（抗体偶联小核酸）首次证实能将siRNA靶向递送至人类肌肉组织，Avidity的AOC 1001已启动ph3临床，预计2026H2提交上市申请 [52] 研发前沿与创新趋势 - 双靶点小核酸药物可能成为热点，如降脂血赛道降低LDL-C和甘油三酯、降压/降脂/减肥、肾脏疾病等领域多重获益的药物 [36] - 小核酸联用GLP-1有潜力实现1+1>2效果：Arrowhead的ALK7-siRNA联用替尔泊肽在动物试验中显示增强减重效果、减少肌肉流失 [60] - 基因疗法竞争较弱：因安全性、高成本和生产难度，基因疗法发展慢于小核酸药物，仍集中于超罕见病 [67] - 肝内研发聚焦高脂血症、高血压、乙肝、MASH等常见病；肝外研发聚焦肌肉、肾脏、神经、眼科等领域 [29] - 竞争格局：肝内适应症研发拥挤，肝外有更大差异化空间；中国公司重点押注siRNA赛道，布局高脂血症、乙肝、高血压 [55] 重点在研药物与市场空间 - 10款未来5年有望商业化的革新性药物覆盖高血压、高脂血、乙肝、MASH、肌肉疾病等领域 [73] - 高血压领域：Alnylam/罗氏的Zilebesiran已进入ph3，舶望制药的BW-00163进入ph2 [75] - 高脂血领域：关注有独立获益的靶点如APOA/Lp(a)，Arrowhead/安进的Olpasiran预计2026-2027年读出ph3数据 [76] - 乙肝领域：Ionis/GSK的Bepirovirsen通过联合疗法探索功能性治愈，ph3试验进行中 [78] - 市场空间：慢病突破主要关注肝内大适应症（高血压、血脂异常、AMD、慢性乙肝）；罕见病领域关注新递送方式验证和新靶点 [69][70] 中国企业进展 - 舶望制药：siRNA肝内先行者，肝外广布局，4款药物进入ph2，2024年与诺华合作快速迈入商业化 [84][85] - 靖因药业：积极探索差异化适应症和靶点，2025年5月与CRISPR就SRSD107达成合作，首付款9500万美元 [86] - 中国公司布局：肝内聚焦高脂血症（靶向ANGPTL3、Lp(a)）、高血压（AGT靶点）、乙肝；肝外关注肾病等领域 [32][33]