认知症照护中心运营情况 - 济南高新东区颐养中心认知症防治照护中心于2023年9月挂牌，是济南市首个集防治、筛查、康复、照护于一体的全链条专业机构 [2] - 首个认知症照护专区22张床位在两个月内满床，第二个20张床位专区也已住满，正在筹备开设第三个专区 [3] - 中心配备多感官室、认知症活动室及记忆辅助卡等专业设备，采用个性化房间标识（如"山师大桂芬"）帮助唤起老人记忆 [3] 认知症干预疗法创新 - 独创"娃娃疗法"有效缓解认知症长者行为障碍，使暴躁情绪趋于平静 [4] - 融合国际非药物干预疗法，形成记忆训练、思维敏捷练习等个性化服务方案 [3] - 省内外近20位专家长期轮驻，整合国内外先进疗法形成四位一体防治体系 [3] 市场需求与政策支持 - 2025年济南市将"加强失智老年人照护服务"列为民生实事项目，推动机构参与筛查和社区康复试点 [5] - 成立由高校、政府、医疗机构等组成的失智照护专家顾问团，统筹制定工作标准和评估流程 [5] - 中心被选为"济南市老年痴呆促进行动定点机构"，配合开展街道脑健康筛查 [5] 设施与服务体系 - 设置婴儿角、触摸墙、怀旧老物件等细节，通过色彩对比（绿色竹林壁纸+橙色沙发）刺激感知 [3] - 多学科团队（医生、护士、康复师等）为长者建立健康档案并提供定期医疗查房 [3] - 采用"曼陀罗"课程等特色训练，尽管存在课程中断等挑战，仍持续引导老人参与 [2]

丹扬教授学术背景与成就 - 本科毕业于北京大学物理系，哥伦比亚大学生物学博士，洛克菲勒大学及哈佛医学院博士后，加州大学伯克利分校任教至今[4] - 2018年当选美国国家科学院院士，2025年当选美国艺术与科学院院士[4] - 在Cell、Nature、Science等顶尖期刊发表16篇论文，近两年代表性研究聚焦睡眠神经机制[5] 睡眠与意识研究突破 - **前额叶皮层点火抑制机制**：发现非快眼动睡眠（NREM）期间前额叶皮层点火受胆碱能调节减少和皮层快速抑制影响，导致意识觉知减弱[6][7][10] - **小胶质细胞调控睡眠**：揭示小胶质细胞通过钙信号降低去甲肾上腺素（NE）浓度促进睡眠，其功能紊乱与阿尔茨海默病等神经退行性疾病相关[11][12][13] - **蓝斑神经元驱动睡眠压力**：蓝斑去甲肾上腺素能神经元激活后因功能性疲劳导致NE释放下降，迅速增加睡眠倾向[15][16][17] 跨学科研究视角与职业发展 - 本科物理背景赋予其独特神经生物学研究视角，强调学科交叉对创新的重要性[21][25] - 多次转换研究方向（物理→神经生物学→睡眠科学），主张抓住机会跨领域突破[26] - 长期目标为开发人类大脑靶向操控工具，推动动物模型成果向临床转化[30] 睡眠科学未解难题 - **控制机制**：需解决功能异质神经元空间交织的技术挑战，如通过遗传标记分离特定神经元群[29] - **核心作用**：睡眠是否通过单一过程或多过程实现修复、记忆巩固等功能尚不明确[29]

睡眠与认知健康研究 - 睡眠时长紊乱（过多或过少）与认知能力受损相关，包括记忆力、注意力及执行功能等[2] - 全球脑健康理事会建议成年人每晚保持7-8小时睡眠以维持大脑健康[2] - 约90%的抑郁症患者报告存在睡眠问题，抑郁与睡眠障碍的关联已被充分证实[2] 德克萨斯大学最新研究 - 每晚睡眠≥9小时与整体认知能力下降显著相关，尤其在记忆、视觉空间技能和执行功能领域[3][5] - 研究基于1853名无痴呆/中风症状的参与者（平均年龄49.8岁，42.7%男性）数据，来自弗雷明汉心脏研究队列[4] - 睡眠过长的负面影响在有抑郁症状人群中最为显著（无论是否服用抗抑郁药），无抑郁症状但用药者未现显著关联[5][6] 研究核心结论 - 睡眠时间过长是认知能力下降的可改变风险因素，尤其对抑郁症状人群具有更强预测性[7] - 睡眠≥9小时者更易报告抑郁症状，表明睡眠与抑郁可能存在双向影响机制[7] - 研究采用横断面分析，提示需进一步探索睡眠时长与认知衰退的因果关系[3][7]

GLP-1受体激动剂与阿尔茨海默病 - 2型糖尿病患者患阿尔茨海默病（AD）的风险增加，而GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）如司美格鲁肽和替尔泊肽显示出潜在的神经保护特性，可显著降低AD风险 [2] - 真实世界数据显示，司美格鲁肽能显著降低2型糖尿病患者患阿尔茨海默病的风险，但其作用机制此前不完全清楚 [2] 研究核心发现 - GLP-1RA通过激活AMPK信号通路，显著降低阿尔茨海默病的核心病理特征并改善认知功能障碍 [3] - 该研究阐明了GLP-1RA神经保护作用的关键分子机制，为基于代谢调控的AD靶向治疗策略提供了新方向 [3] - 在AD模型小鼠中，血浆GLP-1水平降低，且AD患者中GLP-1水平与β-淀粉样蛋白（Aβ）负荷呈负相关 [6] 分子机制 - GLP-1RA（如艾塞那肽或替尔泊肽）增强GLP-1信号传导，增加CaMKK2-AMPK信号传导，减少BACE1介导的APP裂解和Aβ生成 [6] - GLP-1RA提高小胶质细胞中AMPK活性，抑制神经炎症并促进小胶质细胞对Aβ的吞噬清除 [6] - GLP-1RA抑制AD模型小鼠的Aβ蛋白生成和斑块形成，并改善其记忆缺陷 [6] 临床意义 - 研究从分子机制层面证实GLP-1RA对AD的作用是通过激活AMPK介导，为GLP-1RA在AD防治领域的临床应用转化提供了关键实验证据 [8] - 这一发现将有力推动相关临床试验的开展和适应症拓展 [8]

阿尔茨海默病研究进展 - 阿尔茨海默病(AD)以β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积、神经元缺失和小胶质细胞异常增生为特征，导致进行性记忆丧失和认知障碍 [2] - 小胶质细胞活化的时变动态在AD发展中起关键作用，恢复或维持小胶质细胞稳态成为有前景的治疗策略 [2] - 跨膜蛋白119(TMEM119)是小胶质细胞稳态标志物，但其在AD病理条件下的作用尚未充分研究 [2] TMEM119的作用机制 - TMEM119能与Aβ寡聚体结合并招募LRP1，形成"三元复合物"促进Aβ降解 [4] - Aβ沉积会导致小胶质细胞TMEM119表达水平降低，且与小鼠AD病程进展正相关 [4] - 缺失TMEM119会加速小胶质细胞向疾病相关状态转化 [4] - 过表达TMEM119可增强小胶质细胞吞噬活性 [4] - 与TREM2相比，TMEM119在AD小鼠中表现独特：TREM2缺失阻断小胶质细胞向DAM stage2转化，而TMEM119缺失则加速向DAM stage1转变 [4][5] 潜在治疗方案 - 两种小分子化合物Kartogenin和SRI-011381能通过增强TMEM119表达改善中期AD小鼠认知功能 [4] - 虽然候选化合物仍需进一步优化，但TMEM119靶点已展现出显著临床转化潜力 [5] - 基于恢复小胶质细胞稳态的创新治疗策略，有望为AD治疗开辟全新途径 [5] 研究意义 - 首次系统阐明TMEM119在维持小胶质细胞稳态及调控AD进程中的核心作用机制 [3][5] - 人类AD进展缓慢且影响因素复杂，而小鼠模型采用加速病程方式，导致TMEM119模式存在差异 [5] - 对TMEM119的深入研究能揭示临床前和临床阶段小胶质细胞功能与AD病理的深层次关系 [5]

阿尔茨海默病临床表现 - 阿尔茨海默病主要表现包括认知能力及记忆力下降、非典型语言和视空间障碍、精神症状 [1] - 中重度患者视空间能力差症状显著，易迷失方向 [1] - 87岁患者跌入黄浦江案例显示患者会完全遗忘事故过程 [1] 疾病流行病学数据 - 中国现存阿尔茨海默及其他痴呆患者近1700万，占全球总数30% [3] - 60岁以上人群发病率超5%，85岁以上人群发病率高达30% [1] - 阿尔茨海默病占所有痴呆症病例60%-80% [3] 诊断与治疗现状 - 早期症状隐匿导致诊断不足，确诊时多已进入中晚期 [1] - 无症状期是干预黄金窗口期但难被发现 [1] - 国内获批两款特效药仅能延缓早期疾病进展 [2] - 生物标志物发现后需漫长验证才能临床应用 [1] 政策与研发方向 - 国家15部门联合印发《应对老年期痴呆国家行动计划（2024-2030年）》 [2] - 计划目标2030年建立综合防控体系，控制患病率增速 [2] - 专家呼吁加强新靶点研发和早筛技术投入 [2] - 需要自主研发药物应对老龄化挑战 [2]

阿尔茨海默病早期预测模型研究 - 中国医学专家成功构建轻度认知损害(MCI)预测模型，为认知障碍早期识别提供新方法 [1] - 该模型基于结构磁共振图像(MRI)数据，建立深度学习训练框架，筛选整合10个高区分度脑区特征 [2] - 研究团队开发进展指数(PI)，通过分析脑部MRI生成[0,1]区间风险评分，动态反映神经退行性病变进展状态 [2] 模型技术细节 - 模型整合海马体、杏仁核、小脑等关键脑区特征，突破传统二元诊断局限 [2] - 将人口统计学信息、神经心理量表和MRI扫描PI评分结合，建立MCI预测模型 [2] - 模型可有效预测相关队列中7年后向MCI的转化 [2] 研究意义与未来发展 - 研究成果在《阿尔茨海默病预防杂志》发表，获得科技创新2030-"脑科学与类脑研究"重大项目资助 [2] - 研究有助于识别潜在患者，为及时实施有效治疗提供可能，延缓疾病进展 [1] - 未来将探索更多前沿深度学习范式在阿尔茨海默病临床诊疗领域的应用 [2]

阿尔茨海默病（AD）概述 - 阿尔茨海默病占所有痴呆病例的60%~70%，主要症状包括认知功能衰退、记忆丧失和行为改变 [1] - AD的病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的斑块和过度磷酸化的Tau蛋白形成的神经纤维缠结 [1] - 随着人口老龄化，AD发病率不断上升，成为影响老年人生活质量的重大健康挑战 [1] - 晚发型AD多发生于65岁以后，通常缺乏明确的遗传生物标记物 [1] PHGDH在AD病理中的作用 - PHGDH在星形胶质细胞中促进两种促炎基因的转录，加速Aβ的沉积 [2] - PHGDH及其RNA表达水平在晚发型AD患者的血液和脑组织中显著升高，并与疾病严重程度正相关 [3] - 在正常小鼠星形胶质细胞中过表达PHGDH会导致大量Aβ斑块 [3] - 抑制星形胶质细胞的PHGDH表达可减少Aβ斑块与突触损伤 [3] PHGDH的作用机制 - PHGDH对AD的调节作用与酶活性无关 [5] - PHGDH通过HHTH结构域与DNA特定区域结合，激活IKKa和HMGB1基因转录 [6] - IKKa和HMGB1作为促炎因子，抑制自噬并促进Aβ斑块积累 [6] 潜在治疗策略 - 小分子抑制剂NCT-503能够抑制PHGDH的DNA结合功能，减少Aβ斑块并保护突触 [7] - 在AD小鼠模型中，NCT-503将不同脑区的Aβ斑块减少了44%~62% [8] - NCT-503治疗可减轻AD小鼠的焦虑症状，改善空间记忆与行动策略 [8] - 靶向PHGDH转录调控的药物分子有望为晚发型AD提供新的治疗策略 [9]

文章核心观点 阿尔茨海默病新药研发取得进展，从对症治疗进入疾病修饰治疗新阶段，但中晚期治疗仍有空白，早诊早治至关重要却面临检测手段推广难、早诊率低等问题 [1][3][4][8] 阿尔茨海默病现状 - 是常见神经退化性疾病，影响患者生存质量，造成照护负担和社会经济成本 [1] - 患病几率随年龄增长，65岁人群患病几率约5%，80岁人群约20% [2] - 患者从出现症状到去世约10 - 12年，经历早中晚期变化 [2] 新药研发进展 - 全球阿尔茨海默病研发投入超6000亿美元，失败临床药物超300种，失败率99.6% [1] - 两款单抗新药上市印证淀粉样蛋白（Aβ）级联瀑布假说，今年3月礼来多奈单抗国内商业化上市 [1] - 仑卡奈单抗早期阻止Aβ聚集，多奈单抗清除已形成斑块，早发人群中多奈单抗使疾病进展减缓35%，整体人群减缓22% [3] - 单抗药物属疾病修饰治疗，让神经退化发展更平缓 [3] 其他新药研发 - 基于其他致病假说的新药在推进，有望带来新突破 [4] - 强生在研靶向Tau蛋白的单抗Posdinemab获FDA快速通道资格，正开展IIb期临床研究 [4] 检测与早诊 - 重点人群包括有家族病史且携带致病基因位点者、携带风险基因者，可通过腰椎穿刺和PET - CT检测 [6] - 腰椎穿刺接受度低，PET - CT等待时间长、基层不普及，早诊率低，早期AD就诊率28.6%，轻度认知障碍就诊率2.8% [7][8] - 患者自我发现和亲属观察重要，出现近期记忆下降等症状应及时就医 [8] 社会经济成本 - 2015年中国AD患者年总费用占GDP 1.47%，达1.1万亿元，预计2030年达3.2万亿元，2050年达11.9万亿元 [8] - 中度、重度阿尔茨海默病医疗成本是轻度的1.3倍、2.1倍 [8]