公司基本情况 - 公司是基因疗法公司，专注开发改变生命的疗法和下一代平台技术，尚未有获批产品和产品销售收入[109][112] - 公司资金主要来源于可赎回可转换优先股私募配售、普通股公开发行和战略合作，如与赛诺菲健赞、艾伯维、Neurocrine的合作及与辉瑞的许可协议[113] - 公司业务战略包括发现、开发、制造和商业化基因疗法项目，以及业务拓展活动，如内授权、合作和外授权[112] 产品研发项目调整 - 2021年8月公司重新评估产品候选组合，决定不独自推进VY - AADC帕金森病治疗项目，停止第一代亨廷顿病项目并启动第二代项目[114][115] - 公司决定停止VY - HTT01的一期/二期临床试验，启动二代亨廷顿病治疗项目[139] VY - AADC项目临床试验情况 - VY - AADC（NBIb - 1817）在两项1期临床试验中，PD - 1101招募15名晚期帕金森病患者分3组，每组5人；PD - 1102招募8名晚期帕金森病患者[121] - VY - AADC（NBIb - 1817）的RESTORE - 1 2期临床试验将计划招募人数从42人增加到约85人，患者随机分配比例从1:1调整为2:1[125] - RESTORE - 1 2期临床试验选择的最大双侧总剂量为3.6 x 10¹²个载体基因组[126] - RESTORE - 1 2期临床试验的主要疗效终点是12个月时通过患者日记测量的良好开启时间较基线的平均改善情况[127] - 2020年11月，RESTORE - 1 2期临床试验因部分患者MRI异常暂停给药，患者筛查可继续[130] - 2020年12月，FDA对RESTORE - 1临床试验实施临床搁置，2021年1月告知Neurocrine需提供的信息[131] 公司技术平台开发 - 公司开发了TRACER系统用于筛选具有血脑屏障穿越和细胞特异性转导特性的AAV衣壳，并积极与多方讨论将其用于第三方药物开发项目[110] - 公司开发了载体化抗体平台，认为能克服被动免疫的许多挑战[111] 合作项目变动 - 2021年2月，Neurocrine决定于8月2日终止与公司关于VY - AADC项目的合作，公司收回相关知识产权[133] - 2020年9月公司提交VY - HTT01的IND申请，10月被FDA临床搁置，2021年4月搁置解除[138] - 公司与Neurocrine合作开发弗里德赖希共济失调基因疗法，候选疗法在临床前模型中有效[140] - 2020年8月3日，AbbVie终止与公司的两项合作，公司解除研发义务并获相关许可[142][143] - 2021年10月1日公司与辉瑞达成期权和许可协议，辉瑞可评估使用衣壳治疗相关疾病[146] - 辉瑞研究期至2022年10月1日，若行使许可期权则至2024年10月1日，最多可行使两项许可期权[148] - 辉瑞协议中，辉瑞支付公司3000万美元预付款，每次行使选择权支付1000万美元，首个对应许可产品达到相应里程碑公司最多可获1.15亿美元，每个许可产品最多可获1.75亿美元销售里程碑付款，还有中到高个位数百分比的分级特许权使用费[152] 公司设备许可情况 - 公司开发的V - TAG™设备于2018年7月获FDA 510(k) clearance，2019年3月将该许可转让给CLPT [160] 财务数据关键指标变化 - 截至2021年9月30日的九个月，公司净亏损7690万美元，累计亏损3.528亿美元[161] - 截至2021年9月30日的九个月，公司确认来自Neurocrine合作的930万美元合作收入，预计可预见的未来大部分收入将来自现有合作协议[164][166] - 2021年第三季度与2020年同期相比，合作收入从1.17843亿美元降至148.2万美元，减少1.16361亿美元[178] - 2021年第三季度与2020年同期相比，研发费用从2503.9万美元降至1791.4万美元，减少712.5万美元[178] - 2021年第三季度与2020年同期相比，一般及行政费用从827.7万美元增至871.4万美元，增加43.7万美元[178] - 2021年第三季度与2020年同期相比，其他收入净额从108.4万美元降至9000美元，减少107.5万美元[178] - 2021年第三季度净亏损2513.7万美元，2020年同期净利润8561.1万美元，减少1.10748亿美元[178] - 公司预计近期因战略重组等因素费用将从当前水平下降，未来若推进相关工作费用将显著增加[161][164] - 2021年和2020年截至9月30日的三个月，合作收入分别为150万美元和1.178亿美元，2021年下降主要因神经内分泌合作研发服务减少及部分合作终止[179] - 2021年和2020年截至9月30日的三个月，研发费用从2500万美元降至1790万美元，减少710万美元[181] - 2021年和2020年截至9月30日的三个月，一般及行政费用从830万美元增至870万美元，增加40万美元[185] - 2021年和2020年截至9月30日的九个月，合作收入分别为930万美元和1.646亿美元，减少1.55249亿美元[190][191] - 2021年和2020年截至9月30日的九个月，研发费用从8680万美元降至5980万美元，减少2700万美元[192] - 2021年和2020年截至9月30日的九个月，一般及行政费用从2670万美元增至2890万美元，增加220万美元[193] - 2021年8月6日公司董事会批准战略重组计划，截至9月30日的三个月产生约200万美元重组成本，其中约90万美元已支付[199][200] - 截至2021年9月30日，公司有现金、现金等价物和有价债务证券1.215亿美元，预计现有资金足以满足到2023年初的运营和资本支出需求[203] - 2021年和2020年截至9月30日的九个月，经营活动净现金使用量分别为6470万美元和7470万美元，2021年减少因VY - AADC项目活动支出降低[204][205] - 2021年2月神经内分泌通知终止VY - AADC相关合作，8月2日生效，此后不再承担该项目研发费用报销义务[202] - 2021年前九个月投资活动提供的净现金为7140万美元，2020年同期为1.345亿美元[206] - 2021年前九个月投资活动净现金主要源于6000万美元的有价证券到期和1260万美元的有价证券销售所得，部分被120万美元的物业和设备采购抵消；2020年前九个月主要源于1.68亿美元的有价证券到期，部分被2500万美元的有价证券采购和850万美元的物业和设备采购抵消[206] - 2021年和2020年前九个月融资活动提供的净现金分别为40万美元和270万美元，源于股票期权行使所得[207] - 公司预计现有现金、现金等价物和有价债务证券足以满足运营费用和资本支出需求至2023年初[211] 公司租赁及风险情况 - 公司非可撤销的办公和实验室空间租赁承诺，2021年剩余时间租赁付款总额预计为210万美元，2025年预计约为960万美元，预计从转租方获得710万美元的转租付款[217] - 公司目前无任何符合美国证券交易委员会规则定义的资产负债表外安排[218] - 公司面临利率变动的市场风险，投资组合对利率敏感度受美国利率总体水平变化影响，但投资组合短期期限和低风险特征使利率立即变动100个基点对其公允价值无重大影响[219] - 公司目前未面临外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临汇率波动[220] - 通货膨胀通常会增加公司劳动力成本和临床试验成本，但2021年前三个月和前九个月未对公司业务、财务状况和经营成果产生重大影响[221] 知识产权协议情况 - 公司签订的知识产权许可协议包含潜在里程碑付款，还可能需支付年度维护费或最低金额，范围从低四位数到低五位数[216]

业绩总结 - 公司在2021年第二季度的财务结果显示，现金流延续至2023年初[5] 用户数据与市场展望 - 公司预计未来的市场表现将受到高程度的不确定性和风险影响[3] 新产品与技术研发 - 公司正在增加对新型靶向AAV外壳的投资，以扩展发现和临床应用[5] - TRACERTM AAV外壳在中枢神经系统、心脏和骨骼肌的靶向组织转导能力提高了10-1000倍，相较于AAV9[10] - 公司在抗tau项目中展示了预临床概念验证，正在探索神经肿瘤适应症[7] - 公司已启动针对脊髓性肌萎缩症(SMA)和与GBA1突变相关疾病的项目[7] - 公司在基因治疗平台上实现了IV给药的潜力，能够支持内部开发和未来合作项目[7] - 公司在新型AAV外壳和筛选平台上生成了新的知识产权[10] 风险与挑战 - 公司在临床试验和监管提交的时间表上存在不确定性和风险[2] - 公司在基因治疗领域的科学方法和整体开发进展面临挑战[2]

公司收入与资金来源 - 公司无获批产品，未产生产品销售收入，运营资金主要来自优先股私募、普通股公开发行和战略合作[107,108] - 2021年上半年公司从Neurocrine合作中确认了790万美元的合作收入，预计未来大部分收入将来自与Neurocrine的现有合作协议及其他战略关系[149][151] - 2021年和2020年Q2合作收入分别为140万美元和2870万美元，减少2732.4万美元[163][166] - 2021年和2020年H1合作收入分别为790万美元和4670万美元，减少3889万美元[173][174] 公司项目决策与调整 - 2021年8月公司重新评估产品候选组合，决定不再自行推进VY - AADC帕金森病治疗项目，停止第一代亨廷顿病项目并启动第二代项目，还开展了针对多种疾病的基因治疗项目[110,111] - 公司决定不自行推进VY - AADC项目，正评估合作开发和商业化的潜在选择[131] - 公司决定停止第一代亨廷顿病项目VY - HTT01，撤回其IND申请，启动使用新型AAV衣壳的第二代项目[136] 临床试验相关情况 - VY - AADC（NBIb - 1817）在两项1期临床试验中，PD - 1101招募15名晚期帕金森病患者分3组，每组5人；PD - 1102招募8名晚期帕金森病患者，两项试验均完成招募，PD - 1101完成3年随访[116] - RESTORE - 1 2期临床试验原计划招募42人，后修订方案将计划招募人数增至约85人，患者随机分配比例从1:1调整为2:1[119,121] - RESTORE - 1 2期临床试验选择的最大总双侧剂量为3.6 x 10¹²个载体基因组[122] - RESTORE - 1 2期临床试验的主要疗效终点是12个月时患者良好“开期”时间较基线的平均改善情况，还设置了多个次要终点并记录相关数据[123,124] - 2020年11月，数据监测委员会建议暂停RESTORE - 1 2期临床试验患者给药，公司和Neurocrine决定推迟恢复患者筛查[125] - 2020年12月，FDA对RESTORE - 1临床试验实施临床搁置，并于2021年1月告知Neurocrine需提供的信息[126] - 2021年1月数据监测委员会（DSMB）审查患者数据，认为RESTORE - 1 2期临床试验中观察到的MRI异常临床意义不确定，并要求Neurocrine提供VY - AADC临床项目患者信息[127] 公司技术与平台开发 - 公司开发了TRACER系统用于筛选具有特定特性的AAV衣壳，还开发了载体化抗体平台[105,106] - 2021年5月公司展示新数据，开发的新型AAV衣壳静脉注射后在非人灵长类动物大脑中RNA表达比AAV9高1000倍，脊髓中高100倍[144] - 公司开发的V - TAG™设备于2018年7月获FDA 510(k) clearance，2019年3月将许可转让给CLPT[145] 公司合作关系变化 - 公司与Neurocrine合作开发的VY - AADC（NBIb - 1817）获FDA再生医学先进疗法（RMAT）指定和快速通道指定[112,113] - 2021年2月Neurocrine通知终止与公司关于VY - AADC项目的合作，8月2日生效，公司重新获得该项目全球知识产权[128] - 公司与Neurocrine合作开发治疗弗里德赖希共济失调的基因疗法，在临床前模型中显示出改善感官功能和拯救疾病表型的效果[137][139] - 2020年8月3日，AbbVie终止与公司的两项合作，公司解除研发义务，保留相关知识产权许可[141] 公司财务关键指标变化（季度对比） - 2021年和2020年Q2研发费用分别为1950.5万美元和2942.3万美元，减少991.8万美元[163][168] - 2021年和2020年Q2行政费用分别为1043.7万美元和823.9万美元，增加219.8万美元[163][171] - 2021年和2020年Q2其他净收支分别为 - 153.5万美元和30万美元，减少183.5万美元[163][165] - 2021年和2020年Q2净亏损分别为3012万美元和868.1万美元，增加2143.9万美元[163][165] 公司财务关键指标变化（半年度对比） - 公司2021年上半年净亏损5180万美元，截至2021年6月30日累计亏损3.277亿美元[146] - 2021年和2020年H1研发费用分别为4185.1万美元和6171.8万美元，减少1986.7万美元[173][175] - 2021年和2020年H1行政费用分别为2018.1万美元和1844.4万美元，增加173.7万美元[173][177] - 2021年和2020年H1其他净收入分别为240.5万美元和47万美元，增加193.5万美元[173][177] - 2021年和2020年H1净亏损分别为5176.9万美元和3294.4万美元，增加1882.5万美元[173] 公司成本构成与变化 - 外部研发成本约1690万美元，员工和承包商相关成本约500万美元，设施成本增加约200万美元，许可费增加100万美元，薪酬成本和基于股票的薪酬增加130万美元，行政职能人员减少节省约30万美元，法律和知识产权相关费用减少约20万美元[180] 公司战略重组情况 - 2021年8月6日董事会批准战略重组计划，预计第三季度基本完成并记录重组费用，预计产生约200万美元重组成本[181][182] 公司资金状况与现金流 - 截至2021年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价债务证券1.43亿美元，预计现有资金足以满足运营和资本支出需求至2023年初[185] - 2021年上半年经营活动净现金使用量为4401.1万美元，2020年同期为4999.9万美元；投资活动净现金流入为5703万美元，2020年同期为1.07155亿美元；融资活动净现金流入为38.5万美元，2020年同期为216.7万美元[186] - 2021年上半年经营活动现金使用量减少主要因Neurocrine终止参与VY - AADC项目后相关活动支出降低[187][189] - 2021年上半年投资活动净现金流入主要来自4500万美元有价证券到期和1260万美元有价证券出售所得，部分被60万美元物业和设备采购抵消[190] - 2021年和2020年上半年融资活动净现金流入分别为40万美元和220万美元，源于股票期权行使所得[191] 公司费用预期与资金需求 - 公司预计近期费用因战略重组等减少，未来因研发等增加，需大量额外资金[192] 公司租赁承诺情况 - 公司非可撤销经营租赁承诺在2021年剩余时间租赁成本总计410万美元，2025年预计约960万美元[201] 公司市场风险情况 - 公司受利率变化市场风险影响，100个基点利率变动对投资组合公允价值无重大影响，目前无外汇汇率市场风险[204][205] 公司财务报告内部控制情况 - 截至2021年6月30日的三个月内，公司财务报告内部控制无重大变化[210]

公司业务概况 - 公司是临床阶段基因疗法公司，专注严重神经疾病治疗，无获批产品和产品销售收入，运营资金主要来自优先股私募、普通股公开发行和战略合作[105][109] 公司基因疗法管线项目 - 公司基因疗法管线包括亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、tau相关疾病等项目，还与Neurocrine合作开展弗里德赖希共济失调等项目[110] VY - AADC项目情况 - VY - AADC（NBIb - 1817）用于治疗帕金森病，获FDA再生医学先进疗法和快速通道指定，RESTORE - 1 2期临床试验于2020年12月被临床搁置，Neurocrine于2021年2月通知终止该项目合作，8月2日生效[111][112] - 公司因新的临床前项目和VY - HTT01项目优先级，决定终止后不自行推进VY - AADC项目，期望确定前进路径后将其交给合作伙伴[113] - 公司将VY - AADC（NBIb - 1817）生产从哺乳动物细胞系统转向昆虫源细胞和杆状病毒/Sf9制造工艺[121] - RESTORE - 1 2期临床试验原计划招募42名患者，后修订方案将计划招募人数增至约85人，患者随机分配比例从1:1调整为2:1[123] - RESTORE - 1二期临床试验选择最高达3.6 x 10¹²载体基因组的剂量[124] - RESTORE - 1二期临床试验主要疗效终点是12个月时患者良好开启时间较基线的平均改善[125] - 2020年11月，RESTORE - 1二期临床试验数据监测委员会建议暂停患者给药[129] - 2020年12月，FDA对RESTORE - 1临床试验实施临床搁置[130] - 2021年2月，Neurocrine决定于8月2日终止与公司关于VY - AADC项目的合作[132] PD - 1101和PD - 1102试验情况 - PD - 1101试验招募15名晚期帕金森病患者分3组，每组5人；PD - 1102试验招募8名晚期帕金森病患者[114] - PD - 1101试验三年数据显示，一次治疗使日记“OFF”时间平均减少0.15 - 1.91小时（基线4.28 - 4.93小时），无麻烦异动症的“ON”时间平均增加0.26 - 2.23小时（基线10.32 - 10.46小时），UPDRS第三部分停药评分改善 - 10.2至 - 19.0分（基线35.8 - 38.2分），2、3组帕金森病药物需求分别平均减少322.0和441.2mg/天（基线1507.0和1477.0mg/天）[116][117][118] - PD - 1102试验7名患者两年数据显示，VY - AADC（NBIb - 1817）使日记报告的“OFF”时间平均减少3.2小时（基线9.3小时），良好“ON”时间增加2.1小时（基线6.6小时），UPDRS第三部分停药评分改善 - 12.0分（基线34.4分），帕金森病药物需求平均减少439.5mg/天（基线1500.9mg/天）[119] - 两项试验初步安全数据表明VY - AADC（NBIb - 1817）总体耐受性良好，无研究药物相关严重不良事件[120] VY - HTT01项目情况 - VY - HTT01计划于2021年第四季度在美国多地启动1/2期VYTAL临床试验[138] - 公司计划在VY - HTT01的VYTAL 1/2期临床试验中使用V - TAG或ClearPoint系统[147] VY - FXN01项目情况 - 公司与Neurocrine合作开发的VY - FXN01处于临床前开发阶段[140] 公司合作终止情况 - 2020年8月3日，AbbVie终止与公司的两项合作[143] 公司新型AAV衣壳情况 - 公司开发的新型AAV衣壳静脉注射后在非人类灵长类动物大脑中RNA表达比AAV9高1000倍，脊髓中高100倍[145] - 公司计划在2021年上半年的科学会议上展示新型血脑屏障穿透性衣壳的新数据[146] V - TAG设备情况 - 公司开发的V - TAG设备于2018年7月获FDA 510(k)批准，2019年3月将相关许可转让给CLPT [147] 公司财务关键指标（亏损情况） - 2021年第一季度净亏损2160万美元，截至2021年3月31日累计亏损2.976亿美元[148] 公司财务关键指标（合作收入情况） - 2021年第一季度确认来自Neurocrine合作的650万美元合作收入，预计未来大部分收入将来自现有合作协议[150][152] - 合作收入减少主要因Neurocrine合作研发服务减少及部分合作终止，预计2021年合作收入低于2020年同期[166][167] 公司财务关键指标（费用情况） - 2021年第一季度研发费用从2020年同期的3230万美元降至2230万美元，主要因合作终止减少外部研发成本和人员相关成本[169][173] - 2021年第一季度管理费用从2020年同期的1020万美元降至970万美元[174] - 公司预计未来研发费用和管理费用将增加，以支持产品研发和临床试验[158][160] 公司财务关键指标（其他收入情况） - 2021年第一季度其他收入约390万美元，2020年同期约20万美元，主要与CLPT股票投资未实现收益和有价证券利息收入有关[174] 公司财务关键指标（现金情况） - 截至2021年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价债务证券1.531亿美元[177] - 2021年第一季度经营活动净现金使用量为2130万美元，2020年同期为2880万美元，同比减少[179] - 2021年第一季度投资活动净现金流入为3460万美元，2020年同期为1.09亿美元，主要来自有价证券到期[180] - 2021年和2020年第一季度融资活动净现金流入极少，与股票期权行使所得款项有关[181] 公司资金需求及成本预计 - 公司预计现有资金及Neurocrine的报销款能满足运营和资本支出需求至2022年年中[177][183][184] - 公司未来资本需求受产品研发、合作进展、监管审查等多因素影响[185] - 公司预计2021年剩余时间租赁成本总计600万美元，2025年约为960万美元[192] 公司市场风险情况 - 公司无表外安排，目前不受外汇汇率变动的市场风险影响[194][198] - 公司受利率变动的市场风险影响，100个基点的利率变动对投资组合公允价值无重大影响[195][197] - 公司认为2021年第一季度通胀对业务、财务状况和经营成果无重大影响[199] 疫情对公司的影响 - 受COVID - 19影响，公司减少马萨诸塞州设施的现场活动，优先进行临床前关键实验[171][172]

财务数据和关键指标变化 - 2020年末公司现金、现金等价物和可销售债务证券为1.748亿美元，2019年末为2.815亿美元 [22] - 2020年第四季度合作收入为650万美元，全年为1.711亿美元，2019年同期分别为3270万美元和1.044亿美元 [22] - 2020年第四季度净亏损1590万美元，全年净收入3670万美元，2019年同期分别为净亏损1260万美元和4360万美元 [23] - 2020年第四季度研发费用为2200万美元，全年为1.088亿美元，2019年同期分别为3660万美元和1.197亿美元 [24] - 2020年第四季度总务和行政费用为830万美元，全年为3500万美元，2019年同期分别为990万美元和3630万美元 [24] 各条业务线数据和关键指标变化 亨廷顿病项目 - 治疗候选药物VY - HTT01是一种AB1基因疗法，编码一种新型微RNA，旨在减少人类HTT信使RNA [11] - 已提交IND申请，但被FDA置于临床搁置状态，待解决CMC相关问题，包括药物设备兼容性和药物物质及产品表征 [13] 帕金森病项目 - VY - AADC项目的RESTORE - 1试验于2020年12月被FDA置于临床搁置状态，原因是观察到部分研究参与者出现MRI异常 [19] 新型衣壳发现项目 - 利用示踪功能筛选技术在非人灵长类动物中寻找新型衣壳，这些衣壳具有更好的血脑屏障穿透能力 [17] - 已对第一个专有文库中的衣壳进行了表征，取得了显著成果，并计划在2021年上半年的科学会议上分享NHP数据 [18] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于将基因疗法应用于严重神经系统疾病，打造了基因疗法和神经科学领域的世界级专家团队 [9] - 2021年公司的重点包括：对亨廷顿病项目的IND申请向FDA提供回复，启动首次人体试验；展示新型衣壳的非人灵长类动物数据；更新帕金森病项目的潜在进展路径；宣布临床前管线的新项目并提供更新 [10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司工作具有挑战性，但对患者和家属的潜在回报巨大，公司决心坚定不移 [9] - 公司有望进入为严重神经系统疾病患者提供变革性疗法的新阶段 [9] 其他重要信息 - 公司在2020年通过18次科学会议演讲和4篇同行评审期刊出版物，对整体管线和平台进行了更新 [7] - 公司在董事会、SAD和高级管理层层面进行了关键人员补充 [7] 问答环节所有提问和回答 问题1: 关于HTT临床搁置，公司需要完成什么以及提交给FDA的完整回复内容 - 公司表示FDA的担忧仅限于CMC问题，无临床前安全性或毒性方面的担忧，需向第三方获取设备相关信息，并生成基因治疗产品与套管、管道和注射器等的生物相容性数据，这些将是回复FDA的重要内容 [29] 问题2: 关于RESTORE试验，未来几个月希望了解哪些信息以阐明MRI异常的原因和后果 - 公司称将获取1期患者后期的成像数据、额外的临床评估以及RESTORE - 1患者的额外PET扫描数据，这些信息由Neurocrine收集，公司提供支持 [31] 问题3: 公司如何对管线进行优先级排序，是否仍计划独立开发VY - AADC - 公司表示目前重点是获取DSMB要求的额外信息，以做出关于VY - AADC项目的最佳决策，当前管线的关键优先级是亨廷顿病项目，提交完整回复并推进早期阶段项目 [36] 问题4: 新型衣壳项目的下一步计划和总体战略 - 公司称首批衣壳处于高级表征阶段，包括了解其可制造性和识别相关受体，还有多个文库正在进行示踪筛选，后续将部署示踪平台，探索对神经AV基因疗法有益的其他衣壳特性 [38][39] 问题5: 公司对帕金森病基因疗法的看法是否因临床搁置而改变，如何回应投资者对基因疗法的负面看法 - 公司强调患者安全是首要任务，VY - AADC项目的重点是确定放射学发现的临床意义，同时指出AAV与慢病毒在安全性方面有所不同，预计面临的挑战有限，新型衣壳可能降低全身给药剂量，带来安全和疗效方面的益处 [43][44] 问题6: 帕金森病项目需要进行哪些协议修订，对亨廷顿病项目有何借鉴意义 - 公司表示协议修订主要是增加DSMB要求的额外成像和临床评估，不预计给药途径或输注程序有重大变化，两个项目在载体、治疗机制、剂量和非人类灵长类动物安全数据方面存在差异，亨廷顿病项目有广泛的非人类灵长类动物安全数据支持 [49][50] 问题7: Neurocrine合作关系解除的财务影响，以及新型衣壳资产的应用领域 - 公司预计2021年末现金和现金等价物为5000 - 6000万美元，资金可维持到2022年年中，目前Neurocrine项目终止无实际影响，新型衣壳的早期研究旨在通过静脉给药实现大脑不同区域靶细胞的良好转导，公司将根据衣壳分布与神经病理学匹配的原则推进项目 [53][54] 问题8: 帕金森病1期研究的23名患者是否出现MRI异常，DSMB是否要求查看1期试验的MRI图像 - 公司称DSMB要求审查1期B患者的MRI扫描，1期研究和RESTORE 1的成像时间不同，在获得1期患者的长期成像数据之前，无法进行有效比较 [57] 问题9: 为什么认为亨廷顿病项目可能是同类最佳疗法，除安全性外，临床前数据还有哪些具体信息 - 公司表示临床前研究表明该项目构建体有效，给药途径可实现HTT的广泛分布，转基因啮齿动物模型显示有强大的表型拯救效果，公司还将在今年展示非人类灵长类动物的长期实验结果 [59]

公司业务定位与合作情况 - 公司是临床阶段的基因治疗公司，专注于为严重神经系统疾病患者开发改变生活的治疗方法，构建了基因治疗平台[612] - 公司与Neurocrine的合作协议中，VY - AADC项目于2021年8月2日终止，其他项目协议仍有效，终止后Neurocrine不再报销该项目研发费用[615][617] - 公司目前与Neurocrine有合作协议[688] 财务数据关键指标变化 - 公司2020年实现净收入3670万美元，主要因与艾伯维合作终止的收入确认；截至2020年12月31日，累计亏损2.759亿美元；2019年和2018年净亏损分别为4360万美元和8830万美元[618] - 2020年合作收入为1.711亿美元，2019年为1.044亿美元，增长6670万美元[649][650] - 2020年研发费用为1.088亿美元，2019年为1.197亿美元，减少1090万美元[649][653] - 2020年一般及行政费用为3500万美元，2019年为3630万美元，减少130万美元[649][657] - 2020年其他收入为940万美元，2019年为810万美元，增加125万美元[649][657] - 2020年净收入为3670万美元，2019年净亏损为4360万美元，增加8030万美元[649] - 2019年合作收入较2018年增加9677.2万美元，研发费用增加5483万美元，一般及行政费用增加252.6万美元[658] - 2019年净亏损较2018年减少4469.1万美元[658] - 2019年合作收入为1.044亿美元，较2018年的760万美元增加9680万美元，主要因赛诺菲健赞合作终止及新合作开展[659] - 2019年研发费用从6490万美元增至1.197亿美元，增加5480万美元，主要因VY - AADC和亨廷顿项目相关成本增加[661] - 2019年一般及行政费用从3380万美元增至3630万美元，增加250万美元，主要因员工薪酬和设施成本增加[662] - 2019年和2018年利息及其他收入分别为810万美元和260万美元，2019年可交易证券余额增加2.35亿美元[663] - 2019年无所得税应付，2018年记录了20万美元的所得税收益[664] - 截至2020年12月31日，公司有现金、现金等价物和可交易债务证券1.748亿美元，预计可支撑到2022年年中[667] - 2020年经营活动净现金使用9670万美元，主要因一次性确认1.052亿美元递延收入[670] - 2019年经营活动净现金提供4870万美元，主要因合作预付款增加1.57亿美元[671] - 2020年投资活动净现金提供1.13亿美元，主要因可交易证券到期收益1.955亿美元[673] - 2019年融资活动净现金提供8100万美元，主要因向Neurocrine发行普通股及股票期权行使收益[677] 各业务线数据关键指标变化 - 2020年公司从艾伯维Tau合作、艾伯维α - 突触核蛋白合作和Neurocrine合作分别确认5080万美元、6370万美元和5670万美元的合作收入，其中艾伯维Tau合作含终止相关的4630万美元，艾伯维α - 突触核蛋白合作含终止相关的5890万美元[620] - 2020年因终止艾伯维两项合作，确认相关研究服务收入，其中艾伯维Tau合作确认5080万美元，艾伯维α - 突触核蛋白合作确认6370万美元[650] - 2020年神经内分泌合作确认收入5670万美元，预计VY - AADC项目合作终止将使相关收入减少[651] 未来费用与收入预期 - 公司预计未来将继续产生重大费用和运营亏损，费用会因多项活动显著增加[618][619] - 公司尚未从产品销售中获得收入，预计可预见的未来也不会，未来收入主要来自与Neurocrine的合作协议及其他战略合作，若开发成功也可能有产品销售收入[620] 成本费用构成及变化原因 - 研发费用主要包括员工相关费用、第三方研究费用等，预计未来会增加，但Neurocrine部分终止合作协议会减少VY - AADC项目的研发成本，若RESTORE - 1二期临床试验赞助权转回公司，研发成本将显著增加[621][623][627] - 一般及行政费用主要包括高管等人员薪资及相关成本等，预计未来会增加以支持研发活动和作为上市公司的运营[628][629] - 利息和其他收入（费用）主要包括有价债务证券的利息收入和对ClearPoint Neuro, Inc.的股权投资损益[630] - 2020年研发费用减少主要因外部研发成本减少约1950万美元，被员工及顾问薪酬成本增加约670万美元和设施等成本增加约190万美元抵消[653][656] 收入确认政策 - 公司自2018年1月1日起采用ASC 606规定确认收入，按五步模型确定应确认的收入金额[634][636] 公司其他情况 - 公司预计2021年租赁成本总计780万美元，2025年约为960万美元[687] - 公司知识产权许可协议的潜在里程碑付款取决于产品开发，年度维护费或最低应付金额从四位数低端到五位数低端不等[686] - 公司业务合同一般可在提前30至90天书面通知的情况下随时取消[685] - 公司目前没有任何符合美国证券交易委员会规定的资产负债表外安排[689] - 公司此前符合“较小报告公司”标准，提交本次10 - K年度报告后将不再适用相关简化披露要求[690] - 公司面临利率变动的市场风险，投资组合短期且低风险，利率立即变动100个基点对投资组合公允价值无重大影响[691] - 公司目前无外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临该风险[692] - 通胀通常会增加公司劳动力和临床试验成本，但2020年对公司业务、财务状况和经营成果无重大影响[692] - 公司预计通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排等方式满足资金需求，若通过出售股权或股权关联证券融资，股东权益将被稀释[683]

公司业务概况 - 公司是临床阶段基因疗法公司，专注严重神经疾病治疗，无获批产品和销售收入，运营资金主要来自优先股私募、普通股公开发行和战略合作[142][145] - 公司基因疗法管线涵盖帕金森病、亨廷顿病等多种严重神经疾病适应症[146] VY - AADC（NBIb - 1817）帕金森病试验数据 - VY - AADC（NBIb - 1817）的PD - 1101试验招募15名晚期帕金森病患者分三组，PD - 1102试验招募8名晚期帕金森病患者[148] - PD - 1101三年数据显示，一次治疗使日记“OFF”时间平均减少0.15 - 1.91小时（基线4.28 - 4.93小时），无麻烦异动症的“ON”时间平均增加0.26 - 2.23小时（基线10.32 - 10.46小时），UPDRS第三部分停药评分改善 - 10.2至 - 19.0分（基线35.8 - 38.2分），2、3组帕金森病药物需求分别平均减少322.0和441.2mg/天（基线1507.0和1477.0mg/天）[150] - PD - 1102两年数据显示，7名患者日记“OFF”时间平均减少3.2小时（基线9.3小时），良好“ON”时间平均增加2.1小时（基线6.6小时），UPDRS第三部分停药评分改善 - 12.0分（基线34.4分），帕金森病药物需求平均减少439.5mg/天（基线1500.9mg/天）[151] RESTORE - 1二期临床试验情况 - RESTORE - 1二期临床试验计划将招募人数从42名增至约85名，患者随机分配比例从1:1调整为2:1[153][154] - RESTORE - 1二期临床试验选择最高剂量为3.6 x 10¹²载体基因组[155] - RESTORE - 1二期临床试验主要疗效终点是12个月时患者日记记录的良好“ON”时间较基线的平均改善[156] - 2020年11月RESTORE - 1二期临床试验因数据安全监测委员会要求暂停患者给药，公司决定推迟恢复患者筛查直至评估完成[158] - 新冠疫情使公司临床研究进度放缓，预计RESTORE - 1二期临床试验入组速度将持续减慢[200][201][202] 临床试验计划与预期 - 公司和Neurocrine预计2021年上半年启动RESTORE - 2三期临床试验，若结果积极，可能为VY - AADC（NBIb - 1817）提交生物制品许可申请[159] 与赛诺菲健赞合作费用情况 - 公司向赛诺菲健赞支付1000万美元预付款，并同意在提交包含亨廷顿项目相关知识产权的产品候选药物的IND申请后15天内支付1000万美元里程碑付款[163] - 公司需向赛诺菲健赞支付超过指定阈值的亨廷顿项目终止后产品分许可收入的50%，以及超过指定阈值的弗里德赖希共济失调项目终止后产品在美国以外分许可收入的低两位数百分比[163] - 公司同意就亨廷顿项目终止后产品的净销售额支付低个位数特许权使用费[163] - 截至赛诺菲健赞终止协议生效日，公司放弃约40万美元未使用的实物服务权利[163] 公司财务关键指标（2020年前9个月） - 2020年前9个月公司净收入为5270万美元，主要因与艾伯维先前合作终止的收入确认[176] - 截至2020年9月30日，公司累计亏损[176] - 2020年前九个月，公司从艾伯维Tau合作项目获得5080万美元合作收入，从艾伯维α - 突触核蛋白合作项目获得6370万美元合作收入，从Neurocrine合作项目获得5010万美元合作收入[179] - 2020年和2019年前九个月，合作收入分别为1.646亿美元和7170万美元，增长了9287.4万美元[207][208] - 2020年和2019年前九个月，研发费用分别为8680万美元和8320万美元，增加了360万美元[211] - 2020年和2019年前九个月，一般及行政费用分别为2670万美元和2640万美元，增加了30万美元[212] - 截至2020年9月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价债务证券2亿美元[215] - 2020年和2019年前九个月，经营活动净现金分别为 - 7470万美元和7200万美元[216][217] - 2020年和2019年前九个月，投资活动净现金分别为1.345亿美元和 - 1.169亿美元[216][218] - 2020年和2019年前九个月，融资活动净现金分别为270万美元和8070万美元[216][220] 公司财务关键指标（2020年和2019年第三季度对比） - 2020年和2019年第三季度，公司合作收入分别为1.178亿美元和2040万美元，2020年增长主要因8月终止艾伯维合作项目[193][194] - 2020年第三季度，公司从艾伯维Tau合作项目确认4720万美元研究服务收入，从艾伯维α - 突触核蛋白合作项目确认5940万美元研究服务收入，从Neurocrine合作项目确认1120万美元研究服务和成本补偿收入[194][195] - 2020年和2019年第三季度，公司研发费用分别为2500万美元和2980万美元，减少470万美元[193][197] - 2020年第三季度研发费用减少主要因外部研发成本减少约680万美元，被员工和顾问薪酬成本增加170万美元及设施和其他成本增加约30万美元抵消[197][198] - 2020年和2019年第三季度，公司净亏损分别为8561.1万美元和1500.6万美元，亏损增加1.00617亿美元[193] - 2020年第三季度，一般及行政费用从850万美元降至830万美元，减少了20万美元[204] - 2020年和2019年第三季度，利息及其他收入分别约为110万美元和280万美元[205] 公司产品生产与研发进展 - 公司使用杆状病毒/Sf9系统生产的VY - AADC (NBIb - 1817)用于RESTORE - 1 2期临床试验和计划中的RESTORE - 2 3期临床试验[160] - 2020年9月公司提交VY - HTT01用于亨廷顿病1b期临床试验的IND申请，10月FDA对该申请实施临床搁置[166] - 公司与Neurocrine合作开发的VY - FXN01用于弗里德赖希共济失调的治疗，目前处于临床前开发阶段[168] 公司合作终止情况 - 公司与艾伯维的两项合作于2020年8月3日终止，公司不再承担未来研发义务[171] 公司费用与亏损预期 - 公司预计在可预见的未来继续产生重大费用和经营亏损，费用将达2.6亿美元[177] - 公司预计研发成本和一般及行政费用在未来将显著增加[177][186][188] 公司财务标准采用情况 - 公司于2020年1月1日采用ASU 2016 - 13和ASU 2018 - 13标准，对合并财务报表和相关披露无重大影响[191][192] 公司资金情况与运营需求 - 基于当前运营计划，公司现有资金预计能满足到2022年年中的运营和资本支出需求[222] 公司租赁承诺情况 - 截至2020年9月30日，公司运营租赁承诺总额为41360000美元，其中2020年需支付1490000美元，1 - 3年需支付12461000美元，3 - 5年需支付13220000美元，超过5年需支付14189000美元[227] - 2020年3月签订的75 Hayden Avenue设施租赁协议，预计合同义务约为25600000美元，将在10年租赁期内支付[228] 公司身份相关情况 - 公司作为新兴成长公司（EGC），将保持该身份至以下较早时间：年度总收入达10.7亿美元或以上的财年最后一天；2020年12月31日；过去三年发行超过10亿美元非可转换债务的日期；被SEC规则视为大型加速申报公司的日期，预计2021年1月1日失去该身份[233] - 公司作为较小报告公司，若非关联公众流通股超过2.5亿美元且年收入至少1亿美元，或年收入低于1亿美元且非关联公众流通股超过7亿美元，将不再符合该身份，因2019财年收入超1亿美元，预计2021年失去该身份[234][235] 公司市场风险情况 - 公司面临利率变动的市场风险，投资组合短期且低风险，利率立即变动100个基点对投资组合公允价值无重大影响[236] - 公司目前无外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临汇率波动[237] 通胀对公司影响情况 - 通胀通常会增加公司劳动力成本和临床试验成本，但2020年3月和9月30日止期间，通胀对公司业务、财务状况和经营成果无重大影响[238]

公司收入与资金来源 - 公司尚无获批产品，未产生产品销售收入，运营资金主要来自优先股私募、普通股公开发行和战略合作[151] - 2020年上半年公司从艾伯维tau合作获得350万美元合作收入，从艾伯维α - 突触核蛋白合作获得430万美元合作收入，从Neurocrine合作获得3890万美元合作收入[179] - 公司预计未来大部分收入将来自与Neurocrine的现有合作协议及其他战略关系，若开发成功未来可能从产品销售中获得收入[181] - 2015年11月16日首次公开募股，出售575万股普通股，净收益7290万美元；2017年11月7日出售517.5万股普通股，净收益5800万美元；2019年3月Neurocrine为购买417.9728万股普通股支付5000万美元[215] 临床试验进展 - VY - AADC（NBIb - 1817）的PD - 1101试验招募15名晚期帕金森病患者，分3组每组5人；PD - 1102试验招募8名晚期帕金森病患者[154] - RESTORE - 1二期临床试验计划将入组人数从42人增加到约85人，患者随机分配比例从1:1调整为2:1[156] - RESTORE - 1二期临床试验选择的剂量最高为2.5 x 10¹²载体基因组[157] - 公司和Neurocrine计划在2020年9月12 - 16日的MDS虚拟大会上公布PD - 1101试验最终三年数据和PD - 1102试验两年数据[155] - 公司和Neurocrine预计2020年下半年恢复RESTORE - 1试验部分临床站点的患者筛查工作[156] - 公司和Neurocrine预计2021年上半年启动RESTORE - 2三期临床试验[162] - 公司使用杆状病毒/Sf9系统生产的VY - AADC（NBIb - 1817）用于RESTORE - 1二期和计划中的RESTORE - 2三期临床试验[163] - 公司预计2020年下半年向FDA提交VY - HTT01治疗亨廷顿病的IND申请，2021年上半年在科学会议上展示临床前数据[168][169] - VY - FXN01用于治疗弗里德赖希共济失调，目前处于临床前开发阶段，在临床前模型中改善了感觉功能并挽救了疾病表型[171] 合作协议情况 - 2019年6月公司与Sanofi Genzyme终止合作协议，公司获得亨廷顿病项目全球权利和弗里德赖希共济失调项目美国以外权利，后者又转给Neurocrine [165] - 公司与赛诺菲健赞终止协议，需支付1000万美元预付款和1000万美元里程碑付款，还需支付相关产品收入分成及低个位数特许权使用费，放弃约40万美元未使用实物服务权利[166][167] - 公司与艾伯维的两项合作于2020年8月3日终止，公司解除研发义务，保留相关知识产权许可，不再获得期权、里程碑付款或特许权使用费[174] 产品相关资质 - 2018年6月FDA授予VY - AADC项目RMAT指定，还授予VY - AADC（NBIb - 1817）快速通道指定[153] - 公司开发的V - TAG™设备于2018年7月获FDA 510(k) clearance，预计在RESTORE - 1 2期临床试验中与ClearPoint系统一同使用[176] 公司研发成果 - 公司开发的TRACER系统筛选出的衣壳变体在小鼠模型中使中枢神经系统转导能力比AAV9提高达1000倍[175] 财务数据关键指标变化 - 2020年上半年公司净亏损3290万美元，截至2020年6月30日累计亏损3.456亿美元，预计未来继续产生重大费用和运营亏损[177] - 2020年和2019年第二季度合作收入分别为2870万美元和4610万美元，减少1740.6万美元，主要因2019年6月终止赛诺菲健赞合作，同时与神经内分泌和艾伯维合作收入增加1280万美元[194][197][198] - 2020年和2019年上半年合作收入分别为4670万美元和5130万美元，减少453.6万美元，主要因2019年6月终止赛诺菲健赞合作，与神经内分泌和艾伯维合作收入增加2700万美元部分抵消[208][209][210] - 2020年第二季度研发费用从2019年的2860万美元增至2940万美元，增加84.7万美元，主要因员工和顾问相关费用增加及设施等成本增加，部分被外部研发成本减少抵消[201][207] - 2020年上半年研发费用从2019年的5340.7万美元增至6171.8万美元，增加831.1万美元[208] - 2020年第二季度行政费用从2019年的830万美元降至820万美元，减少10万美元，主要因专业费用减少[206] - 2020年上半年行政费用从2019年的1798.1万美元增至1844.4万美元，增加46.3万美元[208] - 2020年第二季度其他收入净额从2019年的196.4万美元降至30万美元，减少166.4万美元，主要因利息收入减少[194][196] - 2020年上半年其他收入净额从2019年的408.7万美元降至47万美元，减少361.7万美元[208] - 2020年第二季度净亏损868.1万美元，2019年净利润1115.3万美元，减少1983.4万美元[194][196] - 2020年上半年净亏损3294.4万美元，2019年净亏损1601.7万美元，亏损增加1692.7万美元[208] - 研发费用从2019年6月30日止六个月的5340万美元增至2020年同期的6170万美元，增加了830万美元[211] - 一般及行政费用从2019年6月30日止六个月的1800万美元增至2020年同期的1840万美元，增加了40万美元[213] - 2020年和2019年6月30日止六个月分别确认约50万美元和410万美元的利息及其他收入[213] - 2020年6月30日止六个月经营活动净现金使用5000万美元，2019年同期为提供9360万美元；投资活动净现金提供1.072亿美元，2019年同期使用1.395亿美元；融资活动净现金提供220万美元，2019年同期为7900万美元[217] 公司资金状况 - 截至2020年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价债务证券2.297亿美元[216] - 预计现有资金能满足计划运营费用和资本支出需求至2022年年中[223] 公司租赁情况 - 截至2020年6月30日，经营租赁总承诺4.285亿美元，2020年需支付298万美元，1 - 3年支付1246.1万美元，3 - 5年支付1321.9万美元，超过5年支付1419万美元[228] - 2020年3月签订租赁协议，预计未来十年支付约2560万美元[229] 公司披露身份与要求 - 公司作为新兴成长型公司（EGC）可依赖某些披露要求豁免，包括无需提供内控审计报告等，将保持EGC身份直至满足特定条件之一，预计2021年1月1日失去该身份，条件包括年总收入达10.7亿美元等[234] - 公司是较小报告公司，若非关联公众流通股市值超2.5亿美元且年收入至少1亿美元，或年收入低于1亿美元且非关联公众流通股市值超7亿美元将不再是该身份，预计2021年失去该身份[235] - 公司作为较小报告公司可依赖某些披露要求豁免，如仅需提供两年审计财报等[235] - 公司2019财年收入超1亿美元，预计2021年不再符合较小报告公司的减少披露要求[235] 公司市场风险 - 公司面临利率变动的市场风险，投资组合短期且低风险，利率立即变动100个基点对投资组合公允价值无重大影响[236] - 公司目前无外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临[237] - 通胀通常会增加公司劳动力和临床试验成本，但2020年6月30日止的三个月和六个月内，通胀对公司业务、财务状况和经营成果无重大影响[238] 研发费用构成 - 研发费用主要包括员工相关费用、第三方研究费用、实验室用品采购成本等，按发生情况计入费用[182][183][184] 表外安排情况 - 公司在报告期内及目前均无适用SEC规则定义的表外安排[232]

临床试验进展 - 公司PD - 1101试验为VY - AADC (NBIb - 1817)的开放标签、剂量范围1b期临床试验，招募15名晚期帕金森病患者，分3个队列，每个队列5人；PD - 1102为单独的开放标签1期临床试验，招募8名晚期帕金森病患者[160] - 公司和Neurocrine预计在2020年的一个或多个医学会议上展示PD - 1101试验全部三个队列（共15名患者）的三年数据，以及PD - 1102试验（共8名患者）的两年数据[161] - RESTORE - 1二期临床试验将计划招募人数从42人增加到约85人，患者随机分配到VY - AADC (NBIb - 1817)或安慰剂手术的比例从1:1调整为2:1 [163] - RESTORE - 1二期临床试验选择的剂量最高为2.5 x 10¹²载体基因组[164] - 公司和Neurocrine预计在2020年下半年启动RESTORE - 2三期临床试验[167] - 2018年12月公司宣布RESTORE - 1二期临床试验首位患者随机分组[163] 合作协议相关 - 2019年6月公司与Sanofi Genzyme终止合作协议，公司获得亨廷顿病项目全球权利和弗里德赖希共济失调项目美国以外权利，后者按协议转给Neurocrine [169] - Sanofi Genzyme根据修订的衣壳协议获得独家选择权，可选择公司拥有或控制的最多两种新型AAV衣壳，用于最多两种非中枢神经系统适应症[169] - 公司根据赛诺菲健赞终止协议，需向赛诺菲健赞支付1000万美元预付款和1000万美元里程碑付款，还需支付相关产品 sublicense收入的分成及低个位数版税，同时放弃约40万美元未使用的实物服务权利[170][172] - 2018年公司开始与艾伯维合作开发针对tau蛋白的载体化抗体化合物，2019年开始合作开发针对α - 突触核蛋白的载体化抗体化合物[177] 项目资质与申请 - 2018年6月FDA授予VY - AADC项目基因疗法RMAT指定，还授予VY - AADC (NBIb - 1817)快速通道指定[159] - 2017年12月公司向FDA提交VY - AADC (NBIb - 1817)的IND申请，证明杆状病毒/Sf9制造工艺与哺乳动物细胞系统生产的产品具有可比性[162] 公司项目研究计划 - 公司目前正在进行亨廷顿病项目VY - HTT01的临床前研究，计划在2020年年中提供项目更新，并可能启动首次人体1期研究和前瞻性观察研究[174] - 公司决定将资源重新分配到亨廷顿病项目和新的发现工作，计划为SOD1 ALS临床前项目寻找合作伙伴，不再期望在合作前提交ALS项目的研究性新药申请[175] - 公司与Neurocrine合作开发的VY - FXN01用于治疗弗里德赖希共济失调，目前处于临床前开发阶段，正在确定先导候选药物[176] 技术研发成果 - 公司开发的TRACER系统已筛选出多个衣壳变体，在小鼠模型中静脉注射后中枢神经系统转导能力比AAV9提高达1000倍，正应用于非人灵长类动物[178] - 公司开发的V - TAG™设备于2018年7月获得FDA 510(k) clearance，2019年3月将其上市前通知(510(k))许可转让给CLPT，预计在RESTORE - 1 2期临床试验中使用[179] 财务数据关键指标变化 - 截至2020年3月31日的三个月，公司净亏损2430万美元，累计亏损3.369亿美元，预计未来将继续产生重大费用和运营亏损[180] - 2020年第一季度，公司从艾伯维Tau合作项目确认240万美元合作收入，从艾伯维α - 突触核蛋白合作项目确认120万美元合作收入，从Neurocrine合作项目确认1450万美元合作收入[182] - 2020年第一季度合作收入为1810万美元，2019年同期为520万美元，增长1287万美元[197][198] - 2020年第一季度研发费用为3230万美元，2019年同期为2480万美元，增长750万美元[197][199] - 2020年第一季度一般及行政费用为1020万美元，2019年同期为970万美元，增长50万美元[197][206] - 2020年第一季度其他收入为17万美元，2019年同期为212万美元，减少195万美元[197] - 2020年第一季度净亏损为2430万美元，2019年同期为2720万美元，减少290万美元[197] - 截至2020年3月31日，公司现金、现金等价物和有价债务证券为2.509亿美元[209] - 2020年第一季度经营活动净现金使用量为2880万美元，2019年同期为提供1.252亿美元[210][211] - 2020年第一季度投资活动净现金提供量为1.09亿美元，2019年同期为使用1.367亿美元[210][212] - 2020年第一季度融资活动净现金提供量为3.4万美元，2019年同期为7790万美元[210][213] 公司费用与资金预期 - 公司预计未来研发费用和行政费用将显著增加，主要因项目推进、临床试验开展和战略合作活动增多[189][190] - 公司预计未来费用将增加，需要获得大量额外资金以维持运营[214] - 现有现金、现金等价物、有价债务证券及与Neurocrine合作协议的开发成本报销款，预计可支持公司运营至2022年年中[215] 公司合同义务 - 截至2020年3月31日，公司运营租赁的重大合同义务总计44340千美元，其中1年内4470千美元，1 - 3年12461千美元，3 - 5年13219千美元，5年以上14190千美元[221] - 2020年3月，公司签订75 Hayden Avenue设施租赁协议，预计合同义务约2560万美元，租期10年[222] 公司身份相关 - 公司作为新兴成长公司（EGC），将保持该身份至满足特定条件，如年度总收入达10.7亿美元等[229] - 公司作为较小报告公司，若非关联公众流通股超过2.5亿美元且年收入至少1亿美元，或年收入低于1亿美元且非关联公众流通股超过7亿美元，将不再符合条件[230] 公司市场风险 - 公司受利率变动的市场风险影响，投资组合短期且低风险，利率即时变动100个基点对投资组合公允价值无重大影响[231] - 公司目前无外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临[232] - 通胀通常会增加公司劳动力和临床试验成本，但2020年第一季度对业务、财务状况和经营成果无重大影响[233] 公司资金需求与计划 - 公司未来需求将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排等方式满足，否则需调整开发和商业化计划[218][220] 公司合同特性 - 公司在正常业务中与临床研究组织等签订的合同可取消，未纳入义务表[223]

财务数据和关键指标变化 - 2019年底公司现金、现金等价物和可销售债务证券为2.815亿美元，2018年底为1.558亿美元 [35] - 2019年第四季度合作收入为3270万美元，全年为1.044亿美元，2018年同期分别为200万美元和760万美元 [35] - 2019年第四季度净亏损为1260万美元，全年为4360万美元，2018年同期分别为2250万美元和8830万美元 [37] - 2019年第四季度研发费用为3660万美元，全年为1.197亿美元，2018年同期分别为1690万美元和6490万美元 [37] - 2019年第四季度总务和行政费用为990万美元，全年为3630万美元，2018年同期分别为830万美元和3380万美元 [38] - 公司预计2020年底现金、现金等价物和可销售债务证券在1.5亿 - 1.7亿美元之间，当前现金余额及预计从Neurocrine合作获得的开发成本报销足以满足到2022年年中的运营费用和资本支出需求 [39] 各条业务线数据和关键指标变化 帕金森病项目（VY - AADC） - 目前正在RESTORE - 1临床试验中评估，近期更新了试验方案，计划将入组人数增加到约85人，按2:1随机分配接受VY - AADC治疗或假手术 [13][26] - 预计2020年下半年启动RESTORE - 2全球研究，还预计今年提供VY - AADC 1b期项目的重要长期数据，总计将代表超过60患者年的数据 [14] - 1期临床项目结果显示，通过一次性基因疗法替代AADC活性，可增加AADC酶活性，改善运动功能和生活质量，同时显著减少口服左旋多巴药物需求 [22] 亨廷顿病项目（VY - HTT01） - 目前正在进行临床前IND启用研究，计划在2020年第二季度提供项目更新，包括提交IND申请的计划 [15] - 计划在年中启动对HD患者的前瞻性观察性研究 [16] 其他项目 - 继续推进早期研究项目，包括弗里德赖希共济失调项目、载体化抗体项目以及新型AAV衣壳的发现和表征等，计划在2020年提供这些项目的更新 [33] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于成为专注于严重神经系统疾病的领先基因治疗公司，凭借基因治疗和神经科学的专业知识推动该领域创新 [8] - 公司领先的帕金森病和亨廷顿病项目采用靶向手术将基因疗法递送至大脑精确区域，该方法有望绕过全身递送AAV基因疗法的一些挑战 [9][10] - 持续投资于新型衣壳的发现，以增强血脑屏障穿透能力，拓宽开发基因疗法的能力 [11] - 已开发出能够商业化规模生产高质量AAV基因疗法的制造工艺，并将继续投资于AAV生产和制造的领先能力和专业知识 [12] - 持续招聘人才，为公司在神经基因治疗领域的长期领导地位奠定基础 [17] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司通过严格的财务方法和战略合作伙伴关系战略建立了强大的资本地位，期待在2020年通过多个项目的里程碑事件继续取得进展 [39] 问答环节所有提问和回答 问题1: RESTORE协议的具体更改内容及FDA允许随机化时间表更改的原因 - 协议更改主要围绕两方面，一是与FDA就统计分析计划提案达成一致，增加RESTORE - 1研究参与者至85人；二是根据研究运营经验，减少与支持注册无关的探索性评估，如减少患者处于OFF状态的访视次数和详细的探索性神经心理评估 [41][42] - FDA基于统计效力和安全数据库对随机化方案的更改感到放心，且修正案未实质性改变入组的资格标准 [43] 问题2: 如何为1期研究的长期数据提供自然历史背景 - 可参考其他治疗方法（如深部脑刺激或其他多巴胺能制剂）的对照臂和治疗臂的长期数据，以及帕金森病自然病史队列的疾病进展评估，包括主要结局指标和影响患者生活质量和功能的其他指标 [45][46] 问题3: RESTORE - 1更改的驱动因素、是否能更快获得数据以及RESTORE - 2的启动限制因素和规模 - RESTORE - 1更改是基于对统计计划和安全暴露的全面审查，2:1随机化对患者入组可能有积极影响，且与1:1随机化成本差异不大 [51][53] - 公司将在新方案实施一段时间后提供关于完成研究和获得数据的影响的更新，预计随机化方案的更改和减少对患者负担较大的评估可能会促进患者入组 [54] - 预计与Neurocrine合作在年底启动RESTORE - 2，该研究在规模、设计和终点方面与RESTORE - 1相似，将包括一些国际站点 [55] 问题4: RESTORE - 1的功率假设以及HTT数据中降低亨廷顿蛋白的关键数值和对降低野生型亨廷顿蛋白的担忧 - RESTORE - 1研究的样本量设定旨在显示与安慰剂相比一小时或更长时间的统计学显著性 [60] - 对于皮质区域，目标是将突变型亨廷顿蛋白降低约20%，而纹状体区域的降低水平约为60%，目前难以确定皮质区域降低的临界值 [63] 问题5: 亨廷顿病IND申请前的剩余工作、是否需要观察性研究以及预计开始1期研究的时间 - IND申请前主要是完成对GLP研究中大量样本的生物分析数据的审查和分析 [68] - 观察性研究与IND申请时间无关，预计年中启动，参与观察性研究的患者可能有资格参加后续临床试验 [69][70] 问题6: RESTORE - 1建模中安慰剂组ON时间的假设、RESTORE - 2的主要终点是否相同以及两项试验在美国的入组竞争问题 - 建模基于对先前试验中安慰剂效应的回顾，考虑了从不到一小时到一小时以上的多种情景 [74] - RESTORE - 1将在RESTORE - 2锁定数据前完成顶线数据，RESTORE - 2在设计和样本量上与RESTORE - 1基本相似，主要区别是将包括一些美国以外的站点 [77] - 基于目前的招募情况和可激活的站点数量，预计两项试验不会相互竞争入组，将确保RESTORE - 1优先招募 [79] 问题7: RESTORE - 2与RESTORE - 1在区域疾病管理设计上的变化以及亨廷顿病IND申请的剩余预临床数据集和今年可能发布或展示的内容 - RESTORE - 2设计将考虑不同地区标准治疗的差异，主要关注深部脑刺激仍可作为治疗选择的国家 [83] - 目前主要集中在完成GLP研究中大量样本的生物分析数据的分析，预计会在适当时间展示非人类灵长类动物的长期数据，当前主要重点是IND准备和1期患者给药准备 [85][86] 问题8: SOD1项目的未来计划 - 公司正在与各方就SOD1项目以及更广泛的ALS相关工作进行讨论，目前资源重点转向推进HD的IND申请，SOD1项目仍有一些低水平活动，并继续与潜在合作伙伴进行讨论 [91][92]