公司业务合作财务情况 - 公司与赛诺菲健赞的合作中，2015年2月获得6500万美元现金、3000万美元股权和500万美元实物投资，共计1亿美元，协议初始有资格获得最高7.45亿美元的期权和里程碑付款[28] - 2017年10月，赛诺菲健赞放弃VY - AADC项目美国以外的权利，公司不再有权获得4500万美元和6000万美元的监管和商业里程碑付款[31] - 2019年6月，公司与赛诺菲健赞终止合作协议，公司支付1000万美元预付款，并同意在特定条件下支付1000万美元里程碑付款[32][33] - 公司与艾伯维的tau相关疾病合作中，2018年2月获得6900万美元预付款[34] - 2019年2月公司与艾伯维就α - 突触核蛋白项目合作，获6500万美元预付款，可获最高2.45亿美元期权行使费，每个许可研究化合物最高7.275亿美元开发和监管里程碑付款，对应产品候选药物净销售额中个位数百分比的分级特许权使用费，最高5亿美元商业里程碑付款[36] - 2019年1月公司与Neurocrine合作，获1.15亿美元预付款，Neurocrine还支付5000万美元购买4179728股公司普通股，后续为转让FA项目美国以外权利获500万美元付款[37][38] - VY - AADC项目公司可获最高1.7亿美元开发里程碑付款，FA项目最高1.95亿美元，每个发现项目最高1300万美元；每个合作产品可获最高2.75亿美元商业里程碑付款，所有项目商业里程碑付款上限11亿美元[40] - VY - AADC项目净销售额特许权使用费率在美国为中十几至30%，美国以外为低十几至20%；FA项目在美国为低十几至高十几%，美国以外为高个位数至中十几%；每个发现项目在美国为高个位数至中十几%，美国以外为中个位数至低十几%[40] - 2018年2月公司与艾伯维达成合作协议，艾伯维支付6900万美元预付款[165] - 艾伯维行使开发选择权时，首个选定研究化合物及对应产品候选物支付8000万美元，另外两个各支付3000万美元[165] - 艾伯维行使许可选择权时，一次性支付7500万美元[165] - 许可化合物在阿尔茨海默病适应症上最高可获5.5亿美元开发和首次销售里程碑付款，首个非阿尔茨海默病适应症最高2.3亿美元，后续非阿尔茨海默病适应症1.15亿美元[165] - 许可产品净销售额特许权使用费为高个位数到中高teens（若行使成本分摊选项为低twenties）百分比[165] - 2019年1月公司与Neurocrine达成合作协议，为转让FA项目美国以外权利，公司收到Neurocrine 500万美元付款[171][173] - VY - AADC项目合作产品利润和亏损分配为Neurocrine和公司各50%，FA项目为Neurocrine 60%、公司40% [176] - Neurocrine可在FDA接受BLA申请备案后特定时期内支付3500万美元费率调整费，将VY - AADC项目分配比例变为Neurocrine 55%、公司45% [176] - 诺和诺德支付公司1.15亿美元预付款，并支付5000万美元购买4179728股公司普通股[180] - 诺和诺德合作协议下，VY - AADC项目最高可支付1.7亿美元开发里程碑付款，FA项目最高1.95亿美元，两个发现项目每个最高1.3亿美元[180] - 公司每个合作产品最高可获得2.75亿美元商业里程碑付款，所有诺和诺德项目商业里程碑付款上限为11亿美元[180] - 诺和诺德根据合作产品未来净销售额支付特许权使用费，VY - AADC项目美国内外分别为中两位数到30%和低两位数到20%，FA项目分别为低两位数到高两位数和高个位数到中两位数，发现项目分别为高个位数到中两位数和中个位数到低两位数[181] - 特许权使用费在特定情况下最多可降低50%[182] - 艾伯维支付公司6500万美元预付款[193] - 艾伯维行使开发选项时，首个选定研究化合物及对应产品候选物支付8000万美元，最多三个额外选定研究化合物及对应产品候选物每个支付3000万美元；行使许可选项时，支付一次性7500万美元[193] - 公司每个许可化合物在帕金森病适应症下最高可获4.5亿美元监管里程碑付款，首个非帕金森病适应症最高1.85亿美元，后续非帕金森病适应症9250万美元[193] - 所有许可产品所有适应症最高可获5亿美元商业里程碑付款[193] - 公司可获得许可产品净销售额中个位数百分比范围的分级递增特许权使用费[193] - 2014年1月30日公司与马萨诸塞大学达成许可协议，支付0.2百万美元预付款[200][201] - 许可协议下需支付低个位数特许权使用费、每年30.0千美元维护费、低六位数至中六位数最低年度特许权使用费、每个许可产品最高180万美元里程碑付款及一定比例分许可收入[201] - 公司需在两年内报销马萨诸塞大学约0.7百万美元专利相关费用[201] - 2014年10月20日公司与马萨诸塞大学和MassBiologics达成合作协议，2014年11月为首个项目在16个月内资助约290万美元[204][205] 公司产品研发管线情况 - 公司的基因治疗管线包括帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症等严重神经系统疾病的治疗项目[22] - 公司正在评估最先进的临床候选物VY - AADC (NBIb - 1817)用于治疗帕金森病的安全性和有效性[23] - 公司开发的TRACER系统筛选出的多个衣壳变体，在小鼠模型中经静脉注射后中枢神经系统转导能力比AAV9提高达1000倍[26] - 公司目前专注于基因替代、基因敲低和矢量化抗体的AAV基因治疗方法[49] - 公司拥有亨廷顿氏症和ALS项目全球商业化权利，保留VY - AADC和FA项目共同开发和商业化权利[52] - 公司为VY - AADC和亨廷顿氏症项目采用脑实质内注射，为ALS SOD1和FA项目评估多种给药途径[66] - 公司评估潜在产品项目的标准包括未满足的医疗需求、靶点验证、AAV递送能力、临床指标可测量性和生产可扩展性等[57][58] - 临床前研究中，VY - HTT01单次给药使HTT信使RNA在疾病相关区域显著且广泛敲低，敲低程度超50%[125] - VY - HTT01处于临床前IND使能研究阶段，预计2020年第二季度更新项目情况，2020年年中启动亨廷顿病患者前瞻性观察研究[129] - VY - SOD102新型递送方法使小型猪脊髓颈、胸区域SOD1 mRNA平均降低70%和50%，颈注射部位附近降低82%，腰部降低22%[133] - 用AAV载体敲低突变人SOD1基因表达的小鼠比对照小鼠中位生存期延长87天[134] - 公司在2016年末筛选超100个RNAi序列后确定VY - SOD101为临床候选药物，2017年末启动额外临床前研究后选定VY - SOD102[137][140] - VY - FXN01与Neurocrine合作处于临床前开发阶段，在新的遗传小鼠模型中基因治疗候选药物持久改善感觉功能[146] - 高剂量全身注射抗tau单克隆抗体仅使tau病理降低约40 - 50%，公司与AbbVie合作开发AAV基因疗法治疗tau相关神经退行性疾病[149] - 高剂量全身注射抗α - 突触核蛋白单克隆抗体后中枢神经系统抗体水平低，公司与AbbVie合作开发AAV基因疗法治疗相关神经退行性疾病[152] 公司产品临床试验情况 - RESTORE - 1 Phase 2试验计划招募约85名至少患帕金森病四年、口服药物治疗效果不佳且每天至少有三小时“关闭期”的患者，患者将按2:1随机分配接受最高剂量2.5×10¹²载体基因组的VY - AADC (NBIb - 1817)或安慰剂手术[23] - 2018年7月，公司的V - TAG设备获得美国FDA的510(k)许可，2019年3月将许可转让给ClearPoint Neuro[27] - VY - AADC（NBIb - 1817）的PD - 1101试验招募15名晚期帕金森病患者分三组评估，PD - 1102试验招募8名晚期帕金森病患者，两项试验已完成招募[41] - RESTORE - 1 2期临床试验计划将入组人数从42人增加到约85人，患者随机分配比例从1:1调整为2:1（VY - AADC或安慰剂手术）[44] - RESTORE - 1 2期临床试验选定最高剂量为2.5 x 10¹² vgs（最大双侧总剂量）[45] - 公司的VY - AADC（NBIb - 1817）基因疗法在UCSF的1期临床试验中，两个剂量组各有5名帕金森病患者参与，剂量分别为9×10¹⁰vg和3×10¹¹vg，每侧壳核输注体积为100µl，每位患者200µl[81] - UCSF的1期临床试验中，治疗6个月后，患者日记OFF时间平均减少约3小时，无运动障碍的日记ON时间相应增加[81] - UCSF的1期临床试验中，治疗6个月后，联合队列的UPDRS总评分在服药和未服药情况下均改善约32%，服药时从31.2降至21.2，未服药时从66降至45.5[81][83] - 公司开发的V - TAG™于2018年7月获FDA 510(k)批准，2019年3月将许可转让给CLPT[69] - 10名患者参与1期临床试验，低剂量组5人接受9×10¹⁰ vg的VY - AADC01治疗，高剂量组5人接受3×10¹¹ vg的VY - AADC01治疗[85] - 1期临床试验中3名患者出现与手术相关的轻微出血，修改注射方案后未再出现出血情况[86] - 日本Jichi医科大学的1期试验治疗6名患者，96周后部分患者PET信号增强；1/2期试验于2019年8月终止，该试验未使用实时术中MRI引导[91] - 此前UCSF和JMU试验中基因治疗载体在壳核分布欠佳，估计覆盖体积小于10% [92] - 公司VY - AADC（NBIb - 1817）的1b期试验纳入15名帕金森病患者，分3个队列，每个队列5人[93] - 1b期试验中，队列1总剂量7.5×10¹¹ vg，队列2总剂量1.5×10¹² vg，队列3总剂量达4.5×10¹² vg [95] - 1b期试验中，队列1、2、3壳核平均覆盖率分别为21%、34%、42% [98] - 1b期试验中，队列1、2、3壳核AADC酶活性6个月时较基线分别增加13%、56%、79% [98] - 1b期试验中，队列1、2、3患者6个月后左旋多巴等效日剂量分别降低15%、33%、42% [98] - RESTORE - 1 2期临床试验选定剂量高达2.5×10¹² vg [101] - PD - 1102试验中VY - AADC（NBIb - 1817）后入路给药总剂量最高达9.0×10¹² vg，高于1b期临床试验第3组的4.5×10¹² vg[104] - PD - 1102试验有8名晚期帕金森病患者，患者平均年龄57岁，平均患病9年，基线时平均良好“开期”为9.1小时，平均“关期”为6.8小时[105] - VY - AADC（NBIb - 1817）后入路给药使壳核平均覆盖率达54%，灌注时间从平均5.2小时减至3.1小时，壳核AADC酶活性提高85%[106] - 治疗使帕金森病药物剂量（以左旋多巴当量计）从基线水平1500 mg/天平均降低28%[107] - 治疗使患者平均良好“开期”从基线增加1.7小时，平均“关期”减少2.2小时；无或低基线运动障碍且无冲动控制障碍的亚组患者良好“开期”增加3.2小时，“关期”减少3.2小时[108][109] - VY - AADC（NBIb - 1817）使患者PDQ - 39评分从基线到12个月平均变化为 - 7.6[110] - RESTORE - 1临床试验计划将入组人数从42人增加到约85人，随机化比例从1:1调整为2:1[114] - 预计2020年下半年启动RESTORE - 2三期临床试验，若结果积极，可能为VY - AADC（NBIb - 1817）提交生物制品许可申请[119] 公司产品市场竞争情况 - 公司面临来自众多生物制药公司的竞争，包括专注AAV基因疗法的公司及其他基因修饰和调控公司[208][209] - VY - AADC（NBIb - 1817）预计将与多种治疗帕金森病的疗法竞争[210] - VY - HTT01预计将与多种治疗亨廷顿病的疗法竞争[211][212] - VY - SOD102、VY - FXN01、Tau项目、alpha - synuclein项目分别预计将与对应疾病的多种疗法竞争[216] 公司生产制造情况 - 公司开发了专有制造平台，使用杆状病毒/Sf9 AAV生产系统，并与Brammer Bio和Fujifilm Diosynth Biotechnologies达成协议扩大制造能力[217] - 公司建造了现场最先进的工艺研发设施，用于实验室规模生产高质量AAV基因治疗载体[217] 公司业务基础信息 - 公司目前无获批销售的产品候选物，也未从产品销售中获得收入，运营资金主要来自优先股私募、普通股公开发行和战略合作[21] 疾病相关情况 - 帕金森病在美国约影响100万人，全球约影响1000万人[73] - 美国约30000名患者受亨廷顿病影响，超200000人有遗传风险，目前仅一种药物获批治疗特定运动症状[120] - 美国约有20000名肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者，家族性ALS约占10%，其中约20%由SOD1基因突变导致，即400 - 800名患者[130] - 美国约有6400名弗里德赖希共济失调患者，目前无FDA批准的治疗方法[142] - 公司认为通过AAV基因疗法将FXN蛋白水平恢复到正常水平的至少50%可能带来有效治疗[143] 公司AAV基因疗法平台情况 - AAV载体具有广泛适用性、安全性高、不易整合到靶细胞基因组等优点[50][51] - 公司的AAV基因疗法平台适用于治疗严重神经疾病，其生产系统500升规模单批次可生产数千剂基因疗法[63] - 公司的AAV生产系统具有高产、高纯度特点，相对高比例的AAV载体含治疗性DNA，且已在0.02升至250升规模

财务数据和关键指标变化 - 2019年第三季度净亏损1500万美元，合每股0.41美元，而2018年第三季度净亏损2030万美元，合每股0.63美元 [24] - 2019年第三季度合作收入为2040万美元，而2018年第三季度为210万美元 [24] - 2019年第三季度研发费用为2980万美元，2018年第三季度为1660万美元 [26] - 2019年第三季度一般及行政费用为850万美元，2018年第三季度为660万美元 [27] - 截至2019年9月30日，公司拥有3.074亿美元现金、现金等价物和有价债务证券，而2018年12月31日为1.558亿美元 [28] - 预计运营费用为1.5亿 - 1.55亿美元，超过此前预测的1.4亿 - 1.5亿美元，预计年底现金、现金等价物和有价债务证券在2.8亿 - 2.9亿美元 [28] 各条业务线数据和关键指标变化 帕金森病项目 - 与Neurocrine的合作进展顺利，已就RESTORE - 1的统计分析计划达成一致，并在年底前征求FDA反馈，RESTORE - 1试验的入组工作稳步推进 [14] - 预计在2020年的科学会议上公布PD1101三个队列的36个月数据以及PD - 1102的两年数据 [16] - 完成PD - 1101和PD - 1102三年方案的患者正在参加长期扩展研究 [17] 亨廷顿病项目 - 与神经科医生和神经外科医生举行了咨询会议，获得了关于递送方法、临床试验设计和生物标志物评估的积极反馈 [17] - 预计在2020年上半年提交VY - HTT01的IND申请，计划提交临床前研究的最终一年数据而非之前计划的六个月中期数据 [21] - 预计在2020年对首例患者进行筛选和给药 [22] 其他项目 - 与Neurocrine合作的弗里德赖希共济失调项目和与AbbVie合作的两个载体抗体项目继续推进，正在进行支持弗里德赖希共济失调项目候选药物选择的研究 [22] - 已与Neurocrine商定了两个发现靶点，并正在针对新靶点开展自身的发现工作 [22] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司专注于基因治疗和神经科学的交叉领域，在AAV基因治疗神经系统疾病方面具有优势，持续招聘关键人才，将项目经验应用于其他项目推进 [8][9] - 继续严格应用自身和行业的经验来推进管线和平台，2020年预计公布帕金森病项目的最终三年数据，亨廷顿病项目预计提交IND申请并启动临床试验 [11] - 公司在帕金森病的VY - AADC项目上具有高度差异化，通过向大脑特定区域靶向递送小剂量基因疗法，形成可调节系统，能让患者控制多巴胺生成量，避免过多多巴胺的负面影响 [14][15] - 在选择载体方面，公司选择AAV2以限制载体分布到壳核，且在1b期项目中了解到载体浓度和壳核覆盖范围的重要性，使用术中MRI和造影剂确保载体正确放置和分布 [41][42] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在2019年第三季度取得了富有成效的进展，基于上半年的重要合作和重组，公司发展势头良好 [8] - 公司专注的AAV基因治疗神经系统疾病领域，随着管线推进，经验的积累带来了诸多优势，未来将继续推进管线和平台发展 [8][9] - 基于当前运营计划，预计现有资金足以满足到2022年年中的运营需求和资本支出要求 [28] 其他重要信息 - 公司首席财务官Allison Dorval因家人去世未能参加本次电话会议 [7] - Allen Nunnally被晋升为首席商务官 [12] 问答环节所有提问和回答 问题: 亨廷顿病项目为何需要一年数据提交IND，以及数据差异和对人体数据的影响 - 2017年与FDA的会议中，FDA要求毒理学评估时间点应与转基因表达动力学相匹配，目前26周的数据不能确定转基因表达和敲低效果是否达到稳定，所以决定继续研究至53周并提交完整数据集 [31][32] - 目前观察到敲低效果随时间增加，需要更多时间点数据来确认是否达到稳定，人体数据需进行人体研究后才能确定，但预计至少三个月才能看到转基因的最大表达 [33][34] 问题: 帕金森病RESTORE - 1项目的患者规模和时间安排 - 目前还未准备好提供确切的研究规模，预计在75 - 100名患者范围内，待与合作方和FDA达成一致后，将提供研究入组完成时间的更新信息 [38] 问题: 与其他AADC基因治疗项目相比的差异化 - 公司项目可通过外源性左旋多巴调节多巴胺生成量，与直接产生多巴胺的方法不同；将基因疗法递送至壳核，该结构在帕金森病中受影响较小，能形成稳定的酶储存库，且临床前经验显示酶表达持久 [39][40] - 选择AAV2载体以限制载体分布到壳核，在1b期项目中了解到载体浓度和壳核覆盖范围的重要性，使用术中MRI和造影剂确保载体正确放置和分布 [41][42] 问题: 亨廷顿病项目的患者选择 - 基因治疗对所有基因阳性患者都有潜在益处，早期临床开发不能选择完全无症状患者，要选择与最终受益人群匹配的患者群体 [43] - 根据与麻省总医院的MRI研究，疾病1期后某些结构会严重退化，因此将目标患者锁定在疾病早期阶段 [44] 问题: 亨廷顿病项目能否使用NfL作为生物标志物，以及帕金森病关键项目的入组更新和时间安排 - 计划在亨廷顿病项目中收集神经丝轻链作为生物标志物之一，还会收集其他生物标志物 [47] - 帕金森病项目需与合作方Neurocrine共同确定招募患者数量，待获得监管指导后，将与合作方共同提供入组目标和后续试验的更新信息 [48] 问题: 明年公司进入临床的项目 - 亨廷顿病项目计划在明年对首例患者进行筛选和给药，弗里德赖希共济失调项目与Neurocrine共同开发，后续还会推进早期项目，预计明年会提供新靶点的进展更新 [51][52] 问题: 帕金森病1101和1102项目患者的预期自然病史以及基因疗法的长期效果 - 以改良的hernia分期评估患者帕金森症状，数据显示治疗前处于3、4期的患者在治疗后分期有逆转，这与自然病史预期不同 [55][56] - 未来将继续关注患者报告结果和医生评估状态，还会关注患者使用其他多巴胺能药物的情况，随着数据时间点增加，与自然病史的对比将更显著 [57][58] 问题: 寻找外部AAV基因治疗机会的标准 - 公司主要依靠内部专业知识发现和推进项目，但也会积极扫描外部环境，寻找能加速管线的机会 [61] - 寻找的项目需有明确的基因或生物学靶点验证，能快速获得概念验证，且对患者有最大临床效用 [62] 问题: RESTORE - 1是否开始入组患者，SOD102项目IND准备情况及是否继续临床前研究 - RESTORE - 1项目已开始入组患者，进展顺利 [64] - SOD1项目正在完成已启动的工作，有意向进行合作，会继续推进该项目及更广泛的ALS领域的工作 [66] 问题: 帕金森病3期项目剂量选择的依据 - 进行了两项1b期研究，1101研究是载体的单次递增剂量，有助于了解药物对剂量增加的药理反应；PD - 1102研究是在1101的2、3队列剂量中选择一个剂量，采用不同注射轨迹 [68] - 选择的剂量能最佳结合壳核覆盖范围和载体基因组数量，在两项1b期研究中产生了最理想的反应 [69] 问题: 帕金森病项目潜在上市阶段的市场供应能力 - 公司早期投资了杆状病毒平台，帕金森病项目已从之前的三转染平台过渡，通过与FDA的IND修正案证明了材料的可比性，该工艺生产效率高，有无限供应能力，预计每年只需生产个位数批次，可通过现有合同制造商或未来内部生产 [71][72] - 交付方面，计划采用卓越中心模式，美国有数十个具备在MRI引导下进行立体定向手术能力的站点，可满足市场需求 [73] 问题: 从旧系统过渡到新系统后，产品成本的预期 - 两个主要项目是脑实质内递送小剂量基因疗法，单个生物反应器可生产数百剂，预计产品成本较低；选择杆状病毒系统用于未来全身递送项目，也有望保持较低的产品成本 [76] - 公司目前采用混合模式，内部掌握工艺开发专业知识，与选定的CDMO合作生产临床批次，未来根据需求考虑完全内部化生产 [77] 问题: 亨廷顿病即将开展的临床试验设计，是否随机、设安慰剂对照，对入组的影响以及患者CAG重复数要求 - 预计1期研究不设盲，初始阶段不设安慰剂组；会对患者CAG重复数进行分层，但目前未准备好披露患者选择细节，患者将处于疾病早期阶段 [79] 问题: 评估RNAi活性的相关指标，考虑脑脊液中亨廷顿蛋白减少与大脑深部结构不一致的情况 - 测量脑脊液中的microRNA和mRNA有难度，且难以推断药物的药代动力学，蛋白质可能是人类研究中最好的药效学测量指标；正在开发非人类灵长类动物组织和脑脊液中载体基因组、microRNA和mRNA的药代动力学模型，以理解人体研究中的药代动力学/药效学关系 [80]

公司收入与资金来源 - 公司尚无获批产品，未产生产品销售收入，运营资金主要来自优先股私募、普通股公开发行和战略合作[180] - 2019年9月30日止九个月，公司从赛诺菲健赞合作获得3180万美元、艾伯维Tau合作获得810万美元、艾伯维α - 突触核蛋白合作获得70万美元、Neurocrine合作获得3110万美元的合作收入[209] - 2019年前三季度合作收入为7171.7万美元，2018年同期为561.1万美元，增长6610.6万美元[232][233] - 2019年第三季度合作收入为2043.3万美元，2018年同期为209.4万美元，增长1833.9万美元[227][228] - 2019年2月与艾伯维合作，获6500万美元预付款，或获最高2.45亿美元期权行使付款、7.275亿美元开发和监管里程碑付款、5亿美元商业里程碑付款及中个位数百分比特许权使用费[251][252] - 2019年1月与Neurocrine合作，获1.65亿美元预付款（含5000万美元股票销售所得）及500万美元付款，帕金森项目、FA项目和两个发现项目或分别获最高1.7亿美元、1.95亿美元和各1.3亿美元开发里程碑付款，各合作产品或获最高2.75亿美元商业里程碑付款（所有项目商业里程碑付款上限11亿美元），并获不同范围特许权使用费[253][256] 公司财务关键指标变化 - 2019年9月30日止九个月，公司净亏损3100万美元，累计亏损达3.001亿美元[207] - 2019年前三季度研发费用为8318.4万美元，2018年同期为4799.1万美元，增加3519.3万美元[232][235] - 2019年前三季度管理费用为2644.4万美元，2018年同期为2555.4万美元，增加89万美元[232][236] - 2019年前三季度其他收入净额为688.8万美元，2018年同期为199.7万美元，增加489.1万美元[232][237] - 2019年前三季度净亏损为3102.3万美元，2018年同期为6575.7万美元，减少3473.4万美元[232] - 2019年第三季度研发费用为2977.7万美元，2018年同期为1663.2万美元，增加1314.5万美元[227][229] - 2019年第三季度管理费用为846.3万美元，2018年同期为660.9万美元，增加185.4万美元[227][231] - 截至2019年9月30日，公司现金、现金等价物和有价债务证券为3.074亿美元[240] - 2019年前三季度经营活动提供的净现金为7202.6万美元，2018年同期为846.1万美元[241][242] - 2019年前9个月投资活动使用现金1.169亿美元，2018年同期为220万美元[243] - 2019年前9个月融资活动提供现金8070万美元，2018年同期为430万美元[244] - 公司预计现有资金能满足运营和资本支出需求至2022年年中[246] - 2019年前9个月投资活动现金使用增加主要因购买4.091亿美元有价证券和430万美元购置物业及设备，部分被2.963亿美元有价证券到期收益抵消[243] - 2018年前9个月投资活动现金使用主要因购买2.744亿美元有价证券和380万美元购置物业及设备，部分被2.76亿美元有价证券到期收益抵消[243] - 2019年融资活动现金主要来自向Neurocrine发行4179728股普通股及股票期权行使所得，2018年主要来自股票期权行使所得[244] - 公司于2019年1月1日采用ASC 842，确认约3100万美元的使用权资产和相应约3670万美元的租赁负债[223] - 公司于2019年1月1日采用ASU 2018 - 07，对合并财务报表无重大影响[224] - 截至2019年9月30日，公司运营租赁承诺总额为47207美元，其中1年内为1377美元，1至3年为12098美元，3至5年为12835美元，5年以上为20897美元[261] VY - AADC药物临床试验情况 - 最先进临床候选药物VY - AADC治疗帕金森病的PD - 1101试验招募15名患者，分3组每组5人；PD - 1102试验招募8名患者[182] - PD - 1102试验中患者平均57岁，患帕金森病平均9年，基线时平均“ON”时间9.1小时，“OFF”时间6.8小时[184] - VY - AADC后路径给药使壳核平均覆盖率达54%，输注时间从平均5.2小时减至3.1小时，壳核AADC酶活性提高85%[185] - VY - AADC治疗使患者帕金森病药物剂量从基线1500mg/天平均降低28%[186] - VY - AADC治疗使患者平均“ON”时间增加1.7小时，“OFF”时间减少2.2小时；低基线运动障碍亚组患者“ON”时间增加3.2小时，“OFF”时间减少3.2小时[187] - VY - AADC使患者PDQ - 39评分从基线到12个月平均降低7.6，8名患者未报告严重不良事件[188] - RESTORE - 1二期临床试验计划招募75 - 100名患者，随机1:1接受VY - AADC或安慰剂手术[189] - RESTORE - 1二期临床试验选定剂量最高为2.5 x 10¹²载体基因组[190] 公司合作与项目决策 - 公司与艾伯维合作研发针对tau蛋白的载体化抗体化合物[201] - 公司与Neurocrine合作开发和商业化VY - AADC治疗帕金森病和VY - FXN01治疗弗里德赖希共济失调的基因治疗项目[203] - 公司支付赛诺菲健赞1000万美元预付款，还将支付1000万美元里程碑付款等费用[196] - 公司预计若临床前研究成功，将于2020年上半年提交VY - HTT01治疗亨廷顿病的新药研究申请（IND）[199] - 公司决定重新分配资源到亨廷顿病项目和新的发现工作，不再计划在2019年为VY - SOD102提交IND申请[200] - 2019年6月终止与赛诺菲健赞合作协议，支付1000万美元预付款，后续或支付1000万美元里程碑付款及一定比例收入和低个位数特许权使用费，放弃约40万美元未使用实物服务等权利[257][258] - 赛诺菲健赞评估最多两个额外衣壳需支付低六位数费用，行使每个期权需支付100万美元期权行使费，公司或获潜在开发和监管里程碑付款[259] - 每个授权产品的最高许可金额为1500万美元，特定适应症的一次性销售里程碑付款为2000万美元，并按低至中个位数分层支付全球净销售额特许权使用费[260] 公司技术研发成果 - 公司科学家开发的TRACER系统筛选出多个衣壳变体，在小鼠模型中静脉注射后中枢神经系统转导能力比AAV9提高达1000倍[205] 公司身份与市场风险 - 公司作为新兴成长型公司（EGC），将保持该身份直至满足特定条件，如年度总收入达10.7亿美元、2020年12月31日、三年内发行超过10亿美元非可转换债务或被视为大型加速申报公司[267][268] - 公司作为较小报告公司，若非关联公众流通股超过2.5亿美元且年收入超过1亿美元，或非关联公众流通股超过7亿美元，将不再符合该身份[269] - 公司作为较小报告公司，可享受一些披露要求豁免，如仅需提供两年经审计合并财务报表等[269] - 公司面临利率变动的市场风险，投资组合短期且低风险，利率立即变动100个基点对其公允价值无重大影响[270] - 公司目前无外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临[271] - 通胀通常会增加公司劳动力成本和临床试验成本，但2019年9月30日止三个月和九个月对公司业务、财务状况和经营成果无重大影响[272]

财务数据和关键指标变化 - 2019年第二季度净收入为1120万美元，基本每股收益0.30美元，而2018年第二季度净亏损2550万美元，每股亏损0.80美元 [17] - 2019年第二季度合作收入为4610万美元，2018年第二季度为260万美元，增长主要源于为各合作项目提供研究服务的非现金收入确认、Neurocrine的报销款以及与赛诺菲健赞合作协议终止的一次性收入 [17][18] - 2019年第二季度研发费用为2860万美元，2018年第二季度为1650万美元，主要因产品管线开发支出增加 [18][20] - 2019年第二季度一般及行政费用为830万美元，2018年第二季度为1180万美元，减少主要由于2018年第二季度一次性确认了540万美元与股票期权修改相关的基于股票的薪酬 [20] - 截至2019年6月30日，公司拥有3.275亿美元现金、现金等价物和有价债务证券，预计2019年底现金、现金等价物和有价债务证券将在2.8亿 - 2.9亿美元之间，足以满足到2022年年中的运营和资本支出需求 [22] 各条业务线数据和关键指标变化 帕金森病项目 - 与Neurocrine团队紧密合作执行首个关键试验，包括启动新试验点和推进患者招募，在监管方面，正在敲定RESTORE - 1的统计分析计划 [13] 弗里德赖希共济失调项目 - 已商定开发计划，正在执行该计划并努力选择领先临床候选药物 [13] 与艾伯维的合作项目 - 在今年的ASGCT会议上，Vectored anti - tau项目呈现出令人鼓舞的结果，使用新型衣壳和细胞类型特异性启动子的全身给药，使神经元和星形胶质细胞中的抗tau抗体表达水平比之前被动免疫治疗高出许多倍，目前正在评估Vectored anti - tau抗体在阿尔茨海默病动物模型中的疗效，tau项目的经验也用于指导较新开展且进展顺利的α - 突触核蛋白项目 [14] 亨廷顿病项目 - 公司获得了该项目的全球权利，目前正在进行IND启用研究，若进展顺利，可能在2019年底提交IND申请 [9] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略是成为专注于严重神经系统疾病AAV基因治疗的领先全整合生物制药公司，通过三种不同方法推进新项目机会 [6] - 第一种是与合作伙伴推进新型发现项目至IND阶段，合作伙伴提供前期付款、资助研究活动，公司有资格获得开发里程碑付款和特许权使用费 [7] - 第二种是在合作伙伴资金和资源支持下推进现有开发项目和候选药物，同时保留共同开发和共同商业化权利 [7] - 第三种是自行推进有前景的项目并保留全部价值，如与赛诺菲健赞重组合作关系，获得亨廷顿病项目全球权利等 [8] - 公司积极与潜在学术和企业合作伙伴合作，评估可能有助于推进工作的项目、专业知识和技术 [11] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在实现成为领先全整合生物制药公司的目标上持续取得进展，新发现靶点和衣壳发现工作有望在未来几个月为管线项目带来令人兴奋的补充 [10][11] - 公司将继续专注于有价值的活动，如评估亨廷顿病项目以提交IND申请、确定和验证新发现靶点、加大对新型衣壳的投资 [15] 其他重要信息 - 公司扩大了Omar的职责，任命其为首席医学官兼研发主管，9月将招聘Kelly Bales担任研究高级副总裁兼神经科学主管 [10] - 公司决定与合作伙伴推进ALS项目，已开始与潜在合作者进行讨论 [10] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 亨廷顿病IND申请还需做哪些内部工作 - 公司正在完成一些临床前GLP毒理学研究的活体阶段并收集数据，包括生物分析和基因敲低信息；组建了由Steve Hersch领导的临床团队，举行了两次科学顾问委员会会议，正在敲定1/2期研究的方案；正在开发生物标志物模型和临床使用的生物标志物；处于啮齿动物疗效模型研究的最后阶段，该研究将支持IND申请并帮助建立转化模型以确定临床有效剂量 [26][27] 问题2: 从今年AAN会议上关于生物标志物（特别是NfL）的研究中有哪些收获 - 罗氏Ionis项目的数据以及《新英格兰医学杂志》发表的研究中，NfL的结果仍不明确，公司计划在自己的临床研究中测量NfL，正与CHDI密切合作，试图从自然病史队列中了解这些生物标志物与临床进展的关系，希望这些数据对解释临床项目中的生物标志物有帮助 [29] 问题3: RESTORE - 1的设计和统计分析计划是否有变化 - 今年早些时候公司计划进行75 - 100名患者的试验，当时表示会敲定统计分析计划以确定精确的目标患者数量，现在正与Neurocrine合作确定目标患者数量，可能会对方案进行一些小的修改，但不会对方案进行重大重新审视，如有重大修改会告知大家 [32] 问题4: RESTORE - 1的数据何时能看到 - 公司需确定目标患者数量并考虑招募率后，才能给出更明确的时间指引 [33] 问题5: 亨廷顿病项目中AAV的乘客链与引导链比例是多少 - 公司在之前的出版物中未披露精确比例，在开发这些主要的microRNA项目和载体时，有一些基于以往工作和他人研究的指导规则来确定引导链与乘客链的最佳比例，但不会披露亨廷顿病或ALS项目的具体比例 [38][39] 问题6: 选择轴突时是否考虑免疫寡特异性 - 公司采用非寡特异性方法，考虑寡特异性是为了使基因疗法能覆盖广泛的亨廷顿病患者群体，但由于存在其他含有重复序列的基因，靶向重复细胞可能会有脱靶或不良影响，且非寡特异性方法有安全数据支持，所以选择坚持非寡特异性方法 [40] 问题7: 对灵长类动物数据的信心如何，是否具有定量预测性 - 公司认为非人类灵长类动物血脑屏障的组成比小鼠更接近人类情况，虽然非人类灵长类动物选择衣壳在人类情况中更优的假设尚未得到验证，但使用TRACER系统可以利用更接近人类情况的组织来高效快速地选择所需特性的衣壳，期待将其应用于临床以证实这一假设 [43][44] 问题8: 对于即将到来的IND申请，特别是亨廷顿病项目，制造产品的情况如何，是否会在临床试验中使用商业产品工艺，试验后是否会有改变 - 公司的制造策略侧重于杆状病毒平台，该平台在从临床前过渡到临床时提供了很大的灵活性和信心，进入临床时的工艺将与最终商业化的工艺非常相似，不希望未来进行需要倒退的更改，选择最终工艺时会确保符合标准，未来有机会在定义的工艺范围内优化条件，目前在IND申请准备方面进展顺利，对亨廷顿病项目进入临床后的工艺有信心，预计不会有重大改变，可能会在狭窄参数内进行工艺优化，但不会对临床产生重大影响 [48][49][50] 问题9: 在人类中，达到多大程度的HTT敲低才能转化为临床有意义的益处 - 目前该领域大多未知，临床前疗效数据基于转基因动物的遗传读数，许多转基因模型的神经退行性变化与人类情况不同，公司专注于基于非临床行为实验的最佳证据，确定在转基因物种中获得临床益处所需的敲低水平，以此为最低阈值，在非人类灵长类动物中基于mRNA和蛋白质水平建模，进而确定在人类大脑中实现类似敲低水平所需的剂量，在1期试验中会探索一系列剂量，从认为至少有最小临床疗效的剂量开始 [54] 问题10: 在非人类灵长类动物中，不同脑区的HTT降低阈值转化为临床有意义的益处是否不同 - 似乎不同，非人类灵长类动物研究是针对野生型亨廷顿蛋白进行敲低，公司主要关注安全且可实现的敲低水平，基于啮齿动物和转基因啮齿动物物种的恢复所需敲低水平，从临床前模型的组合来看，不同脑区（如内皮层与纹状体）的敲低程度存在差异，纹状体可能需要比皮层更高的敲低水平，但两者都需要 [55] 问题11: 使用TRACER技术的第一个进入临床的项目可能是什么，还有多久，这些衣壳是否属于艾伯维的载体抗体项目 - 从TRACER项目中产生的载体可能首先应用于弗里德赖希共济失调项目，公司正在考虑与Neurocrine合作的多个新靶点以及自身的靶点，会利用TRACER项目的衣壳进化结果推进这些靶点，后续会再进行讨论 [59]

业绩总结 - Voyager Therapeutics获得了来自Neurocrine Biosciences的500万美元，用于转让VY-FXN01项目的非美国地区权利[15] - Voyager预计将获得高达17亿美元的潜在开发、监管和商业里程碑付款，以及基于净销售额的分级特许权使用费[10] - 针对阿尔茨海默病和其他tau病的抗体项目，Voyager预计可获得高达8.95亿美元的潜在开发和商业里程碑付款[11] 用户数据 - VY-AADC项目针对帕金森病，预计在美国有约100万患者，且每年新增约6万名患者[30] - VY-AADC在不同队列的平均覆盖率分别为21%（队列1）、34%（队列2）和42%（队列3）[61] - 在6个月时，队列1、2和3的酶活性分别增加了13%、56%和79%[61] - 在12个月时，队列2和3的患者报告的无困扰运动时间分别增加了1.6小时、3.3小时和1.5小时[61] 新产品和新技术研发 - VY-AADC的治疗可以恢复AADC酶活性，提高对左旋多巴的敏感性，潜在改善临床运动功能[27] - VY-HTT01为抗HTT RNAi基因疗法，旨在减缓亨廷顿病的进展[118] - VY-SOD101为抗SOD1 RNAi基因疗法，旨在降低SOD1 mRNA以减缓ALS的进展[143] - AAVvoyF2-cFXN-HA的IV治疗在高剂量下，长期预防rotarod缺陷，效果维持10个月[180] 市场扩张和并购 - Voyager与Sanofi Genzyme的重组关系使其获得VY-HTT01亨廷顿病项目的全球权利[14] - VY-FXN01项目的开发费用将由合作伙伴承担，直到选择参与的决定[10] 负面信息 - Voyager的科学方法和开发进展面临多种风险和不确定性，包括临床试验的启动和进行[3] - 队列1的LED在3年时增加了15%，由于一名患者的影响[93] 其他新策略和有价值的信息 - 所有15名患者的手术程序成功完成，14名患者在手术后两天内出院[95] - PD-1101在12个月时，OFF时间和伴有困扰性舞蹈症的时间减少了46%[83] - PD-1102试验中完成8名患者的给药，平均纹状体覆盖率为54%[98] - 目标是通过基因治疗将FXN蛋白水平恢复至正常的至少50%，以减缓Friedreich's Ataxia的进展[174]

临床药物试验情况 - 公司最先进临床候选药物VY - AADC用于治疗帕金森病，PD - 1101试验招募15名患者分3组，PD - 1102试验招募8名患者[216] - PD - 1102试验中患者平均57岁，患帕金森病平均9年，基线平均“ON time”为9.1小时，“OFF time”为6.8小时[218] - PD - 1102试验中VY - AADC后路径给药使壳核平均覆盖率达54%，输注时间从平均5.2小时减至3.1小时，壳核AADC酶活性提高85%[219] - PD - 1102试验中VY - AADC治疗使患者运动功能改善，帕金森病药物剂量从基线1500mg/天平均降低28%[220] - PD - 1102试验中VY - AADC治疗使患者平均“good ON time”增加1.7小时，“OFF time”减少2.2小时；低基线运动障碍亚组患者“good ON time”增加3.2小时，“OFF time”减少3.2小时[221] - PD - 1102试验中VY - AADC使患者PDQ - 39评分平均降低7.6，8名患者输注耐受性良好无严重不良事件[222] - RESTORE - 1二期临床试验计划招募75 - 100名患者，患者随机1:1接受VY - AADC或安慰剂手术[223] - RESTORE - 1二期临床试验所选剂量最高为2.5 x 10¹²载体基因组[225] 项目研发计划 - 公司计划2019年为亨廷顿病项目提交研究性新药申请[228] - 2017年选择VY - HTT01作为治疗亨廷顿病的临床候选药物，若临床前研究成功，预计2019年提交研究性新药（IND）申请[232] - 2019年6月决定将资源重新分配到亨廷顿病项目和新发现工作，不再期望2019年为VY - SOD102提交IND申请[233] 合作相关情况 - 公司与赛诺菲健赞终止合作协议，支付1000万美元预付款，后续可能支付1000万美元里程碑付款及其他费用[230] - 与艾伯维合作研发特定载体化抗体化合物，用于治疗阿尔茨海默病和其他tau蛋白病[234] - 2019年2月与AbbVie达成合作，获6500万美元预付款，后续或获最高2.45亿美元期权行使费、7.275亿美元开发和监管里程碑付款、5亿美元商业里程碑付款及中个位数百分比特许权使用费[292][295] - 2019年1月与Neurocrine达成合作，获1.65亿美元预付款（含5000万美元股票销售款），后续或获最高1.1亿美元商业里程碑付款及不同比例特许权使用费[296][298] - 2019年6月终止与Sanofi Genzyme的合作协议，支付1000万美元预付款，后续或支付1000万美元里程碑付款及一定比例收入分成和特许权使用费[301][302] - 与Sanofi Genzyme的修订衣壳协议中，Sanofi Genzyme评估额外衣壳需支付低六位数费用，行使期权需支付100万美元，公司或获最高1500万美元开发和监管里程碑付款、2000万美元销售里程碑付款及低至中个位数分层特许权使用费[303] - AADC计划中，Neurocrine将资助RESTORE - 1 2期临床试验，公司后续有两种商业化选择，或获最高1.7亿美元开发里程碑付款[297][298] - FA计划中，Neurocrine将资助1期临床试验，公司后续有两种商业化选择，或获最高1.95亿美元开发里程碑付款[297][298] - 两个Discovery计划中，Neurocrine将资助开发，公司可获里程碑付款和特许权使用费，每个计划或获最高1.3亿美元开发里程碑付款[297][298] 财务数据关键指标变化 - 2019年上半年净亏损1600万美元，截至2019年6月30日累计亏损2.851亿美元[240] - 2019年上半年从赛诺菲健赞合作获得3160万美元合作收入，从艾伯维Tau合作获得490万美元合作收入，从艾伯维α - 突触核蛋白合作获得40万美元合作收入，从Neurocrine合作获得1440万美元合作收入[242] - 2019年1月1日采用ASC 842，使用权资产资本化约3100万美元，相应租赁负债约3670万美元[255] - 2019年1月1日采用ASU 2018 - 07，对合并财务报表无重大影响[256] - 预计未来研发成本和一般及行政费用将显著增加[249][252] - 2019年第二季度合作收入为4610万美元，2018年同期为260万美元，增长主要因赛诺菲健赞合作终止[260][261] - 2019年上半年合作收入为5130万美元，2018年同期为350万美元，增长主要因赛诺菲健赞合作终止[268][269] - 2019年第二季度研发费用为2860万美元，2018年同期为1650万美元，增加主要因外部研发成本等上升[264] - 2019年上半年研发费用为5340万美元，2018年同期为3140万美元，增加主要因外部研发成本等上升[272] - 2019年第二季度管理费用为830万美元，2018年同期为1180万美元，减少主要因薪酬成本降低[265] - 2019年上半年管理费用为1800万美元，2018年同期为1890万美元，减少主要因薪酬成本降低[273] - 2019年第二季度其他收入净额为200万美元，2018年同期为20万美元[266] - 2019年上半年其他收入净额为410万美元，2018年同期为110万美元[273] - 截至2019年6月30日，公司现金、现金等价物和有价债务证券为3.275亿美元[278] - 2019年上半年经营活动提供净现金9360万美元，2018年同期为2610万美元[279][280] - 2019年上半年投资活动使用的净现金为1.395亿美元，2018年同期为100万美元，增长主要因购买3.144亿美元有价证券和320万美元物业及设备，被1.778亿美元有价证券到期收益抵消[281] - 2019年上半年融资活动提供的净现金为7900万美元，主要来自向Neurocrine发行4179728股股票及股票期权行使收益；2018年同期为290万美元，主要来自股票期权行使收益[284] - 公司预计现有资金能支持运营费用和资本支出至2022年年中[286] 技术研发成果 - 科学家开发的TRACER系统筛选出多个衣壳变体，在小鼠模型中中枢神经系统转导能力比AAV9提高达1000倍[238] 产品认证与使用 - 2018年7月FDA的CDRH为V - TAG提供510(k) clearance，2019年3月将其转移给MRIC，预计在RESTORE - 1 2期临床试验中使用V - TAG和ClearPoint系统[239] 公司身份相关 - 公司作为新兴成长公司（EGC），将保持该身份直至满足以下条件之一：财年总年收入达10.7亿美元或以上；2020年12月31日；过去三年发行超过10亿美元不可转换债务；被美国证券交易委员会规则视为大型加速申报公司[311] - 公司作为较小报告公司，若非关联公众流通股超过2.5亿美元且年收入超过1亿美元，或非关联公众流通股超过7亿美元（按年度确定），将不再符合该身份[312] 市场风险相关 - 公司投资组合对利率敏感度方面，利率立即变动100个基点不会对投资组合的公允价值产生重大影响[314] - 公司目前无外汇汇率变动相关市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临汇率波动[315] - 公司认为2019年截至6月30日的三个月和六个月内，通货膨胀未对业务、财务状况或经营成果产生重大影响[316] 合同与义务相关 - 公司在正常业务中与临床研究组织、合同制造组织和机构签订协议以许可知识产权，因合同可随时取消，未来付款未包含在合同义务表中[307] - 公司无适用美国证券交易委员会规则定义的资产负债表外安排[309] 披露要求豁免 - 作为新兴成长公司，公司打算依靠某些披露要求豁免，如无需提供财务报告内部控制审计师鉴证报告等[311] - 作为较小报告公司，公司可依靠某些披露要求豁免，如年度报告仅需提供两年经审计合并财务报表等[313] 运营租赁承诺 - 截至2019年6月30日，公司运营租赁承诺总额为48,586美元，其中1年内到期2,756美元，1 - 3年到期12,098美元，3 - 5年到期12,835美元，5年以上到期20,897美元[305]

公司业务概况 - 公司是临床阶段基因疗法公司，专注严重神经疾病治疗，无获批产品和销售收入，运营资金主要来自优先股私募、普通股公开发行和战略合作[180][183] - 公司基因疗法项目管线涵盖帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病等严重神经疾病，部分项目与赛诺菲健赞、艾伯维、Neurocrine合作[184][183] 临床候选药物VY - AADC相关试验情况 - 最先进临床候选药物VY - AADC治疗帕金森病，PD - 1101试验招募15名患者分3组，每组5人；PD - 1102试验招募8名患者[185][186] - PD - 1102试验中，患者平均57岁，患帕金森病平均9年，基线平均“开期”9.1小时，“关期”6.8小时[187] - VY - AADC后入路给药使壳核平均覆盖率达54%，输注时间从平均5.2小时减至3.1小时，壳核AADC酶活性提高85%[188] - PD - 1102试验中，VY - AADC治疗使患者运动功能改善，帕金森病药物剂量平均降低28%，基线剂量为1500mg/天[189] - 治疗使患者平均“开期”增加1.7小时，“关期”减少2.2小时；无或低基线异动症且无冲动控制障碍亚组患者“开期”增加3.2小时，“关期”减少3.2小时[190] - VY - AADC使患者生活质量改善，PDQ - 39评分平均降低7.6，8名患者耐受性良好无严重不良事件[191] RESTORE - 1二期临床试验计划 - RESTORE - 1二期临床试验计划招募75 - 100名患者，随机1:1接受VY - AADC或安慰剂手术，剂量最高2.5 x 10¹²vg[192][193] 其他项目计划 - 公司计划在2019年为肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病项目提交新药研究申请[195] - 2017年选定VY - HTT01作为治疗亨廷顿病的临床候选药物，若临床前研究成功有望2019年提交研究性新药申请[197] - 正在优化治疗弗里德赖希共济失调的临床候选药物[200] 财务数据关键指标变化 - 2019年第一季度净亏损2720万美元，截至2019年3月31日累计亏损2.962亿美元[201] - 2019年第一季度从赛诺菲健赞合作获得140万美元合作收入，从艾伯维Tau合作获得170万美元合作收入，从艾伯维α - 突触核蛋白合作获得20万美元合作收入，从Neurocrine合作获得190万美元合作收入[204][205] - 2019年第一季度合作收入为520万美元，2018年同期为90万美元，增长425.5万美元[223][224] - 2019年第一季度研发费用为2480万美元，2018年同期为1490万美元，增长990万美元[225] - 2019年第一季度一般及行政费用为970万美元，2018年同期为720万美元，增长250万美元[226] - 2019年第一季度其他收入为210万美元，2018年同期为100万美元，增长110万美元[227] - 2019年第一季度净亏损为2717万美元，2018年同期为1992.6万美元，亏损增加724.4万美元[223] - 2019年第一季度公司收到艾伯维α - 突触核蛋白合作预付款6500万美元和Neurocrine合作预付款1.65亿美元[228] - 截至2019年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价债务证券3.585亿美元[230] - 2019年第一季度经营活动提供净现金1.252亿美元，2018年同期为4860万美元[231][232] - 2019年第一季度投资活动使用净现金1.367亿美元，2018年同期提供净现金5840万美元[231][234] - 2019年第一季度融资活动提供净现金7790万美元，2018年同期为180万美元[231][235] 合作相关情况 - 2019年初宣布与Neurocrine合作开发和商业化帕金森病和弗里德赖希共济失调的基因治疗项目[201] - 2019年2月宣布与艾伯维合作开发和商业化针对α - 突触核蛋白的载体化抗体[201] - 与艾伯维合作，公司或获最高2.45亿美元期权行使付款、每个许可化合物最高7.275亿美元开发和监管里程碑付款、最高5000万美元商业里程碑付款，以及中个位数百分比特许权使用费[244] - 2019年1月与Neurocrine达成合作，公司获1.65亿美元预付款，其中包括出售4179728股普通股所得5000万美元，后续或获开发和监管里程碑付款及特许权使用费[245] - AADC计划最高可获1.7亿美元开发里程碑付款，FA计划最高可获1.95亿美元，每个发现计划最高可获1.3亿美元，每个合作产品最高可获2.75亿美元商业里程碑付款，所有计划商业里程碑付款上限为11亿美元[248] - AADC计划特许权使用费率在美国为中 teens到30%，美国以外为低 teens到20%；FA计划在美国为低 teens到高 teens，美国以外为高个位数到中 teens；每个发现计划在美国为高个位数到中 teens，美国以外为中个位数到低 teens[248] 其他技术研究成果 - 多次筛选后小鼠模型中部分衣壳变体中枢神经系统转导能力比AAV9提高达1000倍[202] 会计准则相关情况 - 采用新租赁会计准则，使用权资产资本化约3100万美元，对应租赁负债约3670万美元[218][219] - 正在评估两项新会计准则对合并财务报表的潜在影响[221][222] 经营租赁承诺情况 - 截至2019年3月31日，公司经营租赁承诺总计49964美元，其中1年内4134美元，1 - 3年12098美元，3 - 5年12835美元，超过5年20897美元[249] 公司身份相关情况 - 公司作为新兴成长公司（EGC），将保持该身份直至满足特定条件，如年度总收入达10.7亿美元以上等[255] - 公司作为较小报告公司，若非关联公众流通股超过2.5亿美元且年收入超过1亿美元，或非关联公众流通股超过7亿美元，将不再符合条件[256] 市场风险相关情况 - 公司面临利率变动的市场风险，投资组合短期且低风险，利率立即变动100个基点对其公允价值无重大影响[257] - 公司目前无外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临[258] 通胀影响情况 - 2019年第一季度，通胀未对公司业务、财务状况和经营成果产生重大影响[259] 未来费用预期情况 - 预计未来研发成本和一般行政费用将显著增加[213][215]

合作与资金 - VYGR在与NBIX的合作中获得1.65亿美元的预付款，并有潜在的17亿美元开发、监管和商业里程碑付款[15] - VYGR在与两项合作中获得1.34亿美元的预付款，可能还会获得高达4.6亿美元的临床前和第一阶段选项付款[16] 临床试验与治疗效果 - VY-AADC针对帕金森病的治疗可以恢复AADC酶活性，并提高对左旋多巴的敏感性[23] - VY-AADC的临床试验目标是安全地实现≥30%的纹状体覆盖率[53] - VY-AADC治疗在不同队列中，平均覆盖率分别为21%（队列1）、34%（队列2）和42%（队列3）[59] - 在6个月内，队列1、2和3的酶活性分别提高了13%、56%和79%[59] - 6个月时，队列1、2和3的抗帕金森药物减少率分别为-15%、-33%和-42%[59] - 在12个月时，队列2和3的患者报告的无烦恼运动时间分别增加了1.6小时和3.3小时[78] - 队列2和3的患者在12个月时，OFF时间和伴有烦恼运动的时间减少了46%[84] - VY-AADC治疗在8名患者中实现了54%的平均纹状体覆盖率[97] - VY-AADC治疗在所有15名患者中，手术成功率为100%，且无与载体相关的严重不良事件[94] - VY-AADC治疗在12个月内，PDQ-39评分改善约9分[87] - VY-AADC治疗在6个月内，患者的良好ON时间平均提高了2.4小时[78] - 在12个月时，所有患者的“良好ON时间”变化为1.4 ± 1.1小时，而“OFF时间”变化为-1.9 ± 0.9小时[105] 新产品与技术研发 - VY-HTT01针对亨廷顿病的治疗目标是降低HTT mRNA以减缓疾病进展，预计可实现超过40%的HTT降低[118] - 在小鼠模型中，使用AAV技术可实现55%的HTT降低，显著改善运动功能[118] - VY-SOD101针对SOD1型肌萎缩侧索硬化症（ALS），通过RNAi基因疗法降低SOD1 mRNA以减缓疾病进展[141] - 在ALS小鼠模型中，IV AAV9-shSOD1治疗可延长生存期并改善运动功能[145] - VY-SOD102在转基因小鼠中实现了显著的SOD1 mRNA降低，4周后达到相对SOD1 mRNA表达的显著减少[148] - VY-SOD102的给药方式为一次性脊髓内注射，针对呼吸衰竭的常见死亡原因进行设计[164] - 反tau单克隆抗体的递送目标是治疗包括阿尔茨海默病在内的主要和次要tau病[188] - IV给药使用VOY101载体和细胞特异性启动子，结果显示抗tau抗体在小鼠中表达水平显著高于被动免疫的水平，至少高出15倍[199] 市场与患者数据 - 美国约有100万帕金森病患者，其中每年有6万名新诊断患者[26] - Friedreich's Ataxia在美国和欧洲的患病率约为17,000人[175] - Friedreich's Ataxia的典型发病年龄为10至12岁，预期寿命因神经和心脏并发症严重缩短，通常在35至45岁之间去世[178] - 目标是通过基因治疗将FXN蛋白水平恢复至正常的至少50%，以减缓疾病进展[175] - IV给药的高剂量AAVvoyF2-cFXN-HA治疗后，长达10个月的rotarod缺陷预防效果得以维持[182]

战略合作与资金 - Voyager Therapeutics与Neurocrine的战略合作中，Voyager获得了1.65亿美元的预付款（1.15亿美元现金，5000万美元股权）以及高达17亿美元的潜在开发、监管和商业里程碑付款[16] - Voyager与AbbVie的战略合作获得6900万美元的预付款，潜在的总金额可达1.55亿美元[196] 临床试验与产品开发 - VY-AADC针对帕金森病的临床试验中，目标是实现≥30%的纹状体覆盖率[48] - VY-AADC的临床试验显示，AADC酶活性与运动功能的改善相关，且在12个月内评分持续改善[31] - VY-AADC的Phase 1b试验中，第一组低剂量（≤100µl）试验的纹状体覆盖率不足10%，而第二组（≤900µl）试验的平均覆盖率为34%[52] - Voyager的产品候选药物VY-SOD101针对单基因型ALS，正在进行临床开发[12] - Voyager的产品候选药物VY-HTT01针对亨廷顿病，正在进行临床开发[12] - Voyager的产品候选药物VY-FXN01针对弗里德里希共济失调，正在进行临床开发[12] - Voyager的产品候选药物VY-NAV01针对慢性疼痛，正在与Neurocrine合作开发[12] - Voyager的临床试验中，至今在CNS治疗中已治疗超过200名患者，未出现AAV相关的严重不良事件[7] 临床结果与患者数据 - VY-AADC治疗后，Cohort 2/3组合在1年内的“良好ON时间”改善为2.8小时[72] - 在1年内，Cohorts 2-3组合的OFF时间减少了46%[76] - Cohort 3在18个月时的左旋多巴等效剂量(LED)减少了43%[86] - Cohort 2在2年时的LED减少了21%[86] - Cohort 1在3年时的LED增加了15%，主要由于一名患者的影响[86] - VY-AADC治疗后，患者的UPDRS II和UPDRS III评分在多个评估中均有显著改善[93] - 所有15名患者的手术程序成功完成，且无与载体相关的严重不良事件[89] - 14名患者在手术后两天内出院[89] - VY-AADC治疗后，患者的日常LED平均为1467.5 mg至1635.5 mg[56] - 最高剂量组的PDQ-39评分改善约为9分[81] 疾病流行病学与治疗潜力 - 美国和欧洲亨廷顿病的患病率约为70,000人[109] - ALS的美国患病率约为20,000人，全球约为55,000人[127] - 美国和欧盟的Friedreich's Ataxia（FA）患者约为17,000人[172] - FA的典型发病年龄为10至12岁，预期寿命因神经和心脏并发症严重缩短至35至45岁[172] 新技术与研发进展 - 通过AAV基因疗法实现超过40%的HTT基因下调可显著改善功能[110] - 在YAC128小鼠模型中，55%的HTT下调可改善转杆测试缺陷[110] - 在成年非人灵长类动物中，HTT mRNA的下调分别为67%（壳核）、68%（尾状核）和32%（皮层神经元）[124] - VY-SOD101基因疗法可直接向中枢神经系统输送以降低SOD1 mRNA[127] - 在ALS小鼠模型中，IV AAV9-shSOD1治疗可延长生存期[128] - VY-SOD102在转基因小鼠中实现了显著的SOD1 mRNA减少[131] - 新型AAV载体在小鼠中实现了高达90倍的中枢神经系统基因传递效率[151] 安全性与副作用 - 在最高剂量4.9E13 vg/kg的AAV9.cFXN-HA中，3只动物的ALT和AST水平平均升高约7倍，且在第15天基本恢复正常[167] - 在11/13只NHPs的肝脏组织中未发现病理学异常[170] - 在12/15只NHPs的DRG中，3只动物在最高剂量下出现明显的单核细胞浸润和偶发的神经元坏死[170]

财务数据和关键指标变化 - 2018年第四季度GAAP净亏损2250万美元，合每股0.70美元，2017年同期为1180万美元，合每股0.40美元 [34] - 2018年全年GAAP净亏损8830万美元，合每股2.75美元，2017年同期为7070万美元，合每股2.64美元 [35] - 2018年第四季度合作收入200万美元，2017年同期为630万美元 [35] - 2018年全年合作收入760万美元，2017年同期为1010万美元 [36] - 2018年第四季度研发费用1690万美元，2017年同期为1330万美元 [39] - 2018年全年研发费用6490万美元，2017年同期为6230万美元 [39] - 2018年第四季度一般及行政费用830万美元，2017年同期为540万美元 [40] - 2018年全年一般及行政费用3380万美元，2017年同期为1970万美元 [40] - 2018年底现金、现金等价物和有价债务证券为1.558亿美元，预计从Neurocrine和Abbvie合作的预付款中额外获得2.3亿美元，包括计划向Neurocrine出售5000万美元普通股的收益 [41] - 预计2019年运营费用在1.3亿 - 1.4亿美元之间 [42] - 基于当前运营计划，预计2019年底现金、现金等价物和有价债务证券为2.8亿 - 2.9亿美元，足以满足到2022年年中的运营需求 [44] 各条业务线数据和关键指标变化 帕金森病项目（VY - AADC） - 启动随机安慰剂对照的II期RESTORE - 1试验，已开始招募患者并举办两次研究者会议 [8][10] - 2018年公布VY - AADC的1b期开放标签剂量递增试验的积极长期结果，1队列患者治疗后三年、2队列两年、3队列18个月的随访数据 [11] 临床前管线项目 - 专注推进潜在的同类最佳项目进入临床，优化衣壳、转基因和递送方法的工作应用于每个临床前项目 [13] - 秋季在ESGCT会议上提供ALS和亨廷顿病项目的临床前更新，VY - SOD102递送至大型动物脊髓可使脊髓中SOD1基因表达显著降低，颈运动神经元中SOD1降低超80%；VY - HTT01在大型动物的壳核和丘脑给药可使大脑深层组织和其他层的HTT基因表达显著降低，两个项目的临床前毒理学研究正在进行，有望今年晚些时候提交IND申请 [15][16] 发现项目 - 与AbbVie在tau载体化抗体方法上的进展将直接用于扩展的α - 突触核蛋白载体化抗体工作 [17] 制造业务 - 与Brammer Bio和Fujifilm Diosynth达成战略安排，增加管线的灵活性和规模，同时继续提升内部核心能力 [18] 公司战略和发展方向及行业竞争 战略方向 - 目标是成为专注于严重神经系统疾病的领先的完全整合的基因治疗公司 [23][28] - 通过三种方式推进项目：与合作伙伴从一开始就推进新的发现项目但不保留未来商业权利，可获得前期和后期的里程碑或开发付款；在合作伙伴资金和资源支持下推进现有开发项目并保留共同开发和商业化权利；自行推进有前景的项目并保留全部价值 [24][26][27] - 2019年计划通过内部和业务发展努力增加完全保留的资产 [28] 行业竞争 - 穿越血脑屏障的技术有多种尝试，公司利用新型衣壳的递送能力编码抗体或抗体片段序列，使治疗有效载荷在中枢神经系统广泛分布，早期努力显示出增强递送能力的稳定性，若新型衣壳成功，可用于多种治疗有效载荷的递送 [60][61][63] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在2018年和2019年初取得巨大进展，为2019年及以后的成功奠定基础 [7] - 2019年是重要的一年，将推进项目、继续投资平台并朝着成为领先的完全整合的基因治疗公司的目标前进 [28] 其他重要信息 - 过去几个月公司显著加强了高管管理团队，任命Omar Khwaja为首席医疗官、Bob Hesslein为总法律顾问、Allison Dorval为首席财务官 [19] - 自2018年初以来，公司达成三项战略合作，与Neurocrine的合作可受益于其经验和见解，与AbbVie在tau载体化抗体上合作并扩展到α - 突触核蛋白 [20][21][22] 问答环节所有的提问和回答 问题1：AbbVie合作关系扩展的原因 - 公司与AbbVie在tau项目上合作近一年，双方紧密合作，已选择、克隆、载体化多个针对tau的研究测试抗体，在各种模型中评估其分布和药理学，并开始在动物模型中使用新型AAV衣壳进行评估，这些工作带来积极势头，促使合作扩展到有吸引力的新靶点α - 突触核蛋白 [46] 问题2：RESTORE项目研究者关注的关键终点及MRI引导技术和V - TAG技术的整合情况 - 对于RESTORE - 1试验，研究者对项目数据的一致性和剂量依赖性反应感到兴奋，在潜在的关键研究和监管方面，主要关注12个月日记报告的良好开启时间改善这一主要终点，同时期望次要指标与1期试验结果一致；公司在1期研究中使用MRI Interventions的ClearPoint系统，现在也引入内部开发的已获FDA 510(K)批准的设备，两种设备将并行使用，由各站点自行决定 [50][52][55] 问题3：AbbVie载体化抗体合作在竞争格局中的情况 - 穿越血脑屏障是行业长期挑战，有多种方法尝试，公司利用新型衣壳的递送能力编码抗体或抗体片段序列，使治疗有效载荷在中枢神经系统广泛分布，早期努力显示出增强递送能力的稳定性，若新型衣壳成功，可用于多种治疗有效载荷的递送，与AbbVie在两个有吸引力的靶点上合作是很好的开端 [60][61][64] 问题4：帕金森病项目RESTORE - 1的 enrollment情况、生物标志物数据报告及是否有中期分析 - 公司等待HSR clearance后与合作伙伴Neurocrine正式开始积极合作，将密切合作并适时提供研究的enrollment状态更新；由于该试验是两项关键试验之一，进行中期分析会有较大统计影响，因此将在12个月主要终点进行数据读取；公司将与Neurocrine合作，在各个方面提供铅项目的进展更新 [69][70][71] 问题5：亨廷顿病项目候选药物与竞争对手AAV、miRNA候选药物的比较 - 由于不同构建体、不同试验的数据难以比较，尤其是亨廷顿病缺乏大型哺乳动物的金标准动物模型，各公司产品在不同模型、物种、时间点和方法下测试；公司对去年秋季在ESGCT会议上分享的数据感到兴奋，优化剂量和递送后，在三个测量部位有很强的敲低效果，平均尾状核68%、壳核67%、皮质神经元32%，对目前的临床前建模结果有信心 [74][75][76] 问题6：RESTORE - 1试验站点激活情况、未激活站点患者情况及enrollment时间 - 公司不会提供具体的激活数量，已取得很大进展，目标是9个手术站点和19个治疗神经科站点，可能会根据FDA讨论和与Neurocrine的合作增加额外站点；未激活站点的患者需符合IRB标准，站点对患者情况了解，有理想患者人选，随着站点激活有很强的动力；公司预计RESTORE - 1试验enrollment需要15 - 21个月，目前进展良好 [81][83][86] 问题7：决定保留资产而非合作的因素及项目分类的考虑 - 目前公司重组了投资组合并增加了财务资源和强大合作伙伴，重点是增加完全拥有的资产；未来会根据情况评估，但近期会考虑将资产纳入完全保留的战略部分 [88][89][90] 问题8：SOD1项目在人类中实现临床意义上疾病减缓所需的敲低幅度 - 由于人类中尚未有强疗效证据，难以准确回答；从动物模型推断，敲低超过50%可转化为良好的拯救效果，公司去年秋季在ESGCT会议上公布的数据显示，直接递送至脊髓时，颈部区域平均敲低70%，胸部区域50%，对这些数据进入临床有信心 [94][95] 问题9：ADC在美国共同推广情况下销售团队规模的考虑 - 目前还处于早期阶段，需要与Neurocrine讨论双方届时的情况；与Neurocrine合作的一个主要优势是公司无需提前投入大量资源建设基础设施，可借助Neurocrine的强大基础设施；预计销售团队规模不会很大，主要针对运动障碍中心，可能在社区神经科有次要覆盖 [96][97]