融资活动 - 公司通过后续公开发行以每股23美元的价格发行632.5万股普通股，获得净收益1.365亿美元[25] - 公司支付了900万美元的承销折扣和佣金及发行费用[25] - 公司根据货架注册声明（S-3表格）注册了总额高达3亿美元的证券发行[26] 股权激励与许可协议 - 公司根据2019激励计划授予了47,500份股票期权[20] - 公司与Enteris签订了非独占许可协议，并发行了170,793股普通股作为部分预付款[24] 主要产品研发进展 - 公司主要产品KORSUVA (CR845/difelikefalin)注射剂正在进行全球KALM-2第三阶段临床试验[15] - 公司保留KORSUVA/CR845所有配方和适应症的全球权利（除特定地区外）[16] - KALM-2试验目标入组人数从350名患者增加至430名患者[56][61] - 公司已完成超过1500例患者给药，其中600多名患者完成至少6个月治疗[64] - 52周安全性试验已完全入组288名患者[62] - 口服KORSUVA的2期试验计划入组约240名III-V期CKD患者[67] - 口服制剂2期试验采用0.25mg、0.5mg和1mg三种剂量强度[67] - 公司预计2020年下半年提交KORSUVA注射剂的新药申请[56] - 公司计划2020年下半年启动口服KORSUVA治疗CKD瘙痒的III期临床试验[71] - 口服KORSUVA治疗AD的II期试验扩展至320名患者，中期分析预计2020年Q2完成[78] 商业合作与授权 - 公司与VFMCRP合作在全球（除美国、日本和韩国外）商业化KORSUVA注射剂[15] - VFMCRP支付5000万美元不可退还、不可抵扣的首付款，并以每股17.024美元溢价购买公司1,174,827股普通股，总价2000万美元[94] - VFMCRP协议包含最高4.7亿美元的监管和商业里程碑付款，其中监管里程碑最高3000万美元，销售相关分层商业里程碑最高4.4亿美元[94] - 公司有资格获得基于KORSUVA注射剂在授权区域年净销售额的分层两位数特许权使用费[94] - Maruishi协议中公司获得1500万美元不可退还的首笔许可费，并有资格获得最高1050万美元的临床开发和监管里程碑付款[98] - Maruishi支付80万美元子许可相关费用，并触发170万美元里程碑付款（扣除30万美元汇率调整后净额）[98] - 公司有资格获得10亿日元一次性销售里程碑付款，以及Maruishi从被许可方获得的所有非特许权付款的中等两位数百分比分成[98] - CKDP协议中公司获得60万美元不可退还的首付款，并有资格获得最高380万美元开发和监管里程碑付款[100] - CKDP额外支付60万美元（扣除境外税款）以实现两个临床开发里程碑[101][103] - Enteris许可协议要求公司支付800万美元前期费用，其中400万美元现金及400万美元普通股（每股23.42美元）[106][110] - 公司需向Enteris支付低个位数百分比净销售额特许权使用费，并保留在协议前两年通过一次性付款买断特许权义务的选择权[107] 临床试验结果 - 口服KORSUVA 1.0mg剂量组在12周治疗期瘙痒评分较安慰剂显著改善（-4.4 vs -3.3, p=0.018）[48] - KALM-1试验中51%的KORSUVA组患者达到主要终点，安慰剂组为28%[60] - KALM-1试验中KORSUVA组在Skindex-10量表上显示43%改善，安慰剂组改善不明显[60] - KALM-1试验中39%的KORSUVA组患者实现4点或以上瘙痒评分改善，安慰剂组为18%[60] - 口服KORSUVA 1.0 mg组在12周治疗期间瘙痒评分较基线降低4.4分，安慰剂组降低3.3分（p=0.018）[70] - 口服KORSUVA 1.0 mg组72%患者达到瘙痒评分改善≥3分，安慰剂组为58%[70] - IV CR845 1.0 mcg/kg剂量组术后24小时疼痛缓解达到统计学显著性（p=0.032）[82] - IV CR845 1.0 mcg/kg剂量组患者报告呕吐发生率较安慰剂降低73%（p=0.029）[85] - IV CR845两个剂量组（0.5/1.0 mcg/kg）均显著减少术后24小时止吐药使用（p=0.0003/p<0.0001）[84] - 呼吸安全性试验显示CR845注射剂在健康志愿者中未引起显著呼吸抑制事件[91] - 3项二期临床试验显示静脉注射CR845/difelikefalin可显著降低术后恶心呕吐(PONV)和疼痛（p值具有统计学意义）[126] 安全性数据 - 公司安全性数据库拥有超过1500例患者暴露量，符合ICH指南要求[46] - 口服KORSUVA 1.0 mg组不良事件发生率：头晕7.5%、跌倒6%、腹泻6%、便秘6%[70] - 公司产品CR845/difelikefalin已在1、2、3期临床试验中对超过3000名人类受试者给药[51] 知识产权 - 公司拥有15项美国专利涵盖CR845/difelikefalin成分及用途，最早专利将于2027年11月12日到期，可能通过Hatch-Waxman法案延长至2032年[136] - 在31个欧洲国家及澳大利亚、加拿大、中国、日本等15个国家获得CR845/difelikefalin专利授权，均不早于2027年11月到期[136] - 已提交口服CR845/difelikefalin制剂专利申请，若获批专利保护期至少至2039年[127] - 专利组合包括12项美国授权专利及3项CR845类化合物专利，另有多国专利申请处审核阶段[127][136] 生产制造 - 公司与Patheon签订非排他性商业生产协议，负责KORSUVA注射剂生产[152] - 公司所有候选产品均为小肽或有机小分子，可通过可靠且可重复的合成工艺生产，起始材料易得，化学过程适合放大且无需特殊设备或技术[153][155] 监管与审批流程 - 新药上市需完成临床前研究（含GLP合规实验）、提交IND申请（30天后自动生效除非FDA提出质疑）、进行三期临床试验（Phase 1-3）并最终提交NDA申请[158][160][162] - FDA对新药申请（NDA）进行初步审查需60天，通过后进入实质审查阶段，审查周期可能长达数年[168][171] - FDA可能要求提交风险评估与减灾策略（REMS），包含用药指南、限制流通措施或患者登记等要素[167] - 突破性疗法认定可加速审评流程（如跨学科团队协作、滚动审评等），但需满足临床终点显著优于现有疗法的标准[174][175] - 获批药物需持续符合cGMP规范，接受FDA定期及不定期检查，生产工艺变更需提前获FDA批准[176][177] - NDA审批可能收到完整回复函（Complete Response Letter），要求补充数据或重新提交申请[172] - 儿科研究公平法（PREA）要求NDA包含儿科人群安全有效性数据，但可申请延期或豁免[165] 市场与竞争格局 - 美国慢性肾脏病（CKD）患者估计有3700万人，占成年人口的15%[33] - 2017年美国约730万患者被诊断为CKD，其中约33%（约240万）接受了止痒处方药[33] - 中重度CKD患者中约25%患有中重度瘙痒症[33] - 2017年全球透析患者约320万人，其中近70%患有某种形式CKD-aP，约40%经历中重度瘙痒[34] - 2013年美国慢性肝病（CLD）患者约700万人，其中约37%（约250万）接受了止痒处方药[39] - 2013年美国止痒治疗处方药年需求量超过2000万张[41] - 术后恶心呕吐（PONV）在美国造成年成本约10亿美元[42] - 2017年美国PONV药物销量超过7亿单位[42] - 原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者瘙痒发生率高达70%[74] - 高风险PONV患者通常需预防性使用3种及以上药物，存在未满足的治疗需求[126] - 目前美国尚无获批用于慢性肾病相关瘙痒症(CKD-aP)的治疗药物[148] - 术后恶心呕吐(PONV)市场高度分散，多数药物已仿制药化，但高风险患者管理仍存在显著未满足需求[151] - 慢性瘙痒症治疗市场存在大量仿制药（包括皮质类固醇和抗组胺药），但疗效有限[150] 公司运营与财务状况 - 公司目前尚无产品上市销售，收入主要来自许可协议[18] - 公司前首席财务官兼首席战略官于2019年12月20日离职[19] 法律法规与合规要求 - 公司产品若获批可能受DEA管制物质法规约束需遵守注册安全记录报告存储分销等要求[182] - DEA将管制物质分为五级其中一级无医疗用途禁止销售二至五级滥用风险递减二级受最严格监管[183] - 涉及管制物质设施需年度注册且需针对具体地点活动及物质级别分别申请如进口与生产需独立注册[184] - 二级管制物质受DEA配额限制生产与供应不足可能延迟临床试验或产品上市[186] - 违反反回扣法可能面临刑事民事行政处罚及被排除出政府医保计划[190][198] - 虚假申报法禁止向政府提交虚假索赔违者需承担赔偿责任[192] - HIPAA及HITECH法规要求保护个人健康信息违者面临民事罚款及州检察长诉讼[195] - 医师支付阳光法要求公司向CMS报告向医生及教学医院支付款项及所有权信息[196] - 上市后违规可能导致产品撤市、召回、罚款或刑事处罚，包括未满足REMS要求或出现未预期严重不良反应[178] - 处方药营销受《处方药营销法》（PDMA）约束，禁止超适应症推广，但医生可自主决定超适应症用药[180][181] 支付与报销环境 - 第三方支付方覆盖与报销政策将影响产品商业成功尤其医保Medicaid及私人保险[201][203] - 药品定价受政府及支付方压力增加如联邦预算提案允许Medicare Part D计划谈判药价[202] - 第三方报销不足可能影响公司维持药品价格水平以实现投资回报[205] - 立法提案可能导致公司产品报销率降低或被排除在覆盖范围外[205] - 医疗支付方成本控制措施可能显著减少公司已获批产品的收入[205] - 支付方覆盖决定存在不确定性（单一支付方覆盖不保证其他支付方跟进）[205] - 政府保险计划下的成本削减改革可能直接影响产品报销水平[205] 政策与行业环境 - 美国及境外医疗立法环境持续演变影响公司产品盈利销售能力[206] - 政策制定者推动医疗系统变革以控制成本、提高质量并扩大覆盖[206] - 制药行业成为美国医疗成本控制措施的重点关注领域[206] - 重大立法倡议已对制药行业产生显著影响[206] - 医疗系统监管变化涉及跨国 jurisdictions（多司法管辖区）[206]

业绩总结 - 截至2019年9月30日，公司现金和可市场证券总额为2.491亿美元[16] - 截至2019年9月30日，公司净亏损为3280万美元[16] - 截至2019年9月30日，公司流通股数约为4670万股[16] 用户数据 - 美国慢性肾病患者中，约有730万人被诊断为CKD，但仅有33%接受瘙痒治疗[12] 新产品和新技术研发 - KORSUVA™在慢性肾病透析患者中，约60%的终末期肾病患者存在瘙痒症状[5] - KORSUVA™在KALM-1三期临床试验中，治疗组患者≥3分改善的比例为51%，而安慰剂组为28%[7] - KORSUVA™在KALM-1试验中，治疗组患者≥4分改善的比例的P值为0.000032，显示出显著性[10] - KORSUVA™在5-D瘙痒评分中，治疗组的变化与基线相比，P值为0.0009，显示出显著改善[10] - 预计2019年第四季度将发布CKD-aP（III-V期）口服KORSUVA™的二期临床试验的顶线数据[14] - 预计2020年将提交KORSUVA™注射剂的NDA申请[14]

财务数据和关键指标变化 - 第三季度净亏损3280万美元 每股亏损074美元 去年同期净亏损1940万美元 每股亏损051美元 [25] - 第三季度营收580万美元 去年同期510万美元 [26] - 研发费用3600万美元 去年同期2230万美元 增长主要由于与Enteris的800万美元许可协议付款以及临床试验成本增加 [26] - 行政管理费用420万美元 去年同期320万美元 增长主要由于咨询和会计费用增加 [27] - 截至9月30日现金及等价物2491亿美元 较2018年底1828亿美元增长 主要来自7月1365亿美元的增发融资 [27] - 当前现金储备预计可支持运营至2021年下半年 [28] 各条业务线数据和关键指标变化 KORSUVA注射剂项目 - KALM-1试验显示51%患者瘙痒强度改善≥3分 显著优于安慰剂组29% 39%患者改善≥4分 显著优于安慰剂组18% [11] - KALM-2试验目标入组人数从350增至430例 以维持预设统计功效 预计四季度完成入组 [13] - 长期安全性研究显示185例患者完成6个月治疗 100+例完成1年治疗 安全性特征与既往研究一致 [14] - 计划2020年下半年提交NDA申请 [16] 口服KORSUVA项目 - CKD-aP口服制剂II期试验完成240例入组 预计四季度公布顶线数据 [18] - 特应性皮炎II期试验入组240例 预计2020年完成入组并公布数据 [21] - PBC相关瘙痒II期试验入组60例 预计2020年公布数据 [22] 公司战略和发展方向 - 与Enteris签订非独家许可协议 获得口服制剂Peptelligence技术全球权益(日韩除外) [8] - 计划基于IV制剂安全性数据 探索口服制剂简化注册路径的可能性 [30] - 针对特应性皮炎患者 定位为轻中度患者一线疗法及重度患者与生物制剂联用方案 [38] - 目标建立广谱止痒适应症标签 类似慢性疼痛药物开发路径 [47] 行业竞争与市场前景 - CKD-aP领域目前无获批疗法 存在重大未满足需求 [15] - 特应性皮炎领域存在大量生物制剂竞争 但主要针对中重度患者 轻中度患者治疗选择有限 [37] - PBC相关瘙痒领域同样缺乏有效疗法 患者需求迫切 [33] 问答环节 KALM-2试验设计 - 增加样本量基于条件效能分析 旨在维持统计功效 不反映效应量变化 [36] - 国际研究中心可能引入额外变异性 是样本量调整的可能原因 [42] 口服制剂开发策略 - CKD非透析患者III期设计将基于II期剂量探索结果确定 [64] - 计划利用IV制剂安全性数据支持口服制剂注册 可能采用简化路径 [30] 临床意义阈值 - CKD-aP患者3分改善被证实具有临床意义 [33] - PBC研究将同时评估3分和4分改善标准 [33] 商业合作 - 与Vifor Fresenius合作限于注射剂 不涉及口服制剂权利 [54] - 合作里程碑付款与监管审批结果挂钩 [56] 数据披露计划 - ASN会议将公布KALM-1试验更详细数据 [58] - 世界瘙痒大会将公布IV制剂II期睡眠质量和生活质量数据 [65]

业务合作与许可协议 - 公司与Enteris签订非独家许可协议，支付800万美元预付款（400万美元现金+400万美元股票）[199][200] - 公司获得Peptelligence技术许可，需支付低个位数销售分成及里程碑款项[199][201] - 公司与Patheon UK签订主制造服务协议，初始期限至2023年12月31日[208][209] - 公司可提前终止与Enteris的许可协议，需支付特许权买断费用[201][204] - 2019年7月公司与Patheon签订产品协议，在意大利和北卡罗来纳州生产基地商业化生产CR845/difelikefalin注射剂[213] 融资活动 - 公司通过公开增发632.5万股普通股，每股23美元，净筹资约1.365亿美元[206] - 公司通过S-3注册声明获3亿美元证券发行额度，包括普通股、优先股等[207] - 公司自成立以来已筹集约6.232亿美元资金，包括公开发行股票净收益4.464亿美元[287] 产品研发进展 - KORSUVA注射剂在血液透析患者中完成III期和II期试验，显示显著止痒效果[194][195] - FDA暂定批准CR845/difelikefalin注射剂商品名为KORSUVA，尚未完成全面评估[197] - 公司产品CR845/difelikefalin已在1期、2期和3期临床试验中对超过2000名人类受试者进行测试，表现出良好的耐受性[214] - 2017年6月FDA授予CR845/difelikefalin注射剂突破性疗法认定，用于治疗血液透析患者的CKD相关瘙痒[224] - 公司计划在2020年下半年提交CR845/difelikefalin注射剂的新药申请（NDA）[223] - 公司成功完成CR845/difelikefalin注射剂的人体滥用倾向试验，结果显示5 mcg/kg和15 mcg/kg剂量组的"药物喜好"评分显著低于对照药物(p <0.0001)[257] - CR845/difelikefalin注射剂在呼吸安全性1期试验中未出现显著差异，15名健康志愿者接受5.0 mcg/kg(预计5倍超治疗剂量)后4小时内无呼吸安全事件[258][260] 临床试验结果 - 在KALM-1 3期试验中，51%接受0.5 mcg/kg CR845/difelikefalin治疗的患者瘙痒改善≥3分，显著高于安慰剂组的28%（p=0.000019）[226] - KALM-1试验次要终点显示，CR845/difelikefalin组患者Skindex-10生活质量评分改善43%（p=0.0004），5-D瘙痒量表改善35%（p=0.0009）[226] - 在KALM-1试验中，39%的CR845/difelikefalin组患者瘙痒改善≥4分，显著高于安慰剂组的18%（p=0.000032）[226] - KORSUVA注射剂在8周治疗期内使患者最严重瘙痒评分较基线降低68%，显著优于安慰剂组(p<0.0019)[234] - 0.5 mcg/kg剂量组64%患者实现NRS评分≥3分改善，显著高于安慰剂组的29%(p<0.01)[234] - 0.5 mcg/kg剂量组51%患者实现NRS评分≥4分改善，显著高于安慰剂组的24%(p<0.05)[234] - CR845注射剂1.0 mcg/kg剂量在腹部手术后24小时疼痛缓解(AUC 0-24)上显著优于安慰剂(p=0.032)[249][250] - 1.0 mcg/kg剂量组术后呕吐发生率较安慰剂降低73%(p=0.029)[255] - 两种剂量(0.5/1.0 mcg/kg)均显著降低术后6小时和24小时的PONV影响评分(p<0.01)[253] - 腹部手术试验中1.0 mcg/kg剂量组术后0-6小时疼痛缓解显著优于安慰剂(p=0.001)[252] 收入与支出 - 公司主要收入来源为许可协议款项，尚无上市销售产品[198] - 截至报告期，公司累计获得530万美元的临床开发和监管里程碑付款及分许可费[261] - 2019年第三季度许可和里程碑收入为578.5万美元，同比增长15%；前九个月达1523.5万美元，同比增长93%[273] - 2019年前九个月临床化合物销售收入为14万美元，较2018年同期的3.3万美元增长324%[274] - 2019年第三季度研发支出达3599.2万美元，同比增长61%，主要来自CKD患者血液透析的3期试验费用增加[275] - 2019年前九个月直接临床试验成本达5716.8万美元，同比增长43%，涉及多项2/3期临床试验[275] - 其他研发运营费用同比激增350%(第三季度)和143%(前九个月)，主要包含支付给Enteris的800万美元预付款[277][278] - 股票薪酬支出显著增长，第三季度同比增加54%至139.1万美元，前九个月增长83%至440.2万美元[275] - 公司通过康涅狄格州研发税收抵免计划获得65%的现金返还作为所得税收益[271] - 公司2019年第三季度研发总支出为3599.2万美元，同比增长61%，2018年同期为2230.3万美元[279] - 公司2019年前九个月研发总支出为8395.6万美元，同比增长59%，2018年同期为5273.2万美元[279] - 公司2019年第三季度I.V. CR845瘙痒症项目研发支出为1584.7万美元，同比增长42%，2018年同期为1118.7万美元[279] - 公司2019年前九个月I.V. CR845瘙痒症项目研发支出为4303.5万美元，同比增长87%，2018年同期为2304.5万美元[279] - 公司2019年第三季度总行政费用为422.6万美元，同比增长31%，2018年同期为322.7万美元[279] - 公司2019年前九个月总行政费用为1312.8万美元，同比增长24%，2018年同期为1060.9万美元[279] 财务状况 - 公司2019年第三季度税前亏损为3320万美元，2018年同期为1950万美元[285] - 公司2019年前九个月税前亏损为7840万美元，2018年同期为5360万美元[285] - 截至2019年9月30日，公司现金及现金等价物和市场证券总额为2.491亿美元[298] - 公司预计现有现金及现金等价物和可供出售有价证券可支撑运营至2021年下半年，但需考虑与VFMCRP、Maruishi和CKDP合作中可能的里程碑付款[317] - 截至2019年9月30日，公司净现金流出7805.9万美元用于运营活动，主要因净亏损7780万美元及非现金费用净流出260万美元[320][321] - 2019年前三季度投资活动净现金流出4525.4万美元，主要用于购买2.411亿美元可供出售有价证券，同时有1.958亿美元证券到期赎回[325] - 融资活动净现金流入1.42576亿美元，主要来自2019年7月普通股发行净收益1.365亿美元及股票期权行权610万美元[327] - 公司持有2.144亿美元投资级债务工具，收益率2.23%，到期日截至2021年9月[335] - 2018年同期持有1.677亿美元同类证券，收益率2.64%，到期日截至2020年11月[335] - 2019年前三季度运营活动现金流入主要来自应付账款及应计费用增加700万美元，但被预付临床费用增加380万美元部分抵消[323] - 2018年前三季度非现金费用净流入5240万美元，主要因VFMCRP协议递延收入增加4750万美元[324] 研发管线 - 公司保留KORSUVA/CR845在美国的全部权利，海外市场由VFMCRP等合作伙伴商业化[195][196] - KALM-2 3期试验目标入组人数从350名增至430名，基于独立数据监测委员会的中期评估建议[223][227] - 52周3期安全性试验已入组288名血液透析患者，其中185名完成至少6个月治疗，100名完成1年治疗[230] - 新增的12周3期安全性试验计划入组250名血液透析患者，评估0.5 mcg/kg剂量的安全性和有效性[231] - 口服KORSUVA治疗CKD-aP的II期试验纳入240名III-V期肾病患者，可扩展至480人[236][238] - 口服KORSUVA治疗PBC相关瘙痒的II期试验纳入60名患者，采用1mg每日两次给药方案[242] - 口服KORSUVA治疗特应性皮炎的II期试验计划纳入240名成人患者，采用三种剂量(0.25/0.5/1mg)每日两次[248] - 公司研发管线包括KORSUVA注射剂（CKD-aP透析患者）、口服KORSUVA（CKD-aP/CLD-aP/AD适应症）及术后IV CR845/difelikefalin[308] 税务与法规 - 税务方面，2017年美国税法将企业所得税率从35%降至21%，导致递延税资产减少，但被估值备抵抵消[318]

Cara Therapeutics, Inc. (NASDAQ:CARA) Q2 2019 Earnings Conference Call August 7, 2019 4:30 PM ET Company Participants Jane Urheim - Stern Investor Relations Derek Chalmers - President & Chief Executive Officer Mani Mohindru - Chief Financial Officer & Chief Strategy Officer Conference Call Participants Jason Gerberry - Bank of America David Amsellem - Piper Jaffray Nick Rubino - Stifel Charles Duncan - Cantor Fitzgerald Alan Carr - Needham & Company Esther Hong - Janney Operator Good afternoon and welcome t ...

财务数据关键指标变化 - 公司2019年第二季度许可和里程碑收入为520.8万美元，同比增长81%[254][255] - 2019年上半年临床化合物收入为14万美元，同比增长100%[254][256] - 2019年第二季度研发总支出为2435.6万美元，同比增长43%，其中直接临床试验成本增长38%至1754.2万美元[257][260] - 2019年上半年I.V. CR845瘙痒症项目外部研发费用达2718.8万美元，同比增长129%[260] - 公司2019年第二季度行政管理费用为499.4万美元，同比增长36%，主要因股权激励费用增长71%[261] - 2019年第二季度其他收入为94.7万美元，同比增长103%，主要来自投资组合利息收入增加[264] - 公司2019年第二季度税前亏损2320万美元，获得23.5万美元所得税优惠[266] - 2019年上半年总营收达959万美元，同比增长234%[254] - 公司2019年第二季度净亏损2300万美元，上半年净亏损4490万美元，累计赤字达3.393亿美元[285] 融资活动 - 公司在2019年7月完成公开发行6,325,000股普通股，每股价格为23.00美元，获得净收益约1.364亿美元[196][197] - 公司通过股权和债务证券销售以及许可协议支付款项为主要融资方式[194] - 公司提交了Shelf Registration Statement，计划通过发行普通股、优先股、债务证券、认股权证或其组合筹集最多3亿美元资金[269] - 2018年7月，公司以每股19美元的价格公开发行5,175,000股普通股，扣除承销折扣和费用后获得净收益约9,210万美元[270][271] - 2019年7月，公司以每股23美元的价格公开发行6,325,000股普通股，扣除费用后获得净收益约1.364亿美元[273][274] - 截至2019年6月30日，公司累计融资4.866亿美元，包括3.098亿美元股票发行和8890万美元许可协议收入[268] 现金及投资情况 - 截至2019年6月30日，公司拥有1.356亿美元无限制现金及现金等价物和可出售有价证券[277] - 公司预计现有资金可支持运营至2021年下半年，不包括潜在里程碑付款[277][292] - 2019年上半年投资活动净现金流入5160万美元，主要来自122.9百万美元可供出售证券到期，部分被71.2百万美元证券购买支出抵消[299] - 截至2019年6月30日，公司持有1.171亿美元投资级债务工具，收益率约2.68%，到期期限至2021年3月[308] - 截至2018年12月31日，公司持有1.677亿美元投资级债务工具，收益率约2.64%，到期期限至2020年11月[308] 产品研发进展 - CR845/difelikefalin注射剂在2,000多名人类受试者的临床试验中表现出良好的耐受性[204] - CR845/difelikefalin注射剂在III期和两项II期试验中显著降低瘙痒强度并改善生活质量[191] - KORSUVA注射剂在KALM-1三期试验中达到主要终点，51%患者瘙痒改善≥3分（安慰剂组28%）[213] - KORSUVA注射剂在KALM-1试验中次要终点表现：Skindex-10改善43%（安慰剂组p=0.0004），5-D瘙痒量表改善35%（p=0.0009）[213] - KORSUVA注射剂安全性数据：腹泻发生率9.5%（安慰剂组3.7%），头晕6.9%（安慰剂组1.1%）[213] - KALM-2三期试验预计2019年四季度公布顶线数据，设计规模与KALM-1相似（最多500名患者）[214] - 口服KORSUVA二期试验目标入组240名CKD患者（可扩展至480名），预计2019年四季度公布结果[223] - 52周三期安全性试验中165名患者完成至少6个月治疗（超50%完成1年）[215] - 2019年启动的12周三期安全性试验计划入组400名血液透析患者[216] - 二期试验显示KORSUVA注射剂瘙痒评分降低幅度比安慰剂高68%（p<0.0019）[220] - FDA于2017年6月授予KORSUVA注射剂突破性疗法资格，用于血液透析患者中重度瘙痒[210] - 公司启动了一项针对原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者的Oral KORSUVA（CR845/difelikefalin）II期试验，计划招募约60名患者，剂量为1 mg每日两次，持续16周[227] - 针对特应性皮炎（AD）的Oral KORSUVA II期试验计划招募约240名成人患者，随机分配至0.25 mg、0.5 mg和1 mg每日两次的剂量组，持续12周[232] - 在腹部手术患者的II/III期试验中，1.0 mcg/kg剂量的CR845/difelikefalin在术后24小时内疼痛缓解（AUC 0-24）方面达到统计学显著性（p=0.032）[235] - 1.0 mcg/kg剂量的CR845/difelikefalin使患者报告的呕吐发生率降低了73%（p=0.029）[236] - 呼吸安全性I期试验显示，CR845/difelikefalin在健康志愿者中未引起显著的呼吸抑制[241] - 人类滥用倾向（HAL）试验表明，CR845/difelikefalin的“药物喜好”评分显著低于已批准的IV类阿片受体激动剂（p<0.0001）[238] 合作协议与里程碑 - 公司与Patheon UK Limited签订主制造服务协议(MSA)，初始期限至2023年12月31日，并自动续签两年[198][199] - 公司保留美国市场所有权利，并与VFMCRP在美国Fresenius Medical Care North America透析诊所达成利润分享协议[191] - 公司与Patheon签订两项产品协议，分别在意大利Monza和美国北卡罗来纳州Greenville生产CR845/difelikefalin注射剂[202] - FDA有条件接受KORSUVA作为CR845/difelikefalin注射剂的商品名[193] - 根据VFMCRP协议，公司有资格获得高达4.7亿美元的监管和商业里程碑付款，包括3000万美元监管里程碑和4.4亿美元销售相关里程碑[278] - 根据Maruishi协议，公司有资格获得高达1050万美元的临床和监管里程碑付款，截至2019年6月30日已收到250万美元[279] - 根据CKDP协议，公司有资格获得高达380万美元的临床和监管里程碑付款，截至2019年6月30日已收到150万美元[280] - 公司已累计获得530万美元的临床开发或监管里程碑付款、分许可费用及临床化合物销售收入[242] 市场与疾病背景 - CKD-aP在美国和欧洲尚无获批疗法，属于高发难治性疾病[208] - 在PBC患者中，瘙痒症状的患病率高达70%[227] - AD患者中慢性瘙痒的点患病率介于87%至100%之间[230] 公司战略与研发重点 - 公司专注于开发治疗瘙痒的新化学实体，主要产品候选为KORSUVA (CR845/difelikefalin)[190] - 公司产品候选CR845/difelikefalin设计为选择性刺激外周κ阿片受体，避免中枢神经系统副作用[204] - 2019年研发费用预计将超过2018年[245] 现金流情况 - 2019年上半年，公司经营活动现金净流出5242万美元，投资活动现金净流入5163万美元，融资活动现金净流入421万美元[295] - 2019年上半年公司经营活动净现金流出4490万美元，主要由于净亏损4490万美元、运营资产和负债变动导致390万美元现金流出以及非现金费用导致360万美元现金流出[297] - 2019年上半年运营资产和负债变动中，预付费用增加导致260万美元现金流出（主要与预付临床费用相关），应付账款和应计费用减少导致90万美元现金流出，租赁负债导致40万美元现金流出[297] - 2019年上半年非现金费用中，VFMCRP协议相关的递延收入减少950万美元，可供出售证券增值导致80万美元流出，但被620万美元股权激励费用部分抵消[297] - 2018年上半年经营活动净现金流入主要来自非现金费用5620万美元（其中VFMCRP协议相关递延收入增加5260万美元）和运营资产变动40万美元流入，部分被净亏损3400万美元抵消[298] - 2018年上半年投资活动净现金流出3040万美元，主要因98.3百万美元证券购买支出，部分被56.7百万美元证券到期和11.1百万美元证券出售收入抵消[300] 投资政策与风险 - 利率敏感性分析显示，假设利率上升1%，2019年6月30日和2018年12月31日的证券投资组合公允价值变动均不显著[310] - 公司投资政策强调本金保全、流动性和信用质量，但证券信用评级恶化仍可能导致本金无法全额收回的风险[311]

临床试验与市场需求 - KORSUVA注射剂在透析患者中针对慢性肾病相关瘙痒（CKD-aP）的临床试验KALM-1已于2019年5月报告了积极的顶线数据[3] - KALM-2临床试验的顶线数据预计将在2019年下半年公布[3] - 在美国，约有468,000名透析患者，其中约60%存在瘙痒症状，显示出巨大的未满足医疗需求[11] - KORSUVA在慢性肾病透析患者中，约30%至40%的患者报告中度至重度瘙痒[10] - KORSUVA的临床试验显示，基线最差瘙痒强度NRS评分为7.3（安慰剂组）和7.1（KORSUVA组）[20] 治疗效果与安全性 - KORSUVA受试者在WI-NRS评分中≥3分改善的可能性是安慰剂组的2.5倍，改善比例为28%[21] - KORSUVA受试者在WI-NRS评分中≥4分改善的可能性是安慰剂组的3倍，改善比例为39%[22] - KORSUVA在WI-NRS评分的变化上，从基线到第12周显示出显著差异，P值为0.000019[25] - 5-D瘙痒评分较安慰剂组改善35%，Skindex-10评分改善43%[24] - KORSUVA的治疗相关不良事件发生率为69%，安慰剂组为62%[27] - KORSUVA组中发生至少一次严重不良事件的比例为26%，安慰剂组为22%[27] - KORSUVA的安全性与之前的试验一致，未观察到新的安全信号[29] 财务状况与未来展望 - KORSUVA获得了突破性疗法认证，预计将于2020年第四季度前有足够的现金流[3] - KORSUVA的现金及可流动证券为1.561亿美元[38] - 2018年净亏损为2200万美元，流通股约3980万股[38] 商业化与合作伙伴 - KORSUVA的商业化合作伙伴包括Vifor/Fresenius（欧盟及其他地区）和Maruishi Pharma（日本）[3] - 目前美国市场上没有FDA批准的针对中度至重度瘙痒的疗法，KORSUVA填补了这一空白[11] - KORSUVA的剂量为每次透析后0.5 mcg/kg，保持受体饱和[14] - KORSUVA在CKD-HD的KALM-1试验中达到了所有主要和次要终点[29]

财务数据和关键指标变化 - 2019年第一季度净亏损2200万美元，即每股基本和摊薄亏损0.56美元，而2018年同期净亏损1680万美元，即每股基本和摊薄亏损0.51美元 [27] - 2018年第一季度确认收入440万美元，2019年第一季度未确认任何收入 [28] - 2019年第一季度研发费用为2360万美元，2018年同期为1340万美元，主要由于临床试验成本、股票薪酬费用和工资相关成本增加 [28] - 2019年第一季度总务和行政费用为390万美元，2018年同期为370万美元，略有增加是由于法律和咨询成本增加 [29] - 2019年第一季度其他收入为110万美元，2018年同期为31.1万美元，增加是由于公司投资组合余额增加带来更高利息收入 [29] - 截至2019年3月31日，现金和可交易证券总计1510万美元，2018年底为1.828亿美元，减少主要与运营使用现金2750万美元有关，部分被行使股票期权所得0.2百万美元抵消 [30] 各条业务线数据和关键指标变化 KORSUVA注射剂业务 - KALM - 1试验已完成患者治疗期和最后访问，预计本季度晚些时候公布顶线数据；KALM - 2预计2019年下半年公布顶线数据 [8] - 2017年启动的开放标签52周扩展安全研究已将患者招募从240名扩大到300名，目前约150名患者已接受6个月治疗，其中约40%完成一年暴露，安全性和耐受性与II期试验一致，无新安全信号 [18][19] - 新启动的开放标签安全研究预计招募多达400名患者，最长治疗期12周，旨在加速KORSUVA注射剂安全暴露 [20] 口服KORSUVA业务 - 针对透析前III至V期慢性肾病（CKD）中度至重度瘙痒患者的II期试验患者招募进展顺利，预计2019年下半年公布顶线数据 [9] - 计划在近期启动另外两项II期试验，一项针对慢性肝病相关瘙痒，预计本季度晚些时候启动；另一项针对特应性皮炎相关瘙痒，预计年中左右启动 [10][25] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于推进领先药物候选物KORSUVA在瘙痒临床人群中的开发，期望在2019年剩余时间从产品线获得多个后期临床数据读出 [6] - 目标是尽快将KORSUVA注射剂开发成为治疗血液透析瘙痒患者的一流疗法，同时推进口服KORSUVA在多个患者群体中的项目 [21][26] - 公司认为KORSUVA具有作为瘙痒一线疗法的潜力，其双重神经元和抗炎作用使其在不同病理生理学情况下都有抗瘙痒效果 [12] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对团队在临床项目上的执行和进展感到满意，期待在未来几个月推进KORSUVA通过几个重要临床里程碑时提供更多更新 [26] - 基于临床开发计划的预计成本和时间预期，公司认为截至2019年3月31日的现金、现金等价物和可交易证券足以支持运营到2020年第四季度，这是对之前到2021年现金跑道指引的修订，主要由于KORSUVA注射剂III期项目临床试验费用加速和增加 [31][32] 问答环节所有提问和回答 问题1: 长期安全暴露要求的具体数字是多少？IV KORSUVA报销方面，是否知道其他属于DAPA类别的产品？ - 标准ACH指南要求在一年时达到100次暴露，六个月时达到300次暴露 [33] - 已知唯一属于DAPA报销的产品是Amgen几年前获批的产品，除此之外，公司认为自己可能是下一个符合DAPA协议的产品 [34] 问题2: KALM - 2的招募率情况以及何时能进行中期数据分析？第二个开放标签安全研究与12周疗程的关系，是否是特定地区监管要求？ - 第二个开放标签安全试验是为满足ICH指南对慢性产品1500次暴露的要求，公司已通过2017年启动的开放标签52周扩展研究和KALM - 1、KALM - 2的开放标签III期扩展研究满足长期安全暴露要求 [39][40] - 公司不按季度披露KALM - 2招募进度，但预计今年下半年公布顶线数据，中期评估将在未来两个季度内进行 [41][42] 问题3: 肝脏研究的具体患者亚组情况，FDA对特定人群的意见？在特应性皮炎市场，生物制剂渗透增加，公司如何看待该市场机会？ - 在特应性皮炎方面，目前只有一种获批生物制剂DUPIXENT，且针对中重度患者，而大多数特应性皮炎患者（约80%）属于轻度至中度，口服KORSUVA可能带来更快速反应，市场机会大 [44][45] - 在肝脏研究方面，公司在I期安全性和药代动力学研究中观察了A到C级肝病升级情况，原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者瘙痒更严重、更持续，可能是重点关注的患者群体 [46][47] 问题4: III期试验达到统计学显著的预期方差是多少，临床医生认为的临床相关方差是多少？KALM - 1和KALM - 2的站点重叠情况，KALM - 1对KALM - 2的预测性如何？长期安全试验中完成6个月和一年暴露的患者数量？ - 长期安全试验中150名患者已接受6个月治疗，其中40%完成一年暴露 [50] - 通过对IIb期数据的标准统计锚定分析，对于CKD血液透析中度至重度瘙痒患者，三点左右的降低被认为是临床有意义的阈值，FDA认为如果主要终点有统计学意义，对该患者群体就有意义 [50][51] - KALM - 1和KALM - 2没有站点重叠，由于针对相同病理生理学和患者类别，KALM - 1的显著效果可能对KALM - 2有良好参考价值，但KALM - 2考虑了不同国家、更多站点等因素带来的差异并进行了样本量计算，还有中期条件先验评估 [53][54] 问题5: FDA除主要终点外，哪些次要终点比较关键？商业准备的策略和时间安排是怎样的？ - FDA最看重主要终点，公司预计其他生活质量终点不会出现在标签上，但会用四点降低的数据与FDA讨论，主要还是以主要终点用于标签申请 [57] - 公司希望先完成第一个III期试验并确认疗效后再进行商业准备，目前已开始初步阶段，包括销售团队和经济模型规划，具体细节将在今年晚些时候成熟后再讨论 [58][59] 问题6: 参与研究的血液透析CKD患者的严重程度，患者透析时长？假设IV KORSUVA试验阳性，美国以外批准需要的研究情况？与Vifor协议中剩余4.7亿美元监管和商业里程碑的细分情况？ - 剩余4.7亿美元中，3000万美元是监管里程碑，4.4亿美元是商业里程碑，与美国以外销售相关 [62] - 从IIb期数据看，平均患者透析时长为5到6年，有中度至重度瘙痒，III期试验招募的患者类型与II期相似 [62] - 在欧洲提交申请时，由于欧洲没有获批产品，不需要对照研究，公司将使用美国的申报资料，由合作伙伴Vifor Fresenius用于欧洲申报 [63] 问题7: KORSUVA双重机制中，神经元和抗炎方面哪个更重要，针对不同疾病的情况？选择PBC患者而非NASH患者的机制原因？PBC的情况是否能很好地转化到NASH？ - 选择PBC患者是因为其瘙痒更严重、更持续，有很高临床需求 [46][47] - 抗炎作用是重要机制，IIb期试验显示的持续抗瘙痒效果可能与抗炎益处有关，双重机制在不同病理情况下都可能有效，公司希望在后续大型试验中获得更多抗炎机制数据 [66][67][69] - 与NASH患者相比，PBC患者反应更一致，所以先关注PBC患者，但不排除未来研究其他患者群体 [70]

财务数据关键指标变化 - 公司2019年第一季度总收入为438.2万美元，其中许可证和里程碑费用收入为424.2万美元，临床化合物收入为14万美元[231][232][233] - 研发费用同比增长76%，达到2360.8万美元，主要增长来自I.V. CR845瘙痒症项目（同比增长278%）和口服CR845瘙痒症项目（同比增长118%）[234][236] - 行政管理费用同比增长6%至390.8万美元，主要因专业咨询费用增长57%[237] - 其他收入同比增长250%至108.9万美元，主要由于投资组合利息收入增加[238] - 所得税收益为8.5万美元，来自康涅狄格州研发税收抵免计划（按抵免额65%兑换现金）[229][239][241] - 公司2023年第一季度净亏损2200万美元，2018年同期净亏损1680万美元[256] - 截至2023年3月31日累计赤字达3.163亿美元[256] - 2023年第一季度经营活动净现金流出2752.6万美元，2018年同期流出1846.8万美元[271] - 投资活动产生净现金流入2639.9万美元（2023年），主要来自7.93亿美元证券到期[273] - 融资活动净现金流入23.4万美元（2023年），源于股票期权行权[275] 业务线表现 - KORSUVA (CR845/difelikefalin)注射剂在2期试验中显示出显著降低瘙痒强度，并改善瘙痒相关生活质量指标[170] - CR845/difelikefalin在临床试验中显示出显著减轻疼痛的效果，且未引起常见阿片类药物的副作用[171] - KORSUVA (CR845/difelikefalin)注射剂已获得FDA的突破性疗法认定[179] - 公司计划在2019年第二季度启动口服KORSUVA (CR845/difelikefalin)治疗慢性肝病相关瘙痒的2期试验[179] - 公司计划在2019年年中启动口服KORSUVA (CR845/difelikefalin)治疗特应性皮炎的2期试验[179] - CR845/difelikefalin已在超过2000名人类受试者中进行1期、2期和3期临床试验，显示出良好的耐受性[176] - 公司目前没有产品上市销售，主要收入来自许可协议[174] - 公司保留KORSUVA/CR845所有配方和适应症的全球权利，不包括与VFMCRP协议中的某些地区[171] - 口服CR845/difelikefalin在骨关节炎疼痛治疗中的进一步开发将寻求合作伙伴进行[218] 临床试验进展 - 公司于2018年第一季度启动了KORSUVA注射剂的首个关键性III期疗效试验，预计2019年第二季度公布随机部分的主要数据[182] - KALM-1 III期试验在2019年1月完成入组，涉及美国约60个临床中心的350名血液透析患者[184] - KALM-2 III期试验于2018年8月启动，设计规模与KALM-1相似，预计2019年下半年公布主要数据[185] - 2017年第二季度启动的52周III期安全性试验中，约150名患者已完成至少6个月治疗（其中40%完成一年治疗）[186] - 2019年第二季度新增的III期安全性试验计划招募400名血液透析患者，评估12周治疗安全性[187] - 2017年6月II期试验显示，0.5 mcg/kg剂量组患者瘙痒评分较基线降低68%，显著优于安慰剂组（p<0.0019）[191] - 口服KORSUVA的II期试验于2018年7月启动，计划招募240名III-V期CKD患者，预计2019年下半年公布数据[194] - 2018年第一季度完成的CLD患者I期试验显示口服KORSUVA剂量与暴露水平呈比例，未报告意外安全性信号[198] - 公司计划2019年年中启动针对特应性皮炎瘙痒的口服KORSUVA多剂量II期试验[201] - 2016年II/III期适应性试验中，0.5 mcg/kg剂量组64%患者瘙痒评分改善≥3分（安慰剂组29%，p<0.01）[191] 合作与商业化 - 公司已与VFMCRP合作，在全球范围内（不包括美国、日本和韩国）商业化KORSUVA (CR845/difelikefalin)注射剂[170] - 公司通过VFMCRP协议累计获得潜在里程碑付款上限4.7亿美元（含3亿美元监管里程碑和4.4亿美元销售里程碑）[250] - 日本Maruishi协议潜在里程碑总额1050万美元（含600万美元临床里程碑和450万美元监管里程碑），已收到250万美元[251] - 韩国CKDP协议潜在里程碑总额380万美元（含230万美元临床里程碑和150万美元监管里程碑），已收到150万美元[252] - 下一项可能触发的里程碑来自韩国CKDP协议，完成美国III期尿毒症瘙痒试验后可获75万美元（需扣除韩国预提税）[253] 资金与运营 - 公司已提交S-3表格的货架注册声明，计划筹集高达3亿美元的资金用于未来运营和临床试验[175] - 截至2019年3月31日，公司拥有1.561亿美元无限制现金及等价物，预计可支撑运营至2020年第四季度[248] - 公司预计现有现金及等价物可支撑运营至2020年第四季度[264] - 公司持有1.42亿美元投资级债务工具，收益率2.65%，2021年3月到期[281] - 研发费用将持续增加，涉及KORSUVA注射剂/口服制剂开发及商业化准备[257] 其他重要内容 - CR845/difelikefalin注射剂在腹部手术患者中的2/3期试验中，1.0 mcg/kg剂量组在术后24小时疼痛缓解（AUC 0-24）上达到统计学显著性（p=0.032），而0.5 mcg/kg剂量组未达到（p=0.076）[204] - 1.0 mcg/kg剂量组的患者报告呕吐发生率相比安慰剂降低73%（p=0.029），但0.5 mcg/kg剂量组未达到统计学显著性[205] - 在术后24小时内，两种剂量的CR845/difelikefalin注射剂均显著减少止吐药物的总使用量（0.5 mcg/kg: p=0.0003；1.0 mcg/kg: p<0.0001）[204] - 在髋骨关节炎患者中，5.0 mg剂量的口服CR845/difelikefalin在8周治疗期内显著降低平均关节疼痛评分39%（p=0.043）[216] - 5.0 mg剂量组的髋骨关节炎患者在8周时救援药物使用量减少41%[216] - 公司已获得总计530万美元的临床开发或监管里程碑付款、分许可费及临床化合物销售收入[219] - CR845/difelikefalin注射剂在呼吸安全性试验中未观察到显著的呼吸抑制事件，且所有治疗相关不良事件均为轻度[212] - 在人类滥用倾向试验中，CR845/difelikefalin注射剂显示出显著低于对照药物的“药物喜好”评分（p<0.0001）[210] - 公司预计2019年的研发费用将超过2018年，主要由于后期临床试验规模和持续时间的增加[222] - 美国税改法案将企业所得税率从35%降至21%，导致递延税资产减少[267] - 2023年第一季度预付款项增加260万美元，主要因临床试验预付款上升[269]

财务数据和关键指标变化 - 2018年全年净亏损7400万美元，即每股基本和摊薄亏损2.06美元，2017年净亏损5810万美元，即每股基本和摊薄亏损1.86美元 [28] - 2018年第四季度净亏损2070万美元，即每股基本和摊薄亏损0.52美元，2017年同期净亏损1420万美元，即每股基本和摊薄亏损0.43美元 [29] - 2018年全年收入1350万美元，2017年为91.1万美元，2018年收入主要与Vifor Fresenius的许可协议有关，2017年84.3万美元收入与合作伙伴丸石制药的分许可费有关 [30] - 2018年第四季度确认与Vifor Fresenius合作协议相关的收入550万美元，2017年第四季度未确认任何收入 [31] - 2018年全年研发费用7550万美元，2017年为4850万美元，主要因临床试验成本、股票薪酬和工资相关费用增加 [32] - 2018年第四季度研发费用2280万美元，2017年同期为1160万美元，因临床试验和人员相关成本增加 [32] - 2018年全年一般及行政费用1530万美元，2017年为1190万美元，主要因股票薪酬、工资和顾问相关费用增加，部分被租金及相关成本减少抵消 [33] - 2018年第四季度一般及行政费用470万美元，2017年同期为300万美元 [33] - 2018年全年其他收入300万美元，2017年为120万美元，主要因该时期投资余额增加 [34] - 2018年第四季度其他收入120万美元，2017年同期为36.8万美元 [34] - 截至2018年12月31日，公司现金及现金等价物共计1.828亿美元，2017年底为9260万美元，主要因7月后续发行所得净收益9210万美元、与Vifor Fresenius许可协议所得7000万美元及股票期权行使所得 [35] 各条业务线数据和关键指标变化 KORSUVA注射剂 - 针对慢性肾病相关瘙痒（CKD - aP）的血液透析患者的后期临床项目包括三项正在进行的III期研究，KALM - 1（美国疗效试验）、KALM - 2（全球疗效试验）和一项开放标签52周扩展安全性研究 [12] - KALM - 1已完成约350名患者的入组，预计今年第二季度公布 topline 数据；KALM - 2预计在约50%患者完成治疗期后进行中期评估，预计2019年下半年公布 topline 数据 [16] - 开放标签52周扩展研究已完成全部入组，约125名患者已接受六个月治疗，其中约40%的患者已达到一年的暴露水平，至今安全性和耐受性与II期试验数据一致，未观察到新的安全信号 [19][20] 口服KORSUVA - 针对非透析CKD - aP患者的美国II期试验正在进行，预计入组240名患者，每组60名，在50%入组且完成12周治疗时有非盲中期效力评估，可将研究扩展至480名患者，预计今年下半年公布 topline 数据 [23][25] - 计划在今年第二季度启动针对慢性肝病相关瘙痒（CLD - aP）患者的II期试验，近期已完成多片剂型的I期试验，药代动力学参数呈剂量比例关系，总体耐受性良好，无意外安全信号 [26][27] - 预计今年年中启动针对特应性皮炎患者的多剂量概念验证II期试验 [9] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于将KORSUVA注射剂开发成为治疗中重度瘙痒的突破性、首创疗法，目前针对血液透析患者的中重度瘙痒尚无FDA批准的治疗方法 [21] - 专注推进口服KORSUVA用于透析前中重度CKD - aP患者的治疗 [22] - 计划在更多瘙痒患者群体中推进口服KORSUVA的临床试验，包括慢性肝病相关瘙痒和特应性皮炎相关瘙痒患者 [26][27] - 与Vifor Fresenius签订重要战略许可协议，Vifor Fresenius拥有欧洲和亚太部分地区（不包括日本和韩国）的权利，在美国与Fresenius有共同推广协议，覆盖约38%的美国患者群体，公司可自由与其他透析提供商建立合作 [96][97][98] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2018年是公司取得重大成就的一年，包括推进领先药物候选物KORSUVA在多种瘙痒未满足需求的临床人群中的研究、与Vifor Fresenius签订重要战略许可协议以及成功完成9200万美元的后续发行，为公司未来变革性的一年奠定了基础 [6] - 2019年有多晚期试验预计公布结果，还有针对更多瘙痒人群的扩展开发管线，公司期待在未来几个月提供所有项目的进展更新 [28] 其他重要信息 - KORSUVA是新型首创选择性外周作用κ阿片受体激动剂，通过对κ受体的高度特异性药理作用和化学结构发挥作用，无传统阿片类药物副作用，其作用机制通过外周感觉传入神经和某些免疫细胞上的κ受体介导，对皮肤和表皮免疫细胞的作用可阻断一系列神经致敏分子的释放，减少皮肤感觉纤维的刺激，具有双重神经元和抗炎作用，无论起始病理生理学如何，都具有抗瘙痒作用 [10][11] - 基于临床开发计划的预计成本和时间预期，截至2018年12月31日的现有现金及现金等价物足以在不考虑现有合作潜在里程碑的情况下，为公司运营费用和资本支出需求提供资金至2021年 [36] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请解释今年早些时候进行的中期效力分析，以及其他可能的结果和触发样本量增加的因素 - 公司要求独立数据监测委员会（IDMC）计算维持所需统计效力以观察研究中两组差异所需的样本量，其可能的建议按样本量分级，包括增加至小于最大样本量的x、增加至最大样本量y（最多500）或不增加样本量，此次IDMC建议不增加样本量，表明基于IIb期观察到的优势比或效应大小所做的假设在维持高统计效力以观察两组差异所需的样本量方面是正确的 [38][39][40] 问题2: 慢性肝病I期试验的数据是否有计划更全面地展示 - 公司将在启动II期试验时展示一些药代动力学（PK）总结数据，类似于慢性肾病I期试验，会展示总体暴露数据，以维持与血液透析患者群体中有效剂量相匹配的总体暴露水平 [42] 问题3: 特应性皮炎试验计划针对的患者群体 - 公司将考虑不同病理生理学的患者群体，包括轻度至中度和中度至重度患者，纳入标准与这些群体中的中重度瘙痒相关 [43] 问题4: 关于845的术后应用，近期是否与FDA有互动，以及口服KORSUVA在CKD III - V组的III期试验中，临床上更有意义的效应大小如何考虑 - 公司旨在从FDA获得术后恶心呕吐（PONV）适应症的监管路径和安全暴露方面的明确信息，以及现有术后暴露如何纳入该特定项目，将在启动下一次可能的PONV试验时评估更多监管路径细节；对于CKD口服试验，不预先设定临床上有意义的差异，而是基于KORSUVA在既定人群中观察到的效应大小进行样本量建模，主要基于血液透析患者的CKD - aP效应大小，通过常规数字评分量表（NRS）测量基线差异和平均变化及最严重瘙痒评分 [46][47][48] 问题5: 特应性皮炎研究的主要结果测量是四点应答者分析还是三点应答者分析，以及对该研究的期望，还有给药剂量与CKD和CLD项目的差异 - 对于血液透析相关瘙痒人群，终点是基于与FDA合作的经验分析得出，约2.5分（NRS量表）的变化具有临床意义，最终在进行中的III期试验中定为3分；在皮肤科人群中，有四点降低的教条，但公司计划在将口服KORSUVA用于特应性皮炎（AD）人群时，同时关注四点降低和基线平均变化；给药方面，AD人群可能为每日两次给药，因为该人群肾功能通常健康，具体剂量将在试验启动时公布 [50][51][53][54] 问题6: KALM - 2的设计是否与KALM - 1完全相同，以及在盲态下KALM - 2入组患者与KALM - 1的比较 - 无法提供盲态下患者数据比较；KALM - 2的预先指定中期评估设计与KALM - 1完全相同，将在约50%患者完成12周治疗期时进行相同的条件效力分析，IDMC保持非盲态以维持保守的统计效力，观察该试验中两组的统计差异 [56][57][59] 问题7: 在非盲态下能否看到数据，以及KALM - 3（52周扩展研究）中患者的用药方式和情况 - 只有在试验结束时才能看到非盲态数据；KALM - 3中的患者给药方式与III期试验和商业使用方式相同，即每周三次透析后给药，药物经肾脏排泄，透析后两天有药物储存暴露水平以维持抗瘙痒活性，目前约125名患者已达到六个月治疗时间，其中约40%达到一年，定期的独立数据安全监测委员会分析未发现意外安全信号 [60][62][63] 问题8: KORSUVA的知识产权有效期，以及是否有围绕非KORSUVA分子的专利保护 - 有大约十几项美国已授权专利，包括物质组成专利，专利有效期至2027年，可延长至2032年，此外还有一些配方相关专利有效期至2030年代中期，由于涉及肽序列的杂环化学结构，专利较难被突破，公司认为已很好地控制了整个四肽序列与κ阿片受体特异性相互作用的专利 [64][65][66] 问题9: 对κ阿片受体激动剂机制与MK1拮抗剂机制在特应性皮炎瘙痒治疗中的相对优点的看法 - 该患者群体有很大未满足需求，内源性阿片系统在局部是瘙痒的重要控制机制，动物模型中注射κ拮抗剂会导致严重瘙痒，说明该系统的重要性，从人类治疗角度看，激动作用是更有效的机制，公司认为已挖掘到主要驱动系统，目前药物在所有动物模型中均显示出疗效，将在约12个月后通过实证研究得出结论 [67][68][70] 问题10: 慢性肝病（CLD）人群中是否有需要关注的不良事件副作用，剂量比例性是否与CKD相似，以及试验规模 - 该化学类别药物无肝脏代谢，与CYP酶无相互作用，虽该患者群体有很多合并症，但公司通过实证研究确保暴露水平与基于CKD数据的有效暴露水平相匹配，安全性良好，与其他人群无差异，启动试验时将公布使用的片剂强度，与CKD III - V患者使用的剂量范围相似，但可能为每日两次给药 [73][74][76] 问题11: CLD市场规模与CKD的比较 - 通过查看处方数量而非流行病学数据，并使用ICD - 9代码分析各种肝病相关的中重度瘙痒情况，美国每年约有几百万张处方，该市场机会与透析前CKD市场机会相似，特应性皮炎市场潜在可治疗患者群体规模则不同 [77][78][79] 问题12: 从其他特应性皮炎瘙痒治疗试验的失败中能学到什么，以应用于公司项目 - 行业中大多数瘙痒模型是皮肤科相关的，KORSUVA在这些模型中显示出良好效果，与其他机制相比有优势，但目前尚未有选择性外周作用κ受体激动剂在该患者群体中进行适当测试，公司将谨慎选择入组患者，基于临床前数据和该机制在其他患者群体中的有效性，对在该患者群体中产生有益效果持乐观态度 [80][81] 问题13: 提交申请的暴露要求，提交时将拥有的数据，还需要多少患者或时长，以及术后疼痛获得额外监管明确性的优先级 - 公司主要优先事项是瘙痒治疗；KORSUVA注射剂项目的国际人用药品注册技术协调会（ICH）暴露指南为1500例，公司按此设计项目，两项正在进行的III期试验均有安全暴露扩展，2017年启动的52周扩展研究也是为达到该暴露水平，作为突破性指定化合物，有可能以较少安全暴露提交申请，公司将在获得首个美国KALM - 1关键数据后与FDA探讨，但整体项目按正常ICH指南设计 [86][88][89] 问题14: 完成KALM - 1和KALM - 2后，今年年底提交新药申请（NDA）、上市许可申请（MAA）是否可行，以及NDA所需的非临床工作进展 - 非临床工作基本完成，公司正在努力完成两项关键的KALM - 1和KALM - 2研究以及安全扩展研究，之后尽快提交申请，在获得KALM - 1数据、了解KALM - 2进展并推进52周安全研究后，今年晚些时候可更准确地提供相关指导 [91] 问题15: 第一个III期试验后与FDA的会议类型 - 作为突破性指定化合物，公司可较频繁地请求与FDA开会，可能会保留预NDA会议稍后进行，使用其他标准会议与FDA互动 [92] 问题16: 日本和韩国合作项目的进展情况 - 与韩国Chong Kun Dang Pharma在全球III期项目中的合作正在进行，丸石制药已将血液透析患者的商业化分许可给Kissei，两个项目均进展顺利，公司将在看到数据时报告结果 [93] 问题17: 在美国，IV KORSUVA在血液透析患者中的合作情况，与Vifor Fresenius的协议是否允许与DaVita合作，以及IV KORSUVA在Fresenius诊所的商业推广情况 - 与Vifor Fresenius的许可协议主要针对美国以外地区，他们拥有欧洲和亚太部分地区的权利；在美国，公司与Fresenius有共同推广协议，覆盖约38%的美国患者群体，其余62%患者群体由公司自行推广，Fresenius的安排不限制公司与其他透析提供商的合作，公司在推进商业计划时将与包括DaVita在内的主要独立透析提供商进行讨论 [96][97][99]