业绩总结 - ONPATTRO在2020年第一季度的全球净产品收入为6670万美元，同比增长154%[47] - Q1 2020全球总收入为9950万美元，同比增长199%[47] - Q1 2020研发费用为1.696亿美元，同比增长31%[47] - Q1 2020的毛利率为82%，较去年同期的87%有所下降[47] - Q1 2020的现金及投资总额为13.669亿美元[47] - ONPATTRO的2020年净产品收入预期为2.7亿至3亿美元[48] - 预计2020年第二季度ONPATTRO收入将下降约10%[48] 用户数据 - 全球约有20万名患者患有A型或B型血友病[37] - 57%的ONPATTRO需求来自神经科医生，26%来自心脏科医生，17%来自其他专业[13] - 75%的患者因便利性而转用emicizumab，使用频率较低[37] - ONPATTRO的商业依从性超过90%，99%的美国患者在开处方时确认可以获得ONPATTRO[13] - GIVLAARI在2020年第一季度的启动表单提交超过60份，平均从启动表单到治疗的时间为1-2周[20] 未来展望 - Alnylam预计在2020年内实现ONPATTRO的净产品收入在修订的预期范围内[6] - Lumasiran的NDA和MAA已提交，预计在2020年6月报告完整结果[34] - Vutrisiran的注册程序已完成入组，预计在2021年初公布顶线结果[32] - Alnylam与Novartis合作的Inclisiran，FDA批准预计在2020年底前获得[36] 其他策略 - 公司与Blackstone达成20亿美元的战略融资合作，预计将实现自给自足的财务状况[48] - Alnylam在COVID-19大流行期间采取了多项措施以确保供应链和商业活动的连续性[25]

战略合作与融资 - 公司与黑石集团达成战略合作，黑石及其关联方将提供高达20亿美元融资，包括10亿美元收购inclisiran 50%特许权使用费和75%商业里程碑付款、最高7.5亿美元第一留置权优先担保定期贷款、最高1.5亿美元用于vutrisiran和ALN - AGT开发以及1亿美元购买公司普通股[71] - 2020年4月公司签订最高7.5亿美元的信贷协议，贷款分三笔发放，若2022年12月31日某些借款条件未满足，贷方无需发放第二和第三笔贷款[114] - 信贷协议要求公司每财季最后一天合并流动性至少1亿美元[114] - 2020年4月公司向黑石出售50%的inclisiran净销售特许权使用费和75%的商业里程碑付款[119] - 若到2029年12月31日，黑石未收到至少10亿美元的inclisiran全球销售特许权使用费，其特许权使用费权益将从2030年1月1日起增至55%[119] 公司亏损情况 - 截至2020年3月31日，公司累计亏损39.1亿美元，预计未来仍会有年度净运营亏损[71] - 截至2020年3月31日，公司累计亏损39.1亿美元，拥有现金、现金等价物及有价债务和股权证券13.4亿美元，较2019年12月31日的15.4亿美元减少2亿美元[96] - 截至2020年3月31日，公司累计亏损39.1亿美元[112] - 公司预计未来几年将继续产生年度净运营亏损，需大量资源来实现财务自给自足[112] 产品收入与营收情况 - 公司有两款上市产品ONPATTRO和GIVLAARI产生净收入，近年来大部分总收入来自与再生元、赛诺菲健赞和MDCO的合作收入[71] - 2020年第一季度ONPATTRO净产品收入为6670万美元，GIVLAARI净产品收入为530万美元[79] - 2020年第一季度公司总营收9947.6万美元，较2019年的3329.4万美元增长199%[83] - 2020年第一季度公司运营成本和费用为3.09634亿美元，较2019年的2.22082亿美元增长39%[83] - 2020年第一季度公司运营亏损2.10158亿美元，较2019年的1.88788亿美元增长11%[83] - 2020年第一季度公司其他总收入为2851.2万美元，较2019年的756.8万美元增长277%[83] - 2020年第一季度公司净亏损1.82221亿美元，较2019年的1.81915亿美元基本持平[83] - 2020年第一季度净产品收入7193.8万美元，较2019年的2629.1万美元增长174%[84] - 2020年第一季度来自合作的净收入为2753.8万美元，较2019年的700.3万美元增长293%[84] - 2020年第一季度美国地区净产品收入4247万美元，较2019年的1876万美元增长126%[85] - 2020年第一季度欧洲地区净产品收入2116.6万美元，较2019年的753.1万美元增长181%[85] - 2020年第一季度营业成本和费用总计30963.4万美元，较2019年同期的22208.2万美元增加8755.2万美元，增幅39%[89] - 2020年第一季度商品销售成本为1330.2万美元，较2019年同期的334.7万美元增加995.5万美元，增幅297%[89] - 2020年第一季度研发费用为16957.1万美元，较2019年同期的12912.7万美元增加4044.4万美元，增幅31%[89][90] - 2020年第一季度销售、一般和行政费用为12676.1万美元，较2019年同期的8960.8万美元增加3715.3万美元，增幅41%[89][93] - 2020年第一季度经营活动净现金使用量为24616.1万美元，较2019年同期的18851万美元增加5765.1万美元[95] - 2020年第一季度投资活动提供的净现金为11368.8万美元，较2019年同期的10265.2万美元增加1103.6万美元[95] - 2020年第一季度融资活动提供的净现金为5386.9万美元，较2019年同期的39093.1万美元减少33706.2万美元[95] - 受新冠疫情影响，2020年第二季度ONPATTRO产品收入可能下降约10%，且2020年该产品收入可能低于原预测[107] - 2020年第一季度，ONPATTRO和GIVLAARI产品净销售收入为7190万美元[112] 产品获批与研发进展 - 2019年11月，GIVLAARI获FDA批准用于治疗成人急性肝卟啉病；2020年3月，获欧盟委员会批准用于治疗成人和12岁以上青少年急性肝卟啉病[70] - 2020年4月，基于ILLUMINATE - A试验积极数据，公司向FDA提交lumasiran新药申请并获受理，同时向欧洲药品管理局提交上市许可申请[70] - 公司有六个后期研究项目正迈向商业化，包括givosiran、lumasiran、patisiran、vutrisiran等项目[70] - 2020年3月，公司扩大与Vir的独家许可协议，涵盖针对SARS - CoV - 2的RNAi疗法开发和商业化[70] - 2020年4月，公司与Dicerna就治疗α - 1抗胰蛋白酶缺乏相关肝病的研究性RNAi疗法开展合作，并达成专利交叉许可协议[70][71] - 公司研发费用占总运营费用很大比例，临床开发项目广泛，涵盖四个战略治疗领域[70][73][75] - 2018年公司首个商业产品ONPATTRO获FDA和EMA批准，2019年11月第二个产品GIVLAARI获FDA批准，2020年3月获EMA批准[109] - 因新冠疫情，APOLLO - B 3期研究的入组完成日期从2020年末推迟至2021年[107] - 公司计划将ALN - LEC的IND申请提交时间推迟至2021年[107] - 新冠疫情可能导致FDA或EMA审核和处理公司或合作伙伴提交文件的时间延长，影响lumasiran和inclisiran的NDA和MAA提交审核[109] - 公司在多个国家推出ONPATTRO和GIVLAARI，预计2020年在更多国家推出获批产品[112] - 公司计划在2020年及以后为ONPATTRO和GIVLAARI在更多国家申请监管批准[125] - 2019年12月公司报告lumasiran的ILLUMINATE - A 3期临床试验取得积极顶线结果，2020年4月提交新药申请（NDA）获FDA受理，提交上市许可申请（MAA）获加速评估[129] - 2020年4月公司宣布提交lumasiran的新药申请（NDA）和上市许可申请（MAA），欧洲药品管理局（EMA）给予lumasiran加速评估[132] - ONPATTRO于2018年8月在美国和欧盟获批，2019年在其他地区获批；GIVLAARI于2019年11月在美国获批，2020年3月在欧盟获批[132] 公司运营受疫情影响 - 公司受COVID - 19疫情影响修改业务实践，不确定疫情对业务运营的全面影响，将继续关注并采取措施应对[72] - 受新冠疫情影响，2020年第二季度ONPATTRO产品收入可能下降约10%，且2020年该产品收入可能低于原预测[107] - 因新冠疫情，APOLLO - B 3期研究的入组完成日期从2020年末推迟至2021年[107] - 公司计划将ALN - LEC的IND申请提交时间推迟至2021年[107] - 新冠疫情可能导致FDA或EMA审核和处理公司或合作伙伴提交文件的时间延长，影响lumasiran和inclisiran的NDA和MAA提交审核[109] - 公司第三方基因筛查计划Alnylam Act®自疫情开始以来提交样本数量减少，影响hATTR淀粉样变性疾病的宣传和诊断[134] - 2020年3月10日，FDA宣布推迟4月前对外国制造设施和产品的大部分检查；3月18日，宣布暂时推迟对国内制造设施的常规监督检查并提供临床试验指导[144] 公司内部控制情况 - 截至2020年3月31日，公司披露控制和程序在合理保证水平上有效，本季度内部控制无重大变化[104][105] 公司未来费用预计 - 公司预计2020年全年研发费用与销售、一般和行政费用之和将较2019年增加[94] 公司历史合作与制造情况 - 2012年公司开发出用于后期临床试验和商业供应的patisiran配方散装药品的cGMP能力和工艺[121] - 2015年7月公司修订与安捷伦的制造服务协议，安捷伦将供应临床开发中某些候选产品所需的活性药物成分[121] - 2015年公司扩大了ONPATTRO的cGMP制造能力，认为有足够资源满足药品商业需求[121] - 2016年4月公司完成在马萨诸塞州诺顿一块土地的购买，正在建设和认证用于临床和商业用途的cGMP制造设施[121] - 2016年4月公司完成在马萨诸塞州诺顿一块土地的购买，正在建设用于临床和商业用途的药品生产设施[133] 公司人员与业务风险 - 公司2016 - 2019年大幅增加员工数量，预计2020年继续在全球招聘员工[125] - 公司高级管理人员和关键员工的流失可能显著延迟或阻碍产品开发、商业化及其他业务目标的实现[125] - 公司面临吸引和留住合格员工的挑战，包括高级管理人员、科学家、销售和营销专业人员等[125] - 公司业务依赖信息技术系统，系统故障、未经授权的访问或使用可能导致数据丢失、业务中断和法律责任[127] - 社交媒体的使用给公司带来新风险和挑战，包括违反法规、影响临床试验招募和损害公司声誉等[126][127] 公司临床试验情况 - 2016年7月公司报告revusiran 2期开放标签扩展（OLE）研究中12名患者初步数据，数据转移日期为2016年5月26日，14名患者出现严重不良事件（SAEs），其中1例乳酸酸中毒可能与研究药物有关，当时revusiran OLE研究共报告7例死亡，均与研究药物无关，12名患者报告注射部位反应（ISRs）[130] - 公司givosiran的ENVISION 3期研究中，89.6%的givosiran患者和80.4%的安慰剂患者报告不良事件（AEs），20.8%的givosiran患者和8.7%的安慰剂患者报告SAEs[130] - givosiran患者报告的SAEs中，3例与研究药物有关：发热、肝功能异常和慢性肾病（CKD），1名givosiran组患者因丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高超过正常上限8倍而停药，ALT水平升高随后恢复正常[130] - ALN - VSP临床试验中，1名晚期胰腺神经内分泌癌伴广泛肝受累患者在第二次给药后5天发生肝衰竭并死亡，可能与研究药物有关[130] - 2016年10月公司停止revusiran项目开发，原因是3期研究数据监测委员会（DMC）建议暂停给药以及revusiran治疗患者死亡率失衡[129][130] - 2017年9月公司暂停所有正在进行的fitusiran研究给药，等待对致命血栓性严重不良事件（SAE）的进一步审查以及与监管机构就风险缓解策略达成一致[129][130] - 2017年12月公司与研究人员和FDA就安全措施和风险缓解策略达成一致，恢复fitusiran临床研究给药[129] - 2018年11月公司因招募挑战停止cemdisiran在非典型溶血性尿毒症综合征的2期研究，将临床开发工作集中在不同适应症上[129] 公司产品市场与法规影响 - FDA批准ONPATTRO用于治疗成人hATTR淀粉样变性的多发性神经病，不包括心肌病等其他适应症[134] - 公司不能宣传ONPATTRO在美国用于治疗成人hATTR淀粉样变性多发性神经病以外的任何适应症[134] - 公司产品可能面临不利的定价法规、第三方报销政策或医疗改革举措的影响，部分项目需数年才能评估价格法规影响[134] - 若公司或合作伙伴未能遵守持续的监管要求，可能面临罚款、警告信、临床试验暂停等处罚[133] - 公司产品候选药物商业化后可能因市场接受度低而无法盈利，影响因素包括获批时间、安全性和有效性等[133] - 公司使用的合同生产组织（CMO）和制造设施将接受FDA和其他监管机构的定期审查和检查[133] - 公司在美国已达成超10份基于价值的协议（VBAs），并正与部分私人健康保险公司就ONPATTRO协商更多VBAs，同时在GIVLAARI的VBAs建立方面取得显著进展[136] - 公司公开表示，若无重大价值驱动因素，不会将获得营销批准产品的价格涨幅提高至超过城市消费者消费价格指数确定的通胀率（目前约2.2%）[136] - 2010年3月通过的《患者保护与平价医疗法案》（ACA）规定，仿制药在参考创新生物制品首次获FDA许可12年后（儿科产品可能延长6个月）才可获批上市，之后仿制药制造商更易进入市场，可能降低产品定价并影响公司盈利能力[137] - 2011年《预算控制法案》规定，自2013年4月起至2029年，每个财政年度对医疗保险向供应商的付款进行2%的总体削减，因COVID - 19大流行，2020年5月1日至12月31日暂停该削减[137] - 2012年《美国纳税人救济法案》减少了医疗保险向多个供应商的付款，并将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从3年延长至5年[137] - 2018年10月25日，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）发布拟议规则制定预先通知（ANPRM），考虑在2019年发布关于国际定价指数模型的拟议规则，可能于2020年春季启动，该模型会以其他国家药品价格为参考来确定医疗保险B部分药品的报销价格[138] - 2019年9月25日，参议院财政委员会提出《2019年处方药价格降低法案》，旨在降低医疗保险和医疗补助处方药价格，该法案将重构D部分福利、修改某些药品的支付方法并对药品价格上涨设置通胀上限[138] - 2019年12月12日，《2019年降低药品成本现在法案》在众议院通过，该法案要求美国卫生与公众服务部直接与制造商协商药品价格[138] - 美国以外政府可能实施严格价格控制，影响公司产品收入和盈利能力[141] - 2013 - 2021年，若国会未制定至少1.2万亿美元的赤字削减措施，将触发联邦项目

业绩总结 - ONPATTRO的净产品收入预计在2020年为2.85亿至3.15亿美元，年增长率为80%[10] - 合作伙伴的净收入预计在2020年为1亿至1.5亿美元，年增长率为135%[10] - 2019年ONPATTRO的实际年增长率为1227%[10] - 2020年非GAAP运营费用（研发+销售及管理）预计为10.25亿至11.25亿美元，年增长率为12%[10] 未来展望 - Alnylam计划在未来12-24个月内推出多个新产品，包括Lumasiran和Vutrisiran[14] - 预计到2025年，Alnylam将成为全球前五的独立生物制药公司，员工人数将从约1000人增至约2500人[17] 用户数据与市场扩张 - Alnylam在全球范围内的市场扩展和新患者发现将推动持续增长[9] - Alnylam的产品组合包括8个已批准的产品和10个以上的晚期项目，涵盖多个战略治疗领域[17] 研发与产品管道 - Alnylam的临床开发管道包括多个晚期项目，预计将推动可持续的产品发布[14] - 预计公司当前的现金、现金等价物、可市场化的债务和股权证券将支持公司运营多年[11]

Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 _____________________________________________________________________________________________ Form 10-K _____________________________________________________________________________________________ ☑ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2019 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 ...

Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ:ALNY) Q4 2019 Earnings Conference Call February 6, 2020 8:30 AM ET Company Participants Christine Lindenboom - Vice President-Investor Relations and Corporate Communications John Maraganore - Chief Executive Officer Barry Greene - President Pushkal Garg - Chief Medical Officer Jeff Poulton - Chief Financial Officer Yvonne Greenstreet - Chief Operating Officer Conference Call Participants Emma Nealon - Cantor Fitzgerald & Co. Salveen Richter - Goldman Sachs David Lebowit ...

财务数据关键指标变化：收入 - 公司2019年第三季度总营收为7006.1万美元，较2018年同期的206.9万美元增长3296%[83] - 公司2019年前九个月总营收为1.48069亿美元，较2018年同期的5387.5万美元增长175%[83] - 公司2019年第三季度净产品收入为4606.6万美元，较2018年同期的46万美元增长9914%[84][86] - 公司2019年前九个月净产品收入为1.10588亿美元，较2018年同期的46万美元增长23941%[85][86] - 公司2019年第三季度来自合作方的净收入为2399.5万美元，较2018年同期的160.9万美元增长1391%[84][88] - 公司2019年前九个月来自合作方的净收入为3748.1万美元，较2018年同期的5341.5万美元下降30%[85][88] 财务数据关键指标变化：成本和费用 - 公司2019年第三季度运营成本与费用为2.8636亿美元，较2018年同期的2.56627亿美元增长12%[83][89] - 公司2019年前九个月运营成本与费用为7.89427亿美元，较2018年同期的6.48192亿美元增长22%[83][89] - 2019年第三季度研发费用为1.608亿美元，同比增长15%[91] - 2019年前九个月研发费用为4.538亿美元，同比增长21%[91] - 2019年第三季度临床及生产费用为4641.7万美元，同比增长58%[91] - 2019年第三季度许可费为798.7万美元，同比增长82%[91] - 2019年前九个月许可费为3581.8万美元，同比增长552%[91] - 2019年第三季度销售及管理费用为1.204亿美元，同比增长3%[94] - 2019年前九个月销售及管理费用为3.227亿美元，同比增长18%[94] 财务数据关键指标变化：利润与亏损 - 公司2019年第三季度净亏损为2.08535亿美元，较2018年同期的2.45282亿美元亏损收窄15%[83] - 公司2019年前九个月净亏损为6.09931亿美元，较2018年同期的5.50056亿美元亏损扩大11%[83] 各条业务线表现 - 公司2019年第三季度ONPATTRO全球净产品收入为4610万美元[76] - 合作伙伴MDCO报告了inclisiran针对高胆固醇血症的ORION-9、ORION-10和ORION-11三期研究的积极结果[78] 各地区表现 - 公司在日本和加拿大启动了ONPATTRO的商业上市[76] - 公司已向巴西卫生监管机构提交了patisiran治疗遗传性ATTR淀粉样变性多发性神经病的上市许可申请[77] 管理层讨论和指引：研发管线进展 - 公司向FDA提交的givosiran新药申请获优先审评，PDUFA目标日期为2020年2月4日[77] - 公司计划在2019年底报告lumasiran针对PH1的ILLUMINATE-A三期研究结果[77] - 公司预计将在2019年晚期启动vutrisiran针对ATTR淀粉样变性心肌病的HELIOS-B三期研究[77] 管理层讨论和指引：资金与融资 - 公司可能需要比当前预期更早地寻求额外资金以推进ONPATTRO的商业化及在研产品的开发、临床试验、生产和商业化[102] - 若无法及时获得资金，公司可能被迫大幅延迟或削减研发项目，2020年目标可能延迟或无法实现[102] - 未来融资可能通过股权发行进行，这将导致现有股东股权进一步稀释[102] - 未来投资者作为提供资金的条件，可能要求并获得优于现有股东的权利[102] - 为获取资金，公司可能需与合作伙伴达成协议，从而被迫放弃部分技术、在研产品或产品的权利[102] - 公司未来资金需求取决于多项因素，包括siRNA药物的临床效果验证进展、研发项目进展及监管要求、现有及未来合作方的里程碑付款等[102] 其他财务数据 - 截至2019年9月30日，公司累计赤字为34.5亿美元[73] - 截至2019年9月30日，公司现金及现金等价物和限制性现金为9.258亿美元[97] - 截至2019年9月30日，公司现金及现金等价物和有价债务证券为17.2亿美元[97] - 2019年前九个月经营活动所用现金净额为8244.7万美元，同比改善[97] - 自2018年12月31日以来，公司的合同义务和承诺未发生重大变化[103] 其他重要内容：公司合作与融资活动 - 公司与Regeneron的合作在2019年5月完成，获得4亿美元首付款及Regeneron购买4亿美元公司普通股[73] - 公司于2019年1月以每股77.50美元的价格公开发行500万股普通股，获得净收益约3.819亿美元[73] 其他重要内容：内部控制 - 截至2019年9月30日，公司披露控制与程序是有效的[106] - 在截至2019年9月30日的季度内，公司的财务报告内部控制未发生重大变化[107]

财务数据关键指标变化：收入 - 第二季度总收入为4471.4万美元，同比增长50%；上半年总收入为7800.8万美元，同比增长51%[116] - 第二季度产品净收入为3823.1万美元，全部来自ONPATTRO；上半年产品净收入为6452.2万美元[118] - 公司第二季度全球ONPATTRO净产品收入为3820万美元[100] - 第二季度来自合作方的净收入为648.3万美元，同比下降78%；上半年为1348.6万美元，同比下降74%[118] - 第二季度来自Sanofi Genzyme的合作收入为438.3万美元，同比下降81%；来自Vir的合作收入为109.1万美元，同比下降82%[120] 财务数据关键指标变化：利润与亏损 - 第二季度净亏损为2.19481亿美元，同比增长34%；上半年净亏损为4.01396亿美元，同比增长32%[116] 财务数据关键指标变化：成本和费用 - 第二季度研发费用为1.6389亿美元，同比增长19%；销售、一般及行政费用为1.12769亿美元，同比增长33%[121] - 2019年第二季度研发费用为1.639亿美元，同比增长19%；上半年为2.930亿美元，同比增长25%[122] - 研发费用增长主要由于与Regeneron的合作协议导致许可费激增：第二季度许可费为2023.1万美元，同比增长1734%；上半年为2783.1万美元，同比增长2423%[122] - 第二季度销售、一般及行政费用为1.128亿美元，同比增长33%；上半年为2.024亿美元，同比增长29%[125] - 第二季度销售成本为432.6万美元，主要与ONPATTRO相关；预计零成本库存消耗后，销售成本占产品净收入的比例将达到15%-20%左右[121] - 预计2019年剩余时间的销售成本将比2018年增加，主要原因是ONPATTRO销售额预期增长[122] 各条业务线表现 - 公司研发管线包括1款已获批产品和5个后期研究项目[92][100] - Givosiran的NDA获FDA优先审评，PDUFA目标日期为2020年2月4日[92][101] - Lumasiran的III期研究ILLUMINATE-A已完成入组，预计2019年底报告结果[103] - Vutrisiran用于ATTR淀粉样变性的HELIOS-B III期研究预计2019年底启动[101] - 公司专注于四个战略治疗领域：遗传医学、心脏代谢疾病、肝脏感染性疾病、中枢神经/眼科疾病[91][100] 各地区表现 - 第二季度美国市场ONPATTRO产品收入为2819.2万美元；世界其他地区收入为1003.9万美元[119] 管理层讨论和指引：现金流与资本状况 - 截至2019年6月30日，公司累计赤字为32.4亿美元，现金、现金等价物及有价债务证券总额为19.3亿美元[128] - 2019年上半年经营活动现金流为1.002亿美元，去年同期为净流出2.584亿美元，增长主要得益于来自Regeneron的4亿美元预付款[128][132] - 2019年上半年投资活动净现金流出1.868亿美元，其中6530万美元用于购买物业、厂房及设备[135] - 2019年上半年融资活动净现金流入8.035亿美元，主要来自向Regeneron发行股票获得的4亿美元及公开发行所得[136] - 公司预计截至2019年6月30日的现金、现金等价物及可销售债务证券，连同产品销售收入及现有合作（包括近期与Regeneron的合作）产生的现金，足以支持其Alnylam 2020战略多年[138] - 公司可能比预期更早需要大量额外资金，以继续商业化ONPATTRO及开发、临床试验、生产并可能商业化其他候选产品[138] - 公司未来资本需求取决于多项因素，包括siRNA药物活性与临床效果的验证进展、研发项目进展及监管要求、现有及未来合作方的里程碑付款等[139] - 公司未来资本需求还取决于成功完成临床前及临床试验、获得监管批准、为候选产品全球商业化做准备及获取第三方知识产权许可所需的资源、时间和成本[139] - 公司未来资本需求亦取决于ONPATTRO及其他潜在产品（包括givosiran）的销售和特许权使用费的时间与金额[141] 管理层讨论和指引：合作与融资 - 公司与Regeneron的合作于2019年5月完成，获得4亿美元首付款及4亿美元普通股购买款[95] - 公司与Regeneron达成合作，获得4亿美元首付款，并有资格获得高达2亿美元的额外里程碑付款[110] - Regeneron以每股90美元的价格，总计4亿美元购买了公司4,444,445股普通股[111] - 与Regeneron的战略合作带来4亿美元预付款，并使其以每股90美元购买价值4亿美元的公司普通股[130] - 公司于2019年1月公开发行500万股普通股，每股77.50美元，获得净收益约3.819亿美元[95] - 2019年1月公开发行普通股净筹资3.819亿美元[129] 其他重要内容：收入来源 - 公司收入来源包括产品销售、现有及新战略联盟的许可费、研发资金、里程碑付款和销售分成[97] 其他重要内容：累计赤字 - 截至2019年6月30日，公司累计赤字为32.4亿美元[96] 其他重要内容：合同义务与承诺 - 自2018年12月31日以来，公司的合同义务与承诺未发生重大变化[142] 其他重要内容：金融工具与风险 - 若市场利率立即均匀上升50个基点（0.5个百分点），公司利率敏感金融工具的公允价值将出现140万美元的假设性下降[144] - 公司投资组合主要包括美国政府支持企业证券、美国国债、高等级公司票据及商业票据，所有债务证券投资均分类为可供出售并按公允价值计量[144] - 公司未对截至2019年6月30日的六个月内持有的可销售债务证券记录任何减值费用[144] - 随着海外业务拓展，公司面临欧元、瑞士法郎和英镑兑美元汇率波动的风险，并正在评估包括外汇对冲计划在内的缓解策略[144]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-Q ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended March 31, 2019 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 | --- | --- | |-----------------------------------------------------------------------------------|-----------------------| | For the transition period from ___________ to ___________ | | | Commission ...

财务数据关键指标变化：收入与利润 - 2018年全年，ONPATTRO的净产品收入为1250万美元[254] - 公司2018年营收为7490.8万美元，2017年为8991.2万美元，同比下降16.7%[432] - 公司2018年运营亏损为8.14673亿美元，净亏损为7.61497亿美元[432] - 公司2018年基本和稀释后每股净亏损为7.57美元[432] - 公司2018年加权平均流通普通股为100,590千股[432] 财务数据关键指标变化：累计赤字与现金流 - 截至2018年12月31日，公司累计赤字为28.4亿美元[254] - 截至2018年12月31日，公司拥有现金、现金等价物及可交易债务证券总计10.8亿美元[265] - 赛诺菲健赞行权至今为公司提供了1.477亿美元的额外现金[261] - 公司于2019年1月以每股77.50美元的价格公开发行500万股普通股，获得净收益约3.82亿美元[438] - 截至2018年12月31日，公司累计赤字为28.4亿美元[439] - 截至2018年12月31日，公司现金、现金等价物及有价债务证券总额为10.82949亿美元[433] 财务数据关键指标变化：资产与负债 - 截至2018年12月31日，公司总资产为15.74802亿美元，股东权益总额为13.01965亿美元[433] - 受限投资为4480万美元，其中3000万美元为定期贷款协议现金抵押，1480万美元为马萨诸塞州剑桥物业的保证金[265] - 公司子公司有一笔与原料药生产设施相关的定期贷款协议，总额为1.5亿美元[260] - 剩余定期贷款协议将于2021年4月到期，利率为LIBOR加0.45%[260] 业务线表现：产品商业化与管线进展 - 公司首款产品ONPATTRO于2018年8月获得FDA和EC的监管批准，并于2018年第三季度开始产生产品销售净收入[437][440] - 公司ONPATTRO药物于2018年8月在美国和欧盟获得批准[325] - 公司产品ONPATTRO于2018年8月在美国上市，同年10月在欧盟上市[343] - 公司核心产品ONPATTRO于2018年8月获FDA批准，用于治疗hATTR淀粉样变性成人患者的多种经病变[401] - 公司于2018年8月在美国和欧盟获得了ONPATTRO的监管批准，并已在加拿大、日本和瑞士提交了监管申请，计划在2019年于更多国家提交申请[298] - 公司计划在2019年全年向欧洲及其他地区的更多市场提交ONPATTRO的监管申请[437] - 公司预计将在日本、瑞士和加拿大等国推出ONPATTRO[343] - 公司目前拥有多个处于临床开发阶段的项目，包括几个内部项目和两个处于III期开发的合作项目，以及几个早期临床项目[306] - 公司研发策略聚焦于具有遗传验证的肝脏表达基因，并利用LNP或GalNAc偶联方法实现肝脏递送[436] - 公司管线专注于四个战略治疗领域：遗传医学、心脏代谢疾病、肝脏感染性疾病以及中枢神经系统/眼科疾病[437] 业务线表现：研发项目与临床结果 - 公司于2016年10月终止了revusiran（一种用于治疗hATTR淀粉样变性心肌病的RNAi疗法）的研发，此前其ENDEAVOUR III期研究数据与安全监测委员会发现死亡率不平衡[308] - 公司于2017年9月因发生一例致命性血栓严重不良事件，暂时暂停了所有fitusiran研究的给药[308] - 公司于2018年11月因招募困难，终止了cemdisiran在非典型溶血性尿毒症综合征的II期研究，并计划转向其他适应症[309] - 截至2018年8月22日，givosiran的ENVISION III期研究中期分析中，一名患者因肝转氨酶升高超过正常值上限8倍（符合方案规定的停药标准）而中止治疗[312] - 在ALN-VSP临床试验中，一名晚期胰腺神经内分泌癌患者在第二次给药5天后出现肝衰竭并死亡，该事件被认为可能与研究药物有关[313] - 公司于2018年9月公布了givosiran的ENVISION III期研究中期分析的积极顶线结果，但数据基于有限的急性肝卟啉症患者数量和替代生物标志物[307] - 在revusiran的II期开放标签扩展研究中，截至2016年5月26日的数据显示，有14名患者出现严重不良事件，其中1例乳酸中毒被认为可能与研究药物有关，并有7例死亡报告（均与研究药物无关）[311] 业务线表现：生产与供应链 - 公司于2016年4月在马萨诸塞州诺顿购买土地，用于建设cGMP原料药生产设施[282] - 公司于2016年4月完成购买马萨诸塞州诺顿土地，用于建设cGMP原料药生产设施[329] - 公司依赖安捷伦供应ONPATTRO的商业生产原料药，并于2018年3月就此签订了生产服务协议[283] - 公司为满足后期临床和商业供应，已为patisiran（ONPATTRO）的制剂原料药开发了cGMP生产能力，并在2015年进行了扩产[286] - 公司正在开发自有的原料药生产能力以用于临床和商业用途，但此过程已产生大量支出，并预计未来会产生更多重大支出[283][286] - 公司目前没有patisiran制剂原料药的第二供应源，若自产出现问题，寻找替代供应商可能面临困难[286] 业务线表现：商业运营与组织扩张 - 公司计划在全球（包括美国、欧盟、加拿大、瑞士、中欧、东欧、日本、巴西等）自行商业化ONPATTRO及后期候选产品（如givosiran, lumasiran, vutrisiran），这需要大量财务和管理资源[291] - 公司员工数量在过去几年（2016-2018年）显著增长，并预计在2019年继续增加大量员工，以支持ONPATTRO商业化和Alnylam 2020战略[297][299] - 公司计划于2019年将企业总部和主要研究设施迁至马萨诸塞州剑桥市675 West Kendall Street，该处租赁面积为295,000平方英尺[419] - 公司在马萨诸塞州剑桥市300 Third Street的企业总部和主要研究设施面积为129,000平方英尺，租约至2034年1月[419] 管理层讨论和指引：未来财务表现与资本需求 - 公司预计未来几年将继续发生年度净运营亏损[254] - 公司未来资本需求存在不确定性，取决于研发进展、监管审批、合作付款及产品销售等多个因素[258] - 若无法及时获得额外资金，公司可能需大幅延迟或削减研发项目、延迟全球商业基础设施建设或进行裁员重组[262] - 公司预计在可预见的未来将继续产生经营亏损，且经营业绩会出现波动[439] 管理层讨论和指引：业务战略与合作 - 公司业务战略包括通过合作与许可协议获取资源、能力和资金，以推进其RNAi治疗项目[444] - 公司与赛诺菲健赞的2014年战略联盟中，公司保留在美国、加拿大和西欧的遗传医学产品开发和商业权利[268] - 2018年1月，公司与赛诺菲健赞修订合作，公司获得ONPATTRO和vutrisiran的全球开发及商业化权，赛诺菲健赞获得fitusiran的全球权利[268] - 公司与Sanofi Genzyme的战略联盟在2018年修订，公司获得了所有TTR产品的独家全球开发和商业化权利[445] - 2018年3月，公司与Regeneron达成发现合作，并于2018年11月建立各占50%的研发及商业化合作[268] - 公司于2018年3月与Regeneron达成一项发现合作，并于2018年11月达成一项各占50%的研发商业化合作，以推进NASH等疾病的RNAi疗法[446] - 赛诺菲健赞有权在提前6个月书面通知的情况下，随时终止fitusiran的全球许可协议[275] - 合作伙伴MDCO有权在提前4个月书面通知的情况下，随时终止inclisiran的全球开发和商业化协议[275] - 2016年，赛诺菲健赞选择不获取givosiran和cemdisiran的区域许可；2018年初，选择不获取lumasiran的全球许可[269] 其他重要内容：监管与合规风险 - 公司产品面临监管审批延迟风险，FDA审批通常耗时多年且不可预测[320] - 公司开发的新药类别缺乏FDA明确的政策、实践或指南，可能阻碍或减缓审查[321] - 公司及其CMO（如剑桥设施、未来诺顿设施、Agilent等）需接受FDA等监管机构的定期审查和检查[328] - 监管批准可能附带使用限制、标签限制或REMS/RMP计划，从而影响市场机会和报销[323] - 公司可能需要进行上市后研究或临床试验以评估严重安全风险，FDA有权要求更改标签或撤市[326] - ONPATTRO的FDA批准适应症仅限于治疗hATTR淀粉样变性病的多发性神经病，不包括心肌病或其他疾病表现[334] - 违反医疗保健法规（如《反回扣法》、《虚假申报法》、HIPAA）可能导致重大民事、行政处罚及刑事制裁[339] - 社交媒体的使用给公司带来了新的监管合规风险，例如不良事件报告或敏感信息泄露[301] - 英国脱欧公投可能通过改变法规、增加成本和复杂性，对公司在英国和欧盟的产品候选物审批流程产生负面影响[304][305] 其他重要内容：市场准入与定价 - 公司正在为ONPATTRO与部分私人健康保险公司谈判基于价值的协议（VBA）[348] - 公司承诺获批上市产品的价格涨幅不超过消费者价格指数（目前约2.2%）[348] - 公司可能需要进行成本效益临床研究，以在某些国家获得药品定价或报销批准，这过程耗时且成本高昂[362][363] - 特朗普政府“蓝图”计划考虑在2019年春季提出基于国际定价指数模型的规则，该模型将参考其他国家的药品价格来确定医疗保险B部分的药品报销[359] - 州级立法日益激进，旨在通过价格控制、折扣和限制获取等措施控制药品定价[360] - 美国《平价医疗法案》规定制药公司需基于品牌药销售额向联邦政府支付年费[353] - 美国《平价医疗法案》规定生物类似药获批需在原研生物药首次获批12年后[353] - 美国医疗改革可能将医疗补助（Medicaid）资格扩大到贫困线133%以下的人群[353] - 美国《预算控制法》触发对医疗保险（Medicare）付款每年自动削减2%[355] - 根据《预算控制法》，若国会未能通过至少1.2万亿美元的赤字削减措施，将触发对联邦计划的自动削减，包括对医疗保险提供者的付款削减高达每年2%[371] - 从2013年开始的自动削减措施将持续生效至2027年，除非国会采取额外行动[371] - 美国《赤字削减联合委员会》未能达成至少1.2万亿美元的赤字削减目标[355] - 美国联邦巡回上诉法院裁定联邦政府无需向第三方支付方支付超过120亿美元的ACA风险走廊付款[357] - 联邦政府停摆可能导致FDA的审评和批准流程延迟，从而增加公司成本并影响产品上市[373] 其他重要内容：竞争格局 - 竞争对手Pfizer的tafamidis在2019年1月有两个新药申请被FDA受理，并于2018年6月和5月分别获得FDA快速通道和突破性疗法认定[401] - 竞争对手Ionis/Akcea的inotersen已在美国、欧盟和加拿大获批，用于治疗hATTR淀粉样变性[401] - 竞争对手Eidos Therapeutics计划在2019年上半年启动AG10治疗ATTR-PN患者的III期临床试验[401] - ONPATTRO采用静脉注射给药方式，需预用药，而竞争对手Akcea的inotersen为皮下注射，辉瑞的tafamidis为口服药丸[333] - 公司面临来自多家开发RNAi疗法公司的竞争，包括Takeda、Marina、Arrowhead、Quark、Silence、Arbutus、Sylentis、Dicerna等[405] - 公司面临来自反义寡核苷酸药物的竞争，Akcea已获批的inotersen由Ionis开发，且Ionis有多款反义药物在临床试验中[406] - 公司授予Arrowhead（诺华子公司）针对30个基因靶点的特定独家许可，允许其在某些情况下与公司竞争[406] 其他重要内容：知识产权与诉讼 - 公司依赖第三方（如Cancer Research Technology Limited, Ionis, MIT等）的专利许可，若许可方未能成功维护或执行专利，将损害公司竞争地位[383][384] - RNAi治疗领域专利存在不确定性，可能面临诉讼和异议程序（如EPO中对McSwiggen, Kreutzer-Limmer和Tuschl II系列专利的异议），最终裁决可能需数年时间[387] - 第三方可能声称需要其专利许可（例如2017-2018年Silence声称ONPATTRO侵犯其专利），若无法获得合理条款的许可，可能无法销售产品（包括ONPATTRO）或进行研发[389] - 专利相关诉讼可能产生巨额成本，例如2017年Dicerna对公司提起反垄断诉讼，双方于2018年4月达成和解[391] - 美国《发明法案》于2013年3月生效，将专利制度从“先发明”改为“先申请”，若未在竞争对手之前提交申请，可能无法获得专利保护[379] - 公司面临与Arbutus的仲裁案，涉及500万美元的里程碑付款争议，仲裁庭于2016年3月9日裁定公司胜诉，无需付款[396] - 公司面临与Ionis的仲裁案，Ionis声称因与Sanofi Genzyme的合作协议修订而应获得技术使用费，仲裁程序于2018年11月启动[396] - 2012年第四季度，因与Arbutus（原Tekmira）诉讼和解及合同关系重组，公司产生了6500万美元的运营费用支出[390] 其他重要内容：运营与财务风险 - 公司业务可能受到全球信贷紧缩的影响，导致第三方承包商、供应商或合作方的履约出现中断或延迟[293] - 网络攻击或系统故障可能导致临床前或临床试验数据丢失，从而延误监管申报、产品开发和商业化进程，并显著增加成本[302][303] - 公司面临吸引和留住关键人员（包括首席执行官John Maraganore博士）的挑战，且未为任何员工购买关键人物人寿保险[296] - 产品责任保险可能不足以覆盖潜在索赔，若无法获得足够保险将对业务产生重大不利影响[374] - 公司目前拥有其认为适合其发展阶段（包括ONPATTRO的营销和销售）的产品责任保险，但任何保险都可能无法提供足够的责任覆盖[374] - 临床实验和产品责任保险成本日益增加，公司可能无法以合理成本获得足够保险[374] - 公司未为可能因储存或处置生物、有害或放射性材料而引发的环境责任或毒物侵权索赔购买保险[376] - 公司股票价格在2016年10月因停止开发revusiran而大幅下跌，在2017年9月因fitusiran项目暂停而下跌[410] 其他重要内容：税务与数据保护 - 美国《减税与就业法案》将联邦企业所得税边际税率从35%降至21%[266] - 欧盟GDPR规定违规最高罚款可达2000万欧元或全球年收入的4%[342] - 未能遵守GDPR可能导致最高达全球年总收入4%或2000万欧元（以较高者为准）的罚款[365] - 拟议中的电子隐私条例可能将罚款大幅提高至与GDPR相同水平，即2000万欧元或全球年总收入的4%中的较高者[367] - 数据保护合规成本可能十分高昂，并对公司业务、财务状况和运营前景产生不利影响[368] 其他重要内容：股权结构与股东信息 - 赛诺菲健赞持有公司约10%的已发行普通股[261] - 截至2018年12月31日，赛诺菲健赞持有公司约10%的流通普通股，并有权将持股比例增至30%[414] - 截至2019年1月31日，公司普通股在册持有人数量为31名[424]