财务数据关键指标变化：收入与利润 - 2018年全年，ONPATTRO的净产品收入为1250万美元[254] - 公司2018年营收为7490.8万美元，2017年为8991.2万美元，同比下降16.7%[432] - 公司2018年运营亏损为8.14673亿美元，净亏损为7.61497亿美元[432] - 公司2018年基本和稀释后每股净亏损为7.57美元[432] - 公司2018年加权平均流通普通股为100,590千股[432] 财务数据关键指标变化：累计赤字与现金流 - 截至2018年12月31日，公司累计赤字为28.4亿美元[254] - 截至2018年12月31日，公司拥有现金、现金等价物及可交易债务证券总计10.8亿美元[265] - 赛诺菲健赞行权至今为公司提供了1.477亿美元的额外现金[261] - 公司于2019年1月以每股77.50美元的价格公开发行500万股普通股，获得净收益约3.82亿美元[438] - 截至2018年12月31日，公司累计赤字为28.4亿美元[439] - 截至2018年12月31日，公司现金、现金等价物及有价债务证券总额为10.82949亿美元[433] 财务数据关键指标变化：资产与负债 - 截至2018年12月31日，公司总资产为15.74802亿美元，股东权益总额为13.01965亿美元[433] - 受限投资为4480万美元，其中3000万美元为定期贷款协议现金抵押，1480万美元为马萨诸塞州剑桥物业的保证金[265] - 公司子公司有一笔与原料药生产设施相关的定期贷款协议，总额为1.5亿美元[260] - 剩余定期贷款协议将于2021年4月到期，利率为LIBOR加0.45%[260] 业务线表现：产品商业化与管线进展 - 公司首款产品ONPATTRO于2018年8月获得FDA和EC的监管批准，并于2018年第三季度开始产生产品销售净收入[437][440] - 公司ONPATTRO药物于2018年8月在美国和欧盟获得批准[325] - 公司产品ONPATTRO于2018年8月在美国上市，同年10月在欧盟上市[343] - 公司核心产品ONPATTRO于2018年8月获FDA批准，用于治疗hATTR淀粉样变性成人患者的多种经病变[401] - 公司于2018年8月在美国和欧盟获得了ONPATTRO的监管批准，并已在加拿大、日本和瑞士提交了监管申请，计划在2019年于更多国家提交申请[298] - 公司计划在2019年全年向欧洲及其他地区的更多市场提交ONPATTRO的监管申请[437] - 公司预计将在日本、瑞士和加拿大等国推出ONPATTRO[343] - 公司目前拥有多个处于临床开发阶段的项目，包括几个内部项目和两个处于III期开发的合作项目，以及几个早期临床项目[306] - 公司研发策略聚焦于具有遗传验证的肝脏表达基因，并利用LNP或GalNAc偶联方法实现肝脏递送[436] - 公司管线专注于四个战略治疗领域：遗传医学、心脏代谢疾病、肝脏感染性疾病以及中枢神经系统/眼科疾病[437] 业务线表现：研发项目与临床结果 - 公司于2016年10月终止了revusiran（一种用于治疗hATTR淀粉样变性心肌病的RNAi疗法）的研发，此前其ENDEAVOUR III期研究数据与安全监测委员会发现死亡率不平衡[308] - 公司于2017年9月因发生一例致命性血栓严重不良事件，暂时暂停了所有fitusiran研究的给药[308] - 公司于2018年11月因招募困难，终止了cemdisiran在非典型溶血性尿毒症综合征的II期研究，并计划转向其他适应症[309] - 截至2018年8月22日，givosiran的ENVISION III期研究中期分析中，一名患者因肝转氨酶升高超过正常值上限8倍（符合方案规定的停药标准）而中止治疗[312] - 在ALN-VSP临床试验中，一名晚期胰腺神经内分泌癌患者在第二次给药5天后出现肝衰竭并死亡，该事件被认为可能与研究药物有关[313] - 公司于2018年9月公布了givosiran的ENVISION III期研究中期分析的积极顶线结果，但数据基于有限的急性肝卟啉症患者数量和替代生物标志物[307] - 在revusiran的II期开放标签扩展研究中，截至2016年5月26日的数据显示，有14名患者出现严重不良事件，其中1例乳酸中毒被认为可能与研究药物有关，并有7例死亡报告（均与研究药物无关）[311] 业务线表现：生产与供应链 - 公司于2016年4月在马萨诸塞州诺顿购买土地，用于建设cGMP原料药生产设施[282] - 公司于2016年4月完成购买马萨诸塞州诺顿土地，用于建设cGMP原料药生产设施[329] - 公司依赖安捷伦供应ONPATTRO的商业生产原料药，并于2018年3月就此签订了生产服务协议[283] - 公司为满足后期临床和商业供应，已为patisiran（ONPATTRO）的制剂原料药开发了cGMP生产能力，并在2015年进行了扩产[286] - 公司正在开发自有的原料药生产能力以用于临床和商业用途，但此过程已产生大量支出，并预计未来会产生更多重大支出[283][286] - 公司目前没有patisiran制剂原料药的第二供应源，若自产出现问题，寻找替代供应商可能面临困难[286] 业务线表现：商业运营与组织扩张 - 公司计划在全球（包括美国、欧盟、加拿大、瑞士、中欧、东欧、日本、巴西等）自行商业化ONPATTRO及后期候选产品（如givosiran, lumasiran, vutrisiran），这需要大量财务和管理资源[291] - 公司员工数量在过去几年（2016-2018年）显著增长，并预计在2019年继续增加大量员工，以支持ONPATTRO商业化和Alnylam 2020战略[297][299] - 公司计划于2019年将企业总部和主要研究设施迁至马萨诸塞州剑桥市675 West Kendall Street，该处租赁面积为295,000平方英尺[419] - 公司在马萨诸塞州剑桥市300 Third Street的企业总部和主要研究设施面积为129,000平方英尺，租约至2034年1月[419] 管理层讨论和指引：未来财务表现与资本需求 - 公司预计未来几年将继续发生年度净运营亏损[254] - 公司未来资本需求存在不确定性，取决于研发进展、监管审批、合作付款及产品销售等多个因素[258] - 若无法及时获得额外资金，公司可能需大幅延迟或削减研发项目、延迟全球商业基础设施建设或进行裁员重组[262] - 公司预计在可预见的未来将继续产生经营亏损，且经营业绩会出现波动[439] 管理层讨论和指引：业务战略与合作 - 公司业务战略包括通过合作与许可协议获取资源、能力和资金，以推进其RNAi治疗项目[444] - 公司与赛诺菲健赞的2014年战略联盟中，公司保留在美国、加拿大和西欧的遗传医学产品开发和商业权利[268] - 2018年1月，公司与赛诺菲健赞修订合作，公司获得ONPATTRO和vutrisiran的全球开发及商业化权，赛诺菲健赞获得fitusiran的全球权利[268] - 公司与Sanofi Genzyme的战略联盟在2018年修订，公司获得了所有TTR产品的独家全球开发和商业化权利[445] - 2018年3月，公司与Regeneron达成发现合作，并于2018年11月建立各占50%的研发及商业化合作[268] - 公司于2018年3月与Regeneron达成一项发现合作，并于2018年11月达成一项各占50%的研发商业化合作，以推进NASH等疾病的RNAi疗法[446] - 赛诺菲健赞有权在提前6个月书面通知的情况下，随时终止fitusiran的全球许可协议[275] - 合作伙伴MDCO有权在提前4个月书面通知的情况下，随时终止inclisiran的全球开发和商业化协议[275] - 2016年，赛诺菲健赞选择不获取givosiran和cemdisiran的区域许可；2018年初，选择不获取lumasiran的全球许可[269] 其他重要内容：监管与合规风险 - 公司产品面临监管审批延迟风险，FDA审批通常耗时多年且不可预测[320] - 公司开发的新药类别缺乏FDA明确的政策、实践或指南，可能阻碍或减缓审查[321] - 公司及其CMO（如剑桥设施、未来诺顿设施、Agilent等）需接受FDA等监管机构的定期审查和检查[328] - 监管批准可能附带使用限制、标签限制或REMS/RMP计划，从而影响市场机会和报销[323] - 公司可能需要进行上市后研究或临床试验以评估严重安全风险，FDA有权要求更改标签或撤市[326] - ONPATTRO的FDA批准适应症仅限于治疗hATTR淀粉样变性病的多发性神经病，不包括心肌病或其他疾病表现[334] - 违反医疗保健法规（如《反回扣法》、《虚假申报法》、HIPAA）可能导致重大民事、行政处罚及刑事制裁[339] - 社交媒体的使用给公司带来了新的监管合规风险，例如不良事件报告或敏感信息泄露[301] - 英国脱欧公投可能通过改变法规、增加成本和复杂性，对公司在英国和欧盟的产品候选物审批流程产生负面影响[304][305] 其他重要内容：市场准入与定价 - 公司正在为ONPATTRO与部分私人健康保险公司谈判基于价值的协议（VBA）[348] - 公司承诺获批上市产品的价格涨幅不超过消费者价格指数（目前约2.2%）[348] - 公司可能需要进行成本效益临床研究，以在某些国家获得药品定价或报销批准，这过程耗时且成本高昂[362][363] - 特朗普政府“蓝图”计划考虑在2019年春季提出基于国际定价指数模型的规则，该模型将参考其他国家的药品价格来确定医疗保险B部分的药品报销[359] - 州级立法日益激进，旨在通过价格控制、折扣和限制获取等措施控制药品定价[360] - 美国《平价医疗法案》规定制药公司需基于品牌药销售额向联邦政府支付年费[353] - 美国《平价医疗法案》规定生物类似药获批需在原研生物药首次获批12年后[353] - 美国医疗改革可能将医疗补助（Medicaid）资格扩大到贫困线133%以下的人群[353] - 美国《预算控制法》触发对医疗保险（Medicare）付款每年自动削减2%[355] - 根据《预算控制法》，若国会未能通过至少1.2万亿美元的赤字削减措施，将触发对联邦计划的自动削减，包括对医疗保险提供者的付款削减高达每年2%[371] - 从2013年开始的自动削减措施将持续生效至2027年，除非国会采取额外行动[371] - 美国《赤字削减联合委员会》未能达成至少1.2万亿美元的赤字削减目标[355] - 美国联邦巡回上诉法院裁定联邦政府无需向第三方支付方支付超过120亿美元的ACA风险走廊付款[357] - 联邦政府停摆可能导致FDA的审评和批准流程延迟，从而增加公司成本并影响产品上市[373] 其他重要内容：竞争格局 - 竞争对手Pfizer的tafamidis在2019年1月有两个新药申请被FDA受理，并于2018年6月和5月分别获得FDA快速通道和突破性疗法认定[401] - 竞争对手Ionis/Akcea的inotersen已在美国、欧盟和加拿大获批，用于治疗hATTR淀粉样变性[401] - 竞争对手Eidos Therapeutics计划在2019年上半年启动AG10治疗ATTR-PN患者的III期临床试验[401] - ONPATTRO采用静脉注射给药方式，需预用药，而竞争对手Akcea的inotersen为皮下注射，辉瑞的tafamidis为口服药丸[333] - 公司面临来自多家开发RNAi疗法公司的竞争，包括Takeda、Marina、Arrowhead、Quark、Silence、Arbutus、Sylentis、Dicerna等[405] - 公司面临来自反义寡核苷酸药物的竞争，Akcea已获批的inotersen由Ionis开发，且Ionis有多款反义药物在临床试验中[406] - 公司授予Arrowhead（诺华子公司）针对30个基因靶点的特定独家许可，允许其在某些情况下与公司竞争[406] 其他重要内容：知识产权与诉讼 - 公司依赖第三方（如Cancer Research Technology Limited, Ionis, MIT等）的专利许可，若许可方未能成功维护或执行专利，将损害公司竞争地位[383][384] - RNAi治疗领域专利存在不确定性，可能面临诉讼和异议程序（如EPO中对McSwiggen, Kreutzer-Limmer和Tuschl II系列专利的异议），最终裁决可能需数年时间[387] - 第三方可能声称需要其专利许可（例如2017-2018年Silence声称ONPATTRO侵犯其专利），若无法获得合理条款的许可，可能无法销售产品（包括ONPATTRO）或进行研发[389] - 专利相关诉讼可能产生巨额成本，例如2017年Dicerna对公司提起反垄断诉讼，双方于2018年4月达成和解[391] - 美国《发明法案》于2013年3月生效，将专利制度从“先发明”改为“先申请”，若未在竞争对手之前提交申请，可能无法获得专利保护[379] - 公司面临与Arbutus的仲裁案，涉及500万美元的里程碑付款争议，仲裁庭于2016年3月9日裁定公司胜诉，无需付款[396] - 公司面临与Ionis的仲裁案，Ionis声称因与Sanofi Genzyme的合作协议修订而应获得技术使用费，仲裁程序于2018年11月启动[396] - 2012年第四季度，因与Arbutus（原Tekmira）诉讼和解及合同关系重组，公司产生了6500万美元的运营费用支出[390] 其他重要内容：运营与财务风险 - 公司业务可能受到全球信贷紧缩的影响，导致第三方承包商、供应商或合作方的履约出现中断或延迟[293] - 网络攻击或系统故障可能导致临床前或临床试验数据丢失，从而延误监管申报、产品开发和商业化进程，并显著增加成本[302][303] - 公司面临吸引和留住关键人员（包括首席执行官John Maraganore博士）的挑战，且未为任何员工购买关键人物人寿保险[296] - 产品责任保险可能不足以覆盖潜在索赔，若无法获得足够保险将对业务产生重大不利影响[374] - 公司目前拥有其认为适合其发展阶段（包括ONPATTRO的营销和销售）的产品责任保险，但任何保险都可能无法提供足够的责任覆盖[374] - 临床实验和产品责任保险成本日益增加，公司可能无法以合理成本获得足够保险[374] - 公司未为可能因储存或处置生物、有害或放射性材料而引发的环境责任或毒物侵权索赔购买保险[376] - 公司股票价格在2016年10月因停止开发revusiran而大幅下跌，在2017年9月因fitusiran项目暂停而下跌[410] 其他重要内容：税务与数据保护 - 美国《减税与就业法案》将联邦企业所得税边际税率从35%降至21%[266] - 欧盟GDPR规定违规最高罚款可达2000万欧元或全球年收入的4%[342] - 未能遵守GDPR可能导致最高达全球年总收入4%或2000万欧元（以较高者为准）的罚款[365] - 拟议中的电子隐私条例可能将罚款大幅提高至与GDPR相同水平，即2000万欧元或全球年总收入的4%中的较高者[367] - 数据保护合规成本可能十分高昂，并对公司业务、财务状况和运营前景产生不利影响[368] 其他重要内容：股权结构与股东信息 - 赛诺菲健赞持有公司约10%的已发行普通股[261] - 截至2018年12月31日，赛诺菲健赞持有公司约10%的流通普通股，并有权将持股比例增至30%[414] - 截至2019年1月31日，公司普通股在册持有人数量为31名[424]