撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 将基于 mRNA-LNP 的 癌症疫苗 应用于临床，仍面临着两大关键挑战：mRNA 表达受限，以及不可避免的炎症反应。 2025 年 12 月 18 日，康奈尔大学 江绍毅 教授团队在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上发表了题为： Low reactogenicity and high tumour antigen expression from mRNA-LNPs with membrane-destabilizing zwitterionic lipids 的研究论文。 该研究开发了一种具有膜去稳定化两性离子可电离脂质，基于该脂质的 mRNA 癌症疫苗，具有低炎症反应原性和高肿瘤抗原表达。 | Explore content | | --- | 在这项最新研究中，研究团队开发出一种膜去稳定化两性离子可电离脂质，其通过促进内体逃逸增强 mRNA 表达，同时降低炎症反应原性。 该脂质具有以下特征：吡啶基羧基甜菜碱 （PyCB） 两性离子头基、可生物降解的多尾烷基链以及叔胺连接基。PyCB 头基可形成两性离子 PyCB-水 ...

文章核心观点 - 复旦大学团队开发了一种名为OncoLRC的新型单组分脂质-mRNA复合物递送系统 该系统能够高效、选择性地将mRNA疫苗递送至脾脏抗原呈递细胞 并激活强大的抗肿瘤免疫反应 为下一代mRNA癌症疫苗的开发提供了潜力巨大的全新平台 [2][3][11] mRNA癌症疫苗的技术背景与挑战 - mRNA疫苗在预防COVID-19方面取得成功 推动了其在癌症治疗领域的发展 成为激发特异性抗肿瘤免疫反应的有前景策略 [2] - 成功的关键在于将编码抗原的mRNA有效递送至淋巴器官中的抗原呈递细胞 以激发强大的细胞和体液免疫 但这仍面临重大挑战 [2] - 目前最先进的脂质纳米颗粒递送系统存在显著局限性 即全身给药后易在肝脏中积聚 而非靶向脾脏 [4] - 传统的LNP是由四种成分组成的复杂配方 配方复杂是其另一个问题 [4] OncoLRC递送系统的技术突破 - OncoLRC是一种经过理性设计的、脾脏趋向性的单组分脂质-mRNA复合物 突破了传统LNP组分复杂和肝脏累积的局限 [3][4][11] - 该系统以二甲胺类脂分子H2T7为核心候选成分 并通过“四步优化法”逐步简化制剂 [5] - OncoLRC实现了近乎专一的脾脏靶向mRNA递送 效果优于传统四组分LNP配方 静脉注射后 mRNA几乎完全在脾脏抗原呈递细胞中表达 [6] - 其脾脏递送机制主要通过巨胞饮作用介导 [9] - 该系统的脂质与mRNA重量比为1.5:1 远低于标准LNP典型的10:1比例 [8] OncoLRC系统的临床前效果 - 使用OncoLRC递送卵清蛋白mRNA 可促进树突状细胞的成熟和活化 从而引发强烈的抗原特异性免疫反应 [8] - OncoLRC还能增强内源性细胞因子（如IL-12）的分泌 进一步刺激T细胞的活化和细胞毒性活性 [9] - 在B16F10-OVA冷肿瘤模型中 OncoLRC表现出强大的预防性抗肿瘤功效 [9] - 当OncoLRC与免疫检查点阻断疗法联合使用时 能产生显著的协同效应 从而有效抑制肿瘤生长 [9]

研究背景与核心发现 - 从头起源基因（de novo gene）是从非编码区域演化而来的新基因，缺乏母基因模板，在人类特有性状及疾病易感性中可能起潜在作用 [2] - 研究团队通过分析120种哺乳动物基因组、1900个人类转录组和翻译组数据及1亿多条蛋白质谱数据，确定了37个仅存在于人类及近亲猿类的从头起源基因 [5] - 这些基因在肿瘤中表达普遍上调，时空表达范围扩大，57.1%的基因缺失会抑制肿瘤细胞增殖 [5][7] 关键基因与机制 - ELFN1-AS1和TYMSOS是两个仅在人类中存在的从头起源基因，在早期发育中特异性表达，但在肿瘤中被重新激活 [5] - 染色体外环状DNA（ecDNA）扩增可能促进这些基因在肿瘤中的表达扩展 [5] - 此前研究显示部分从头起源基因可促进神经祖细胞增殖，参与塑造人类更大的大脑和更强的认知能力 [5] 治疗应用与验证 - 针对ELFN1-AS1和TYMSOS开发的mRNA疫苗能表达蛋白作为新抗原，激活抗肿瘤免疫反应 [6] - 人源化小鼠模型中，mRNA疫苗显著抑制肿瘤生长，并能诱导患者来源免疫细胞的特异性应答 [6][9] - 研究首次将演化基因组学与癌症医学连接，为癌症免疫治疗提供新靶点 [3][9] 研究意义与创新 - 揭示了人类特有新基因的双重作用：促进大脑发育与认知能力，同时具有促癌特性 [9] - 通过系统性演化分析明确了37个基因的轨迹，为癌症机制研究提供新视角 [5][7] - mRNA疫苗的临床前验证展现了转化潜力，拓展了癌症免疫治疗策略 [6][9]