公司核心技术与平台 - 公司拥有三个专有递送平台：靶向脂质纳米颗粒（tLNP）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）和蛋白纳米颗粒（PNP）[12] - 靶向脂质纳米颗粒（tLNP）平台基于专有可电离脂质，专门构建用于靶向肝脏以外的其他细胞类型和组织[14] - 抗体寡核苷酸偶联物（AOC）平台将抗体的靶向能力与寡核苷酸的可编程功能相结合，旨在将抗体用途扩展到心脏或骨骼肌组织等领域[15] - 蛋白纳米颗粒（PNP）平台利用人类内源性蛋白质自组装为病毒样颗粒，与其他递送载体相比所引起的免疫反应更少，更具安全性[7][10] - PNP平台在未靶向时具有更长的循环半衰期，为通过整合特定配体实现模块化靶向性提供了机会[15] 主要候选药物AERA-109 - AERA-109是一款体内CAR-T细胞疗法，旨在治疗多种B细胞介导的自身免疫疾病，例如系统性红斑狼疮[3] - 该疗法利用专有的靶向脂质纳米颗粒（tLNP）递送平台，直接在体内靶向重编程CD8+ T细胞[3] - 临床前数据显示，在人源化小鼠和非人灵长类动物模型中，经过AERA-109治疗后，血液和组织中的B细胞被深度耗竭[3][20] - 在非人灵长类动物中，以0.3毫克/千克剂量通过tLNP递送，导致血液、脾脏和骨髓中的B细胞几乎完全清除[20] - 公司计划在2026年年中推进AERA-109进入临床开发阶段[3][22] 研发管线与策略 - 研发管线包括基于tLNP平台的下一代靶向LNP项目、针对心脏和其他肌肉的AOC项目，以及针对中枢神经系统的PNP项目[16] - 公司开发体内CAR-T细胞疗法旨在克服传统体外CAR-T疗法复杂的制造过程、淋巴细胞耗竭预处理以及细胞因子释放综合征的风险[19] - 体内CAR-T细胞疗法是在体内短暂生成CAR-T细胞以实现“免疫重置”，可避免传统疗法导致的长期B细胞缺乏[19] - 公司愿景是释放基因药物潜力，彻底改变人类健康，其创立源自张锋实验室2021年发表在《Science》上的研究成果[4][5] 公司背景与融资 - 公司由CRISPR基因编辑先驱张锋教授等人创立，创始团队还包括RNAi疗法巨头Alnylam公司前高管[4] - 公司于2023年宣布完成1.93亿美元融资并正式亮相[4]

文章核心观点 - 全球首次基于mRNA-LNP的体内（in vivo）CAR-T细胞疗法人体临床研究结果在《新英格兰医学杂志》发表 该疗法由虹信生物开发 用于治疗难治性系统性红斑狼疮 初步数据显示其可行性、有效性及良好安全性[2][5][14] 技术突破与疗法概述 - 该疗法名为HN2301 使用工程化细胞靶向脂质纳米颗粒将CD19 CAR mRNA直接递送至CD8+ T细胞 在体内原位生成功能性CAR-T细胞 避免了传统自体CAR-T疗法复杂的体外制备流程和化疗清髓预处理[2][5][6] - 传统自体CD19 CAR-T疗法虽有效 但受限于高昂成本和化疗预处理的副作用 体内CAR-T生成技术有望解决这些挑战[5] 临床研究设计与患者情况 - 研究入组了5名对多种常规疗法均无反应的难治性系统性红斑狼疮患者[3][8] - 患者在接受首次输注HN2301前1周内停用了免疫抑制药物[8] 治疗效果与关键数据 - **CAR-T细胞生成与B细胞清除**：输注后6小时 外周血中可检测到CD8+ CD19 CAR-T细胞 其水平在输注后6小时达峰 并在2-3天内降至基线[10] - **剂量反应**：接受2毫克剂量的患者循环B细胞显著减少 而接受4毫克剂量的患者循环B细胞被完全耗尽（每微升少于1个） 耗尽状态持续至给药后7-10天[10] - **疾病活动度改善**：治疗后3个月 所有5名患者的系统性红斑狼疮疾病活动指数2000评分均下降 表明疾病活动度降低[12] - **自身抗体变化**：在患者4和5中 抗核小体抗体和抗双链DNA抗体水平大幅下降 起初偏低的补体水平恢复正常[12] 安全性数据 - 未出现3级或4级细胞因子释放综合征 也未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征[12] - 观察到C反应蛋白和白细胞介素-6水平升高 有3名患者接受了单剂量托珠单抗治疗[12] - 未出现具有临床意义的肝酶水平升高和血细胞减少 仅出现短暂的淋巴细胞减少[12] - 非CD8+ T细胞上的CAR脱靶表达低于10%[10] 研究意义与未来方向 - 数据支持了体内CAR-T细胞疗法在自身免疫疾病中的可行性和有效性[14] - 该技术能在患者体内成功生成有功能活性的CAR-T细胞 清除B细胞并影响疾病活动度 且仅出现低级别毒性[14] - 需要更多数据来确定疗效的持久性以及实现长期无药缓解所需的适当剂量和治疗方案[14]

CAR-T细胞疗法在多发性骨髓瘤治疗中的突破 - CAR-T细胞疗法在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤方面展现出显著疗效[2] - 当前自体CAR-T技术存在制造流程复杂、存储运输要求高、等待时间长、成本高昂等限制[3] - 体内CAR-T疗法通过直接递送CAR转基因至内源性T细胞，省去体外制造步骤，更接近现货型产品[3] 体内CAR-T技术的临床进展 - 华中科技大学团队在《柳叶刀》发表首个多发性骨髓瘤体内CAR-T临床试验数据[4] - 研究使用ESO-T01慢病毒载体治疗4名患者，均显示出治疗效果[4][6] - 该研究标志体内细胞疗法从临床前阶段进入临床转化期[4] ESO-T01的技术特点 - ESO-T01是靶向BCMA的慢病毒载体，由EsoBiotec和普瑞金合作开发[6] - 载体经过工程化改造，过表达CD47蛋白和抗TCR纳米抗体，敲除MHC-I基因[6] - CAR结构包含T细胞特异性启动子、抗BCMA重链可变区、CD8铰链区等组件[6] 临床试验设计与结果 - 4名复发难治患者接受2.0×10^8转导单位剂量治疗[9][10] - 所有患者出现急性炎症反应，3名患者出现3级CRS，1名为1级CRS[11] - 患者1和2达到严格完全缓解，患者3和4获得部分缓解[13] - CAR-T细胞在第4-8天首次检测到，10-17天达到峰值[14] 安全性与耐受性表现 - 观察到3-4级血液学毒性，但多数在随访期间恢复[13] - 患者4出现1级ICANS，通过糖皮质激素控制[12] - 慢病毒滴度在48小时内降至检测不到水平[13] - 剂量显著低于非人灵长类动物试验的7.5×10^9转导单位/千克[18] 行业意义与发展前景 - 这是首个多发性骨髓瘤体内CAR-T治疗病例系列研究[18] - 数据为未来体内CAR-T疗法研究提供重要参考[19] - 治疗效果与已上市的BCMA CAR-T疗法相当[18]