文章核心观点 - 全球首次基于mRNA-LNP的体内（in vivo）CAR-T细胞疗法人体临床研究结果在《新英格兰医学杂志》发表 该疗法由虹信生物开发 用于治疗难治性系统性红斑狼疮 初步数据显示其可行性、有效性及良好安全性[2][5][14] 技术突破与疗法概述 - 该疗法名为HN2301 使用工程化细胞靶向脂质纳米颗粒将CD19 CAR mRNA直接递送至CD8+ T细胞 在体内原位生成功能性CAR-T细胞 避免了传统自体CAR-T疗法复杂的体外制备流程和化疗清髓预处理[2][5][6] - 传统自体CD19 CAR-T疗法虽有效 但受限于高昂成本和化疗预处理的副作用 体内CAR-T生成技术有望解决这些挑战[5] 临床研究设计与患者情况 - 研究入组了5名对多种常规疗法均无反应的难治性系统性红斑狼疮患者[3][8] - 患者在接受首次输注HN2301前1周内停用了免疫抑制药物[8] 治疗效果与关键数据 - **CAR-T细胞生成与B细胞清除**：输注后6小时 外周血中可检测到CD8+ CD19 CAR-T细胞 其水平在输注后6小时达峰 并在2-3天内降至基线[10] - **剂量反应**：接受2毫克剂量的患者循环B细胞显著减少 而接受4毫克剂量的患者循环B细胞被完全耗尽（每微升少于1个） 耗尽状态持续至给药后7-10天[10] - **疾病活动度改善**：治疗后3个月 所有5名患者的系统性红斑狼疮疾病活动指数2000评分均下降 表明疾病活动度降低[12] - **自身抗体变化**：在患者4和5中 抗核小体抗体和抗双链DNA抗体水平大幅下降 起初偏低的补体水平恢复正常[12] 安全性数据 - 未出现3级或4级细胞因子释放综合征 也未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征[12] - 观察到C反应蛋白和白细胞介素-6水平升高 有3名患者接受了单剂量托珠单抗治疗[12] - 未出现具有临床意义的肝酶水平升高和血细胞减少 仅出现短暂的淋巴细胞减少[12] - 非CD8+ T细胞上的CAR脱靶表达低于10%[10] 研究意义与未来方向 - 数据支持了体内CAR-T细胞疗法在自身免疫疾病中的可行性和有效性[14] - 该技术能在患者体内成功生成有功能活性的CAR-T细胞 清除B细胞并影响疾病活动度 且仅出现低级别毒性[14] - 需要更多数据来确定疗效的持久性以及实现长期无药缓解所需的适当剂量和治疗方案[14]