公司及行业 * Altimmune公司 专注于开发治疗严重肝脏疾病的药物 主要候选药物为pemvidutide 一种GLP-1/glucagon双重受体激动剂[3] * 行业涉及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精使用障碍（AUD）、酒精性肝病（ALD）和肥胖症的治疗领域[3][31][34] 核心观点与论据 **Pemvidutide的机制与优势** * Pemvidutide被合理设计为兼具肝脏直接作用（通过glucagon）和代谢益处（通过GLP-1实现体重减轻）[3] * 治疗NASH的最佳方式是同时治疗肝脏并去除致病的原始损伤（即肥胖）约80%的NASH患者超重或患有肥胖症[4] * 该药物在减少肝脏脂肪、肝脏炎症和肝纤维化方面有非常显著的效果 同时还能减轻体重[4] * 其高度差异化的药代动力学（PK）特征改善了耐受性 且无需剂量滴定（titration）即可给药[4][6][16] **NASH项目临床数据（24周）** * IMPACT 2b期试验设计：212名患者 48周治疗期 设安慰剂组、1.2 mg和1.8 mg pemvidutide组 无剂量滴定[6] * 24周活检主要终点显示类领先的NASH缓解（NASH resolution）其抗炎方面非常强劲 超过其他化合物在48周和72周时观察到的效果[7] * 在所有非侵入性测试（NITs）中均表现类领先 包括ALT水平、MRI-PDFF（肝脏脂肪含量）和cT1（肝脏炎症）[7][8] * 通过计算机AI算法读取达到了纤维化改善终点 但病理学家手动读取未达到 欧洲已接受该计算机标准 美国FDA预计在第四季度对此进行审议[8] * 试验中几乎没有因不良事件而停药的情况 耐受性极佳[15][16][17] **NASH项目未来计划与预期** * 48周数据预计在2024年第四季度读出[5] * 计划在2024年第四季度与FDA举行2期结束会议 并为2026年启动3期试验做准备[5] * 期望与FDA就试验设计达成一致 将终点从基于活检转换为基于非侵入性测试（NITs） 这将使试验规模更小、执行更快、成本更低[10][11] * 讨论将包括剂量选择（曾使用的2.4 mg剂量体重减轻效果比1.8 mg高40%）和研究规模（典型NASH项目需1800名患者 公司希望基于其在肥胖症中600名患者的数据缩小规模）[12][13][14] * 计划与FDA讨论将F4阶段（肝硬化）患者纳入未来研究 并认为基于现有数据成功概率很高[22] **肥胖症项目** * 已完成成功的2期结束FDA会议 就3期注册试验设计达成一致[26] * 在2期研究中 2.4 mg剂量在48周时实现了15.6%的体重减轻 且曲线轨迹显示还有更多减轻潜力 若延长至68周（tirzepatide）或72周（semaglutide）时间点 减重效果将极具竞争力[26] * 保持了血糖控制 未出现显著心脏不良事件或心律失常 心率总体增幅极小 与任何其他GLP-1药物相当[26] * FDA同意项目中无安全信号 无需进行心脏结局试验（某些竞争对手被要求进行）[27] * 计划进行四项名为VELOCITY的3期试验 其中一项关注对基线LDL胆固醇升高人群的降低作用（降低超过20% 即使服用他汀类药物者亦然）FDA看好其与他汀类药物的协同作用及提高依从性的潜力[30] **差异化优势：瘦体重保留** * Pemvidutide的瘦体重损失比率（lean loss ratio）为21.9% 显著优于semaglutide的约40%和retatrutide的38% 甚至优于自然减肥的约25%[28][29] * 这对于NASH患者（常伴有少肌症）和老年人（骨折和跌倒风险高）尤为重要 semaglutide处方信息中已有关于老年人和女性骨折风险更高的警告[28][29] **酒精使用障碍（AUD）与酒精性肝病（ALD）项目** * AUD和ALD是存在巨大未满足需求的领域 肥胖会恶化AUD和ALD的结局[34] * GLP-1对酒精渴望和摄入的影响已有文献记载 公司自身动物模型数据显示pemvidutide能显著减少酒精摄入[35] * AUD的2期研究已于2024年5月启动 预计2026年下半年读出结果[35] * ALD的病理与NASH几乎相同（脂肪驱动的炎症→纤维化→肝硬化）pemvidutide的GLP-1成分可减少渴望 glucagon成分可修复肝损伤[36] * ALD试验已于2024年7月启动[36] * 已获FDA同意在ALD试验中使用非侵入性测试VCTE（FibroScan）作为主要终点评估肝损伤[37] * AUD项目近期已获得快速通道资格（Fast Track designation）[39] **商业发展策略** * 公司意图在肥胖症3期试验前为pemvidutide寻求合作伙伴[40] * 战略重点不是主攻单纯的肥胖症市场（因预计将面临巨大的定价压力）而是专注于治疗由肥胖引起的严重肝脏疾病（如NASH、AUD、ALD）认为这能提供完全不同的价值主张[31][40] * 合作伙伴可以选择追求肥胖症适应症[40] 其他重要信息 **行业动态与监管环境** * NASH领域药物批准刚刚开始 目前有两种药物：Resdiffa（肝脏直接作用剂）和semaglutide（通过代谢成分/减重起作用）[23] * FDA近期对使用非侵入性测试（NITs）评估NASH患者表现出极大兴趣 约一周前接受了EchoSense公司关于使用FibroScan（VCTE）作为替代终点的意向书 这在之前从未发生过[9] * 这一监管转变可能使未来的NASH试验更小、更快、成本更低[10] **临床实践洞察** * 肝病学家面对新批准的semaglutide 对其缓慢的剂量滴定（可能需要一年到一年半才能达到2.4 mg的有效剂量）不感兴趣 许多患者在此过程中停药[15][16] * 相比之下 pemvidutide因耐受性好 无需滴定即可从第一天起给予治疗NASH所需的剂量[16] * IMPACT试验是迄今为止入组速度最快的NASH试验之一 患者和医生对该药物的接受度很高[18]

**公司及行业概述** - **公司**：Madrigal Pharmaceuticals (MDGL) [1] - **行业**：生物制药，专注于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗领域 [1] --- **核心观点与论据** **1 产品进展与里程碑** - **ResDiffera（核心产品）**： - **销售表现**：2025年Q2销售额达2.13亿美元，年化超8亿美元 [5] - **市场渗透**： - 80%的顶级目标医生已开始处方ResDiffera [5] - 60%的14,000名目标医生已处方该药物 [5] - 23,000名患者正在接受治疗 [5] - **欧洲市场**：预计本月获EC批准，计划在德国首发 [49][50] - **专利保护**： - 新专利覆盖至2045年2月，保护商业化剂量方案 [3][17] - 专利基于内部发现的剂量优化数据，无公开信息，法律防御性强 [18][20] - **临床数据**： - **F4肝硬化患者**：122名患者数据显示可逆转肝纤维化（通过肝硬度检测和MR弹性成像验证） [22][25] - **长期疗效**：2年开放标签研究（OLE）数据支持2027年关键III期试验（MAESTRO Outcomes）的潜力 [4][26] --- **2 市场策略与反馈** - **商业化执行**： - 美国市场采用“广度优先”策略（覆盖医生数量），现转向“深度优先”（提高单医生处方量） [14][15] - 欧洲市场计划分国家逐步推进，德国为首发（团队已就位） [49][50] - **医生与患者反馈**： - 肝病专家报告ResDiffera实际效果超预期，患者1年内肝纤维化改善1-2期 [9] - 药物对T2D患者（占NASH患者60%）同样有效，且不受BMI或基因影响 [10][11] --- **3 管线扩展与组合疗法** - **口服GLP-1联合疗法**： - 从中国CSPC制药引进口服GLP-1（基于Orfaglipperon结构），计划2026年进入临床 [35][39] - 联合机制：GLP-1减少热量摄入（改善肝脂肪变性），ResDiffera增强肝脏脂肪代谢 [36] - 潜在替代ResDiffera单药，但需进一步验证 [41][42] - **竞争格局**： - 对比FGF-21类药物：ResDiffera为口服剂型，无注射剂副作用（如骨密度下降） [24] - GLP-1类药物可能需“阶梯治疗”，但ResDiffera现有患者中25%已联用GLP-1 [44] --- **其他重要信息** **1 未被充分讨论的风险与挑战** - **GLP-1的潜在冲击**： - 现有1000万GLP-1使用者中NASH发病率仍上升，需验证联合疗法能否规避阶梯治疗限制 [44][46] - 欧洲市场需解决诊断率低和医保覆盖问题 [50] **2 财务与市场规模** - **目标患者群体**： - 美国F2-F3患者31.5万，F4肝硬化24.5万（预计渗透率更高） [28][29] - 欧洲F2-F3患者37万 [50] **3 未来催化剂** - **2027年**：MAESTRO Outcomes试验数据公布 [26] - **2026年**：口服GLP-1进入临床 [39] --- **数据引用总结** - **销售数据**：2.13亿美元（Q2）、年化8亿美元 [5] - **患者数**：23,000人 [5] - **医生渗透率**：80%（顶级目标）、60%（总目标） [5] - **专利期限**：至2045年2月 [17] - **患者分布**：F4肝硬化24.5万 vs. F2-F3 31.5万（美国） [28][29]

财务数据和关键指标变化 - 第二季度净销售额达到2.128亿美元，环比增长55% [13][37] - 研发费用为5410万美元，相比2024年同期的7110万美元有所下降，主要由于临床试验成本降低 [38] - 销售、一般及行政费用为1.969亿美元，相比2024年同期的1.054亿美元大幅增加，主要由于商业上市活动费用增加 [38] - 期末现金、现金等价物、受限现金及有价证券总额为8.02亿美元 [39] - 公司与Blue Owl Capital达成协议，获得最多5亿美元的高级担保信贷额度，包括3.5亿美元的初始定期贷款和1.5亿美元的延迟提款额度 [40][41] 各条业务线数据和关键指标变化 - Resmetirom（商品名ResDiffer/Resdiffera/Risdipla）季度销售额运行率超过2亿美元，年化销售额超过8亿美元 [6][13][42] - 接受Resmetirom治疗的患者数量从第一季度的超过1.7万增加到第二季度末的超过2.3万 [13][42] - 在6000名顶级目标医生中，80%已开具Resmetirom处方 [15][42] - 在更广泛的1.4万名目标医生中，60%（约8500名）已开具Resmetirom处方，高于第一季度的50% [16] - 约25%的Resmetirom患者同时使用注射型GLP-1药物，包括既往使用者的比例达到约50% [21] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国市场：已诊断的F2F3 MASH患者数量为31.5万，目前治疗渗透率约为7% [14][22] - 欧洲市场：预计已诊断的F2F3 NASH患者数量约为37万，公司预计在2025年下半年在德国率先上市 [26][28] - 补偿性MASH肝硬化（F4C）市场：美国已诊断患者数量约为24.5万，预计可使Resmetirom的市场机会翻倍 [31] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 新获得的美国专利将Resmetirom的保护期延长至2045年2月，显著增强了产品的长期价值 [9][12][42] - 公司通过授权引进口服GLP-1药物SYH-2086（来自CSPC Pharma），计划开发与Resmetirom的复方制剂，首付款为1.2亿美元 [24][25][42] - 公司认为即将上市的注射型GLP-1药物（如semaglutide）将提高市场认知度，并可能为Resmetirom带来增长机会，因Resmetirom作为肝脏靶向药物具有差异化优势 [18][22][23] - Resmetirom在真实世界中的依从性表现良好，而semaglutide的依从性较低，仅约30%的肥胖患者在一年后仍在用药 [19][20] - 公司专注于开发慢性治疗药物，Resmetirom作为基础治疗，口服GLP-1的加入旨在优化疗效和耐受性，目标体重减轻5%即可增强Resmetirom的抗纤维化效果 [24][123] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对Resmetirom的上市表现非常满意，认为其是过去十年中最好的专科药物上市案例之一 [6] - 欧洲指南已将Resmetirom列为NASH的一线治疗，为欧洲上市奠定了良好基础 [27] - 公司对F4C适应症充满信心，MAESTRO NASH outcomes试验预计2027年获得数据，可能使Resmetirom成为首个治疗补偿性MASH肝硬化的药物 [30][35] - 管理层预计2025年下半年毛利率净折扣将增加，但仍在20%-30%的专科药物典型范围内 [38][48][87][89] - 公司暂无发布收入指导的计划，但预计患者数量将持续稳定增加 [75] 其他重要信息 - 公司在EASL上公布的两年开放标签扩展数据显示，F4C患者肝脏硬度平均减少6.7 kPa，35%的患者实现从F4到F3的逆转 [33][34] - 65%的基线伴有临床显著门静脉高压（CSPH）的患者在两年后风险类别降低 [35] - 欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）已给出积极意见，预计欧盟委员会将在本月做出最终批准决定 [26] - 公司计划在2025年第四季度完成口服GLP-1交易，并在2026年上半年进入临床 [25] 问答环节所有提问和回答 问题: 关于毛利率净折扣和库存动态的展望 [45] - 管理层表示本季度需求非常强劲，毛利率净折扣在上市早期会有波动，预计下半年合约的影响将增加，但仍在预期的20%-30%范围内 [47][48][49] - 库存不是主要讨论点，因为本季度是强劲的需求季度 [105] 问题: GLP-1药物上市后，公司如何维持增长曲线，以及步进编辑（step edits）的潜在影响 [54] - 管理层预计强劲的需求趋势将在semaglutide上市后持续，目前关于步进编辑的影响为时尚早，需等待产品批准和标签信息 [55][57] - 约50%的Resmetirom患者已有GLP-1使用经历，联合用药已在市场中发生 [60][61] 问题: 选择口服GLP-1资产的过程和标准 [65] - 公司采用了系统化的方法，寻找具有良好稳定性和药代动力学特征的orfagliptron衍生物，最终选择了CSPC Pharma的SYH-2086 [66][67] 问题: 2026年的季度增长展望、毛利率净折扣趋势以及发布收入指导的计划 [73] - 公司暂无发布收入指导的计划，专注于2025年剩余时间的稳定患者增长，并跟踪成功专科药物的增长类比 [75][76] - 2025年的毛利率净折扣有良好的可预测性，2026年将在之后讨论 [76][90] 问题: 欧洲上市曲线与美国的对比以及首次收入确认时间 [79] - 欧洲有更长的准备时间，但作为疾病领域首个产品，上市仍需时间，借鉴了美国的经验 [80] - 2025年收入贡献很小，主要是2026年及以后的故事 [82] 问题: 毛利率净折扣范围20%-30%的依据 [85] - 该范围基于数十年的经验和与支付方的沟通，公司对此非常确信 [87][89] 问题: 下一阶段的增长计划以及诺和诺德潜在销售目标的重叠 [94] - 当前重点是从广度转向深度，增加处方量，内分泌科医生对Resmetirom也表现出兴趣 [95][96][97] 问题: 本季度毛利率净折扣改善的驱动因素以及Part D redesign的影响 [102] - 重申毛利率净折扣在20%-30%范围内，合约的影响将在下半年增加，Part D的影响在2025年最小 [106][107] 问题: 新专利的细节以及F4C适应症相关的未来专利计划 [111] - 新专利基于不同体重患者使用不同剂量的发现，公司将其作为2045年到期的基础案例，F4C的专利机会将待试验结果和批准后探索 [114][115] 问题: 选择GLP-1而非双重或三重激动剂的理由，以及复方制剂开发的考虑 [128] - 公司选择口服GLP-1是为了实现5%的体重减轻以增强Resmetirom的疗效，而非追求最大体重减轻，这是一种差异化的方法 [130][131] - 临床前数据显示该分子与Resmetirom兼容，具体开发计划将在后期公布 [133][134]

财务数据和关键指标变化 - 无相关内容 各条业务线数据和关键指标变化 - 截至3月，Resifra药物已有超17000名患者使用，而产品推出时确定的目标患者为31.5万名，目前仅占5% [6] - 超70%的6000名关键目标医生和超50%的前14000名医生已开具该产品处方 [9] - 约25%的患者目前正在将GLP - 1与ResDiffera联合使用，50%的患者此前曾使用过GLP - 1 [35] 各个市场数据和关键指标变化 - 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司积极拓展处方医生数量并加深渗透，持续进行市场推广和医生教育，同时开展直接面向消费者的宣传，以增加患者数量 [9][10][11] - 公司乐观预计ResDiffera单药的知识产权可延长至2040年代，积极追求新的知识产权以巩固地位，去年获得了关于剂量的橙色手册专利 [23] - 生命周期管理重点关注Maestro NASH试验和Maestro NASH结果，同时探索药物在不同人群中的应用 [24] - 公司考虑将在EASL会议上展示的净ALD人群数据作为潜在适应症进行探索 [26] - 公司认为SEMA获批是市场增长机会，欢迎更多产品进入市场，凭借自身产品优势有望受益 [31][33] - 2025年第二季度开始签约，预计全年毛净折扣逐步上升，但仍在预期范围内，符合同类专科药物的典型情况 [44] - 公司有兴趣拓展在NASH领域的领导地位，寻找可与ResDiffera联用或具有潜力的作用机制，以扩充产品线 [64] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为Resifra的推出非常成功，在患者、医生和支付方覆盖等方面取得显著进展，为后续产品奠定良好基础 [3][5] - 公司认为NASH市场前景广阔，目前仅处于起步阶段，未来有多年的持续增长空间，且新竞争对手进入将加速市场增长 [8][13] - 公司对产品的耐受性和疗效反馈感到满意，认为患者对产品的耐受性良好，且药物效果得到认可 [18][19] - 公司认为再授权不是挑战，再授权标准合理，结合实际情况，预计过程顺利 [21][22] - 公司对EASL会议上展示的数据感到兴奋，认为该数据增强了对Maestro outcomes试验的信心，且得到了行业专家的高度评价 [53][54] - 公司认为自身在NASH领域具有优势，产品在F2、F3和F4C阶段表现出色，有望成为市场领导者 [29][56] - 公司认为在欧洲的业务进展顺利，预计年中获得CHMP意见并在下半年在德国推出产品，且欧洲医生对产品的接受度较高 [72][75][78] 其他重要信息 - 公司首席医疗官David Sorgel介绍了自己的背景，并分享了EASL会议上展示的122名F4C患者开放标签试验的结果，该试验显示药物可逆转疾病进程，降低肝脏失代偿率，增强了对Maestro outcomes试验的信心 [48][50][53] - 公司认为VCTE肝脏硬度测量是评估纤维化的良好替代指标，减少25%的VCTE可改善肝脏结局 [61][62] 问答环节所有提问和回答 问题: Resifra推出一年来，公司最受鼓舞的方面和最大的经验教训是什么 - 公司表示产品推出非常成功，团队的经验、规划和执行消除了诸多障碍，如产品获批、支付途径畅通等，经验表明经验很重要，团队知道如何开展工作 [3][4][5] 问题: 如何将患者数量从目前的5%提高到100% - 公司认为要继续增加处方医生数量并加深渗透，持续进行市场推广和医生教育，开展直接面向消费者的宣传，同时需要时间让医生和患者熟悉产品，新竞争对手进入也会加速市场增长 [9][10][12] 问题: 产品的采用曲线形状如何 - 公司认为市场仍处于起步阶段，未来有多年的持续增长空间，将稳步增加处方医生和患者数量，类似于其他专科市场 [13] 问题: 顶级医生在患者群体中的渗透程度如何 - 公司表示国内没有医生接近完全渗透，随着熟悉程度的提高和流程的建立，医生会让更多患者使用药物，且产品的反馈良好 [15][16] 问题: 产品的依从性和持续性情况如何 - 公司表示产品表现得像一种耐受性良好的口服药，患者对产品的耐受性较好，医生建议在用药4 - 5周时进行随访，以帮助患者克服耐受性挑战 [18][19] 问题: 药物再授权的情况如何 - 公司认为再授权不是挑战，再授权标准合理，结合实际情况，预计过程顺利 [21][22] 问题: 公司如何进行生命周期管理和延长知识产权保护期 - 公司乐观预计ResDiffera单药的知识产权可延长至2040年代，积极追求新的知识产权，去年获得了关于剂量的橙色手册专利，生命周期管理重点关注Maestro NASH试验和Maestro NASH结果 [23][24] 问题: EASL会议上展示的净ALD人群数据是否是潜在适应症 - 公司表示这是一个可以考虑的人群，但监管途径尚不清楚，且对该数据感到鼓舞 [26][27] 问题: SEMAGLUTIDE获批对NASH领域的影响如何 - 公司认为这是市场增长机会，欢迎更多产品进入市场，凭借自身产品优势有望受益，且市场不是赢家通吃的 [31][33] 问题: 目前有多少患者同时使用GLP - 1和ResDiffera - 约25%的患者目前正在将GLP - 1与ResDiffera联合使用，50%的患者此前曾使用过GLP - 1，且实际应用中的反馈良好 [35][36] 问题: 公司在合同签订和毛净折扣方面的情况如何 - 公司从4月开始签订合同，预计2025年毛净折扣逐步上升，但仍在预期范围内，符合同类专科药物的典型情况 [43][44] 问题: 请介绍首席医疗官David Sorgel并分享EASL会议上展示的数据的关键要点 - David Sorgel介绍了自己的背景，并分享了EASL会议上展示的122名F4C患者开放标签试验的结果，该试验显示药物可逆转疾病进程，降低肝脏失代偿率，增强了对Maestro outcomes试验的信心 [48][50][53] 问题: BCTE预测临床结果的文献依据是什么 - 公司表示有大量前瞻性研究表明，VCTE降低25%可改善肝脏结局，且VCTE是评估纤维化的良好替代指标 [61][62] 问题: 公司对BD的兴趣和关注点是什么 - 公司有兴趣拓展在NASH领域的领导地位，寻找可与ResDiffera联用或具有潜力的作用机制，以扩充产品线 [64] 问题: 公司能够进行多大规模的BD交易 - 公司表示不会孤注一掷，目前财务状况良好，有足够的能力进行交易，且有增长的收入和健康的资产负债表 [68][69] 问题: 公司是否有意愿重启NASH领域的临床开发路径 - 公司表示如果是合适的投资，愿意重启，且公司有收入支持和专业经验，能够快速做出决策 [70][71] 问题: 欧洲审批的进展和预期如何 - 公司预计年中获得CHMP意见并在下半年在德国推出产品，已在德国建立了强大的团队，且对团队充满信心 [72][73] 问题: 欧洲医生与美国医生在接受度上有何不同 - 公司认为欧洲医生的接受度更高，欧洲医生在产品获批前就将其纳入治疗指南，且对产品的期待很高 [75][77][78] 问题: 欧洲的患者数量和处方医生集中度如何 - 公司表示欧洲有足够的患者，且能够针对合适的医生进行推广，德国的情况与美国类似 [79][80] 问题: 欧洲对活检的要求如何 - 公司认为活检不是标准治疗方法，预计只是个别情况，而不是普遍要求 [82][83] 问题: 如何考虑欧洲的定价问题 - 公司表示仍乐观认为欧洲会认可创新，由于尚未获批和推出产品，有机会前瞻性地看待MFN问题，并根据每个国家的情况进行定价 [84][85]

纪要涉及的公司和行业 - 公司：Oligos Therapeutics - 行业：制药行业，专注于慢性乙型肝炎（HBV）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和冠状病毒治疗药物研发 纪要提到的核心观点和论据 公司产品线 - **ALG184**：用于治疗慢性乙型肝炎的衣壳组装调节剂，即将开展二期研究，单药治疗和与聚乙二醇干扰素联合治疗旨在实现功能性治愈 [2] - **ALG - 9**：用于治疗NASH的药物，已完成二期研究，正在进行授权讨论 [3] - **冠状病毒蛋白酶抑制剂**：由外部资金资助研发，正在进行二期研究，并获得NIAID一期安全性药理学合同 [3][4] 慢性HBV现状和治疗需求 - **现状**：全球约3亿人感染，是最普遍的慢性病毒感染，导致发病率和死亡率升高 [5] - **现有治疗方法不足**：核苷类似物不能完全抑制病毒复制，部分患者仍会进展为肝癌、终末期肝病；聚乙二醇干扰素仅对部分低基线S抗原患者有效 [5][6] ALG184的优势 - **作用机制**：能完全阻断前基因组RNA的封装，阻止病毒复制，还能阻断rcDNA进入细胞核，抑制cccDNA的补充和建立，降低所有病毒标志物 [11] - **临床数据** - **HBV DNA降低**：E抗原阳性患者，48周时60%患者HBV DNA低于10国际单位，96周时100%患者HBV DNA阴性；E抗原阴性患者，20周时所有患者HBV DNA低于10单位，持续给药后检测不到DNA [17][18] - **抗原降低**：口服治疗可使HBVS抗原、相关抗原和E抗原呈对数降低，E抗原阳性患者血清转换，预后更好；E抗原阴性患者核心抗原显著降低 [20][24] - **安全性**：用药两年未出现耐药变体，无患者因毒性降低剂量或停药，ALT升高与抗原下降相关且为短暂现象 [25][26] 市场定位和潜力 - **替代NUCs**：ALG184将取代NUCs成为慢性抑制疗法的标准治疗药物，也是功能性治愈疗法的基础 [37] - **市场潜力**：美国市场潜力超10亿美元，全球市场前景广阔，因避免患者进展到终末期肝病和肝癌，支付方愿意为其支付溢价 [45][46] ALG009优势 - 临床剂量比Madrigal化合物低约100倍，消除了胃肠道毒性和CYP相关问题，在NASH治疗中有优势 [53] 其他重要但是可能被忽略的内容 - **临床研究设计**：ALG184二期研究将与TDF对照，按基线HBV DNA水平分层，E抗原阴性和阳性患者分别在12周和24周进行中期分析，有望转化为二期、三期联合策略 [33][34][35] - **未来里程碑**：即将启动二期研究，今年ASLD会议将公布96周一期b研究的停药后数据，2026年进行中期分析，2027年公布48周数据 [49][50][51] - **与其他药物对比原因**：早期衣壳组装调节剂单药治疗易产生耐药变体，组合治疗需以功能性治愈为主要终点；早期药物在肝脏中浓度不足以激活次要机制，而ALG184作为前药可将高浓度药物输送到肝细胞 [58][59][60]

纪要涉及的行业和公司 - 行业：医疗保健、制药行业 [1] - 公司：Altimmune（ALT） [1] 纪要提到的核心观点和论据 产品Pemidutide的优势 - **核心观点**：Pemidutide是治疗NASH的更完整解决方案，在未来NASH领域具有独特地位 [5][7] - **论据**：它是GLP - 1和胰高血糖素的双重受体激动剂，能同时治疗肥胖和对肝脏产生直接影响；80 - 90%的NASH患者肥胖或超重，减轻体重可治疗NASH病因；与其他仅能减肥或仅对肝脏有作用的化合物不同，Pemidutide兼具两者优势 [5][6][7] 试验设计与数据情况 - **核心观点**：Phase II试验设计合理，数据有信心 [11][12] - **论据**：试验人群在平均年龄、女性比例、基线肝脏脂肪、F2和F3比例、糖尿病患者数量、非侵入性测试等方面能代表NASH患者；虽未给出具体数据，但可确定这是一个具有代表性的NASH试验 [11][12] 降低安慰剂效应的措施 - **核心观点**：采取的措施可降低安慰剂效应，提高试验达到统计学显著性的机会 [14][15][17] - **论据**：未重新读取活检样本的研究安慰剂反应高达20% - 32%，重新读取的研究安慰剂反应低至7% - 13%；采用三人独立读取活检样本并协商达成一致的方法，以及将所有活检样本打乱后让病理学家读取的方法，可降低安慰剂反应 [14][15][17] 统计方法与数据呈现 - **核心观点**：将提供ITT、完成者分析和插补法三种统计方法的数据，便于与过去的研究进行比较 [20] - **论据**：过去的研究在治疗反应、效果大小和安慰剂效应方面的读数差异很大，使用了不同的统计方法，提供三种方法可让分析师和投资者清晰了解与过去读数的关系 [19][20] 试验结果预期 - **核心观点**：若在体重减轻、NASH缓解和纤维化改善三个终点都达到统计学显著性，该化合物将与其他已公布结果的化合物有很大区别 [26] - **论据**：以往的肠促胰岛素类药物在48 - 72周公布结果，而Pemidutide有望在24周达到类似FGF21s的效果；胰高血糖素对肝脏脂肪减少和纤维化有直接作用，Pemidutide的肝脏脂肪减少效果优于FGF21s，且能提供减肥效果，而FGF21s和Resimitaram都不能 [26][27][28] 纤维化改善终点分析 - **核心观点**：有信心在纤维化改善终点达到统计学显著性，即使未达到也有应对方法 [36][39] - **论据**：Resmitteram和semaglutide未在纤维化改善终点达标，但仍取得成功或有望获批；有48周的非侵入性测试数据，可预测活检结果，且非侵入性测试在预测纤维化改善方面很可靠；Accura数据显示效果随时间增长，预计48周效果约为24周的两倍 [36][38][39] Phase III试验设计 - **核心观点**：Phase III试验设计将考虑医生对速度和早期反应指示的需求，且有机会加快试验进程 [46][47][48] - **论据**：市场研究表明医生将速度等同于疗效，希望使用最有效的药物，并希望有早期反应数据；可利用已有超过500例肥胖患者的暴露数据减少试验负担，还在考虑与FDA讨论创新方法以获得更早的读数 [46][47][48] 融资与战略决策 - **核心观点**：有足够资金启动Phase III项目，对NASH项目倾向自主推进，也开放合作讨论 [50][54][55] - **论据**：第一季度末有1.5亿美元现金，可支持到2026年底，还获得了1亿美元的信贷额度；肥胖市场竞争激烈，价格战可能导致产品价格下降，而NASH是肥胖导致的严重疾病，治疗NASH更有优势 [50][51][54] 拓展适应症 - **核心观点**：Pemidutide在酒精使用障碍（AUD）和酒精性肝病（ALD）方面有治疗潜力，市场机会大 [60][61][65] - **论据**：ALD和NASH的活检结果难以区分，病理生理机制相似，药物可减少肝脏中的有毒脂质，解决炎症问题；GLP - 1s能有效减少对酒精的渴望；AUD是ALD的前身，肥胖和酒精对肝脏疾病的影响相似；美国目前治疗AUD的药物使用率仅约2%，市场未得到充分满足 [60][61][65] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 48周数据除无活检外，与24周数据类似，可提供48周的体重减轻、非侵入性测试等数据，且非侵入性测试可预测纤维化改善情况 [41] - 难以给出具体的效果大小数值，因为数值与数据读取方式相关，将先关注统计学显著性，再与其他药物进行比较 [44] - AUD试验已于上月启动，预计明年8月完成，ALD试验可能在第三季度启动，市场对这两个适应症的需求未得到满足，市场规模大且竞争相对不激烈 [66][67][68]

纪要涉及的行业和公司 - **行业**：肝脏纤维化治疗、NASH（非酒精性脂肪性肝炎）治疗 [3][8][11] - **公司**：Akero Therapeutics (AKRO)、Vaccaro、Amgen、Madrigal、Novo Nordisk、ADNI bio、Boston Pharma、BMS、INTERCEPT、Gilead、eighty nine Bio [1][6][9][40] 纪要提到的核心观点和论据 FGF21药物机制优势 - **双重作用机制**：EFX既能通过抗脂肪变性间接促进肝脏愈合，快速去除肝脏脂肪，比一些GLP药物更有效；又能直接作用于肝星状细胞，抑制新胶原蛋白合成，是直接的抗纤维化药物 [3][4] - **独特时间优势**：在24周内就能看到显著的纤维化反应，而其他机制如tirzepatide和BI药物需一年，semaglutide在ESSENCE研究中终点为72周 [4][5] Afruxifirmin与其他FGF21药物的差异 - **结构修饰**：Amgen对EFX在C端进行重要修饰，增强其与细胞表面共受体beta clopidog的结合，使分子能更好地与细胞表面结合并向FGF受体发出信号 [6][7] - **半衰期和活性**：具有三到四天的半衰期，经过设计有更长的活性 [7] NASH治疗领域的转变 - **Madrigal药物获批的影响**：2024年3月Madrigal的resifera获批，打破了FDA不批准药物、批准需活检、定价不佳、无法良好上市等观点，重置了投资者对该领域的预期 [9][10] Afruxifirman的临床数据意义 - **纤维化改善显著**：96周2B期对称性研究数据显示，39%使用Afruxifirman的患者纤维化有一个或多个阶段改善且NASH未恶化，而安慰剂组为15%，此前从未有药物在该方面显示出统计学显著改善 [11][12] - **改变医学观念**：挑战了肝硬化不可逆的医学教条，对患者和医生意义重大 [13] - **潜在延长生命**：肝硬化患者五年死亡率达50%（无肝移植情况下），从F4到F3阶段的改善可能使患者获得约14年的生命延长 [14][15] 药物疗效与时间关系 - **长期给药更有效**：从对称性研究数据看，给药时间越长，药物疗效越好，从36周到96周，反应率从24%提升到39%；在肝硬化前期患者中，24周时约40%患者纤维化有一个阶段改善，96周时达75% [18][19] 安慰剂率及药物风险 - **安慰剂率情况**：36周时安慰剂率为14%，96周时为15%，高于大型研究中的9 - 10%，但安慰剂率仅增加1%，说明EFX组的风险疗效比强，在完成者分析和ITT分析中均有统计学意义 [21][22] - **安全性风险**：对称性研究中出现的腹水和肝性脑病事件存在疑问，腹水病例可能为偶然发现，不符合FDA对临床肝脏事件的定义；肝性脑病患者情况不典型，可能并非由肝脏失代偿引起 [36][38] 药物组合的合理性 - **机制互补**：GLP - 1药物能去除肝脏脂肪，FGF21药物是直接抗纤维化药物，二者结合可发挥协同作用；FGF21药物还能降低胰岛素抵抗，使胰腺分泌胰岛素的负担减轻 [40][41][42] - **临床研究结果**：在2B期对称性研究的队列D中，GLP - 1药物与fructifirmin联合使用，耐受性无叠加，组合组腹泻略少、恶心略多，90%患者肝脏脂肪正常化，血糖控制和血脂也有改善 [44][45][46] 治疗NASH的方式 - **多模式组合治疗**：NASH发病机制由多种途径驱动，患者有糖尿病、肥胖、血脂异常等多种问题，预计治疗将采用多模式组合方法 [48][49] 药物市场相关因素 - **市场区分因素**：FGF21药物市场区分关键在于积累更多数据，为医生和患者提供更多信息；参考糖尿病领域，多种机制的药物可共同成功 [52] - **药物使用推广**：francifirmin可能先由肝病专家使用，随着数据增多，肝硬化前期患者可能会有胃肠或内分泌科医生使用，最终推广到家庭医生或内科医生 [54][55] - **支付方态度**：随着治疗手段增加，支付方可能要求患者进行非侵入性随访，以评估治疗进展，才会继续支持治疗 [57] 研究进展和时间线 - **Synchrony real world**：已在2025年1月完成首例患者入组，预计2026年上半年52周非侵入性研究结果读出 [58] - **Synchrony histology**：F2 - F3活检驱动研究，尚未完全入组，预计2027年上半年活检终点结果读出 [58][59] - **Synchrony outcomes**：F4代偿性肝硬化活检研究，2024年9月开始入组，未给出相关指引 [59] 其他重要但可能被忽略的内容 - **数据发布情况**：96周2B期对称性研究数据于2025年1月公布，相关研究于周五发表在《新英格兰医学杂志》 [11][14] - **会议反馈**：在EASL会议上首次展示完整数据集，科学界反应积极，医生们对能为患者提供有效治疗感到鼓舞和有动力 [23][24][25] - **监管途径**：肝硬化前期患者的监管途径较清晰，预计2027年上半年提交Synchrony histology结果，可能有加速批准途径；肝硬化患者的监管途径较模糊，有两家公司（Akero Therapeutics和eighty nine Bio）进行两年组织学终点的3期研究 [33][34]

财务数据和关键指标变化 - 2025年第一季度末，公司现金、现金等价物和短期投资为1.5亿美元，而2024年末为1.32亿美元，现金余额增加与第一季度通过ATM设施进行的股权销售总额3500万美元有关 [22] - 2025年第一季度研发费用为1580万美元，2024年同期为2150万美元，第一季度研发费用中包括920万美元与pemidutide开发相关的直接成本 [22] - 2025年第一季度G&A费用为600万美元，2024年同期为530万美元，增加主要与非现金股票薪酬和其他劳动相关费用增加50万美元有关 [23] - 2025年第一季度净亏损为1960万美元，每股亏损0.26美元，2024年第一季度净亏损为2440万美元，每股亏损0.34美元 [24] 各条业务线数据和关键指标变化 NASH项目 - IMPACT 2b期试验共招募212名经活检确诊为F2F3 NASH的参与者，提高了研究效力，双主要终点是24周时MAASH缓解或纤维化改善，还计划提供关键次要终点数据，包括体重减轻、纤维化非侵入性测试、肝脏脂肪减少和血清脂质等 [12] - 目前处于重新读取活检的最后阶段，基线患者人口统计学和特征与预期一致，接近其他NASH研究，为使组织学读数更可靠，所有受试者的基线和治疗结束活检都由三名病理学家独立盲读，并采用模态评分法 [14] 酒精使用障碍（AUD）和酒精性肝病（ALD）项目 - 公司计划分别在第二季度和第三季度启动AUD和ALD的2期试验，AUD 2期试验将在约100名患者中评估pempaglutide与安慰剂，为期24周，主要疗效终点是患者报告的重度饮酒天数变化，关键次要终点包括酒精摄入量变化和体重减轻 [16] - ALD 2期试验将在约100名患者中评估pemphedutide与安慰剂，为期48周，关键终点是通过FibroScan测量的肝脏硬度变化，关键次要终点包括酒精摄入量变化和体重减轻 [17] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司对即将公布的IMPACT 2b期试验结果充满信心，若成功，pemdidutide将成为唯一在24周治疗时在NASH终点上达到统计学意义的肠促胰岛素，也是首个在早期将这些效果与有临床意义的体重减轻相结合的疗法，有望为NASH治疗提供完整解决方案 [8] - 公司与Hercules Capital达成高达1亿美元的信贷安排，以增强资产负债表实力，为pemidutide的持续开发提供灵活性 [9] - 公司在近期的研发日活动中公布了在AUD和ALD进行2期试验的计划，若成功，pemidutide有潜力改变这两种疾病的治疗模式，公司致力于将pemidutide确立为多种纤维化肝病及其主要病因的潜在基础治疗方法 [9][10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为2025年将是变革性的一年，随着即将公布的MATCH数据和AED及ALD 2期试验的启动，公司进入令人兴奋的时期 [24] 其他重要信息 - 公司预计在第二季度公布IMPACT 2b期试验的顶线数据，同时继续对患者进行48周的治疗，以评估对NASH活检终点的影响和额外的体重减轻 [13] - 公司计划在今年第四季度与FDA举行2期结束会议，以便在2026年初启动NASH的注册项目 [15] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：IMPACT 2b期试验中F2和F3的分布情况以及该阶段人群基线特征与其他成功2b期试验的代表性如何？ - 公司处于重新读取活检的最后阶段，无法提供精确数字，但表示患者年龄、女性比例、F2和F3分布、糖尿病患者比例、FibroSkin评分、ELF、基线肝脏脂肪含量和ALT水平等与其他研究相似 [28] 问题2：pemidutide在NASH肥胖人群中的理想适用人群以及合作机会的考虑？ - 公司认为pemidutide结合了对肝脏的直接作用和体重减轻，将肥胖作为重要次要终点，有助于确定最受益的患者人群，公司目标是尽快推进pemidutide的3期开发，在此过程中对合作持开放态度，但合作不是推进3期开发的关键因素 [30][32] 问题3：试验中的停药情况、数据处理方式以及重读结果的损失如何考虑？ - 公司无法提供停药的具体数字，但对目前的数据表示满意，试验进展顺利，停药处理方式有多种，公司目标是在数据公布时提供所有相关信息，重读结果与预期相符 [36][38] 问题4：该研究中体重减轻的重要性以及如何进行基准比较？ - 体重减轻在治疗NASH患者中非常重要，公司认为pemidutide在24周时的体重减轻效果与司美格鲁肽相似，但会与FGF21类化合物区分开来，公司还将在年底公布48周的体重减轻数据和非侵入性测试结果 [40][44] 问题5：3期试验是否考虑采用更高剂量以及更早的6个月终点？ - 公司强烈考虑在3期试验中采用2.4毫克剂量，以获得更好的体重减轻效果，同时也在考虑在6个月和12个月进行两次数据读取，这既可以显示更早的NASH效果，也可以提前6个月公布试验结果，公司将与FDA讨论这些方案 [47][48] 问题6：IMPACT试验中哪个终点更难达到以及ESOL数据中NASH缓解指数与纤维化改善的相关性如何？ - 历史上纤维化改善终点比NASH缓解终点更难达到，但公司认为基于多种因素，试验有望同时达到两个终点，NASH缓解指数结合了肝脏脂肪减少、ALT水平变化和基线AST水平，具有很高的预测性，公司最高剂量组超过90%的患者将达到NASH缓解 [54][56] 问题7：若成功实现6个月的纤维化反应，是否有途径缩短开发时间表，FDA对此的接受度如何，与FDA的互动有何变化？ - 公司认为有机会缩短开发路径，如在6个月和12个月进行数据读取，结合快速的入组速度，有望加速时间表，FDA对生物标志物的接受度在增加，但最终仍需符合法律标准，公司预计活检终点仍将用于疗效评估，生物标志物数据将有助于预测和建模，公司与FDA的互动未发生有意义的变化 [64][70] 问题8：与FDA进行2期结束会议时是否会讨论NASH F4肝硬化，相关计划和时间表如何，以及Hercules信贷安排对资金跑道的影响？ - 公司对F4肝硬化非常感兴趣，计划在与FDA的会议中讨论，已制定F4试验方案，若成功，pemidutide有望成为从F0到F4的完整解决方案，Hercules信贷安排分为四个部分，第一部分本周将提供1500万美元资金，目前的现金状况可支持到2026年第三季度，若全部提取可选资金，资金跑道可再延长一年 [77][80][81] 问题9：安慰剂在纤维化和NASH缓解终点的预期反应范围，基线女性与男性比例和体重与之前1b期MAPFIL研究的比较，以及下个月顶线发布可能包括的次要终点，24周和48周应关注的非侵入性测试，pemidutide对骨骼和肌肉健康的影响？ - 安慰剂反应范围较广，在重新读取活检的试验中，纤维化改善的安慰剂反应在7% - 13%之间，公司希望将安慰剂反应控制在该范围内，目前无法提供基线特征的具体数字，但认为与其他试验和目标相似，公司将公布的主要终点为NASH缓解或纤维化改善，关键次要终点包括体重减轻、肝脏脂肪减少、非侵入性测试变化、MRI PDFF肝脏脂肪减少、不良事件、停药情况和研究人口统计学等，公司未观察到pemidutide对骨骼健康有不良影响，且在保留瘦体重方面有领先效果 [87][88][92][96] 问题10：pemidutide在肝脏脂肪和组织学变化速度上与其他药物的差异，以及24周和48周生物标志物反应的变化？ - 公司认为pemidutide不仅是最有效的药物，也是起效最快的药物，在24周、12周甚至6周就有显著的肝脏脂肪减少和组织学变化，与cerdulutide相比，pemidutide含有更多的胰高血糖素，肝脏脂肪减少更多、更快，生物标志物反应在24周和48周之间会增强 [102][103][105] 问题11：肥胖和NASH临床站点与AUD和ALD潜在站点的重叠情况？ - 公司表示由于这些疾病的潜在共同特征是肥胖，许多站点专门从事该领域，因此会有一定重叠，但无法提供具体百分比 [111]

纪要涉及的行业和公司 - 行业：肥胖代谢、肝脏疾病治疗行业 - 公司：Altimmune（ALT） 纪要提到的核心观点和论据 公司研发方向 - 核心观点：公司正在开发用于多种适应症的GLP - 1 胰高血糖素双重激动剂pembidutide，目标是利用其双重机制，在肝脏产生直接效益并实现减肥效果 [7] - 论据：公司正在为NASH开发该药物，80%的NASH患者有肥胖问题，需要既能直接作用于肝脏又能实现减肥的药物 [8] 行业对胰高血糖素关注度回升原因 - 核心观点：肥胖代谢领域不仅关注减肥，还重视共病治疗，多激动剂机制受关注，且胰高血糖素在肝脏和血清脂质等方面有积极作用，是一种心血管代谢药物，能改善患者整体健康 [12][14] - 论据：GLP - 1受体在肝脏中不存在，而肝脏富含胰高血糖素受体，越来越多数据显示胰高血糖素在肝脏和血清脂质方面有益 [13][14] pembidutide在血糖控制方面的优势 - 核心观点：pembidutide设计为血糖中性，能在维持血糖控制的同时最大化胰高血糖素的效果 [18] - 论据：多项研究表明长期给予胰高血糖素可使血糖下降，公司在去年11月与FDA的会议中，FDA确认公司在肥胖二期研究中维持了血糖控制 [16][18] pembidutide已产生的数据优势 - 核心观点：pembidutide有良好的安全性和有效性数据 [22] - 论据： - 安全性：超过700名受试者接触过pembidutide，FDA确认其安全性，无心律失常失衡或增加情况，无重大不良心血管事件 [22][23] - 有效性：在肥胖二期研究中48周实现15.6%的体重减轻；使LDL胆固醇降低20%，FDA认可其与他汀类药物的协同作用；在MAZZLE D研究中24周肝脏脂肪减少76%，在肥胖人群中保留瘦体重效果领先 [24][25][26] IMPACT研究设计优势 - 核心观点：IMPACT研究设计合理，有较高成功概率 [27] - 论据： - 样本量：研究设计有190名受试者，比其他成功读出结果的二期研究患者更多 - 偏倚控制：重新读取所有活检样本，消除活检读取偏倚，将安慰剂反应率从20 - 30%控制到7 - 12%，增加统计显著性机会 [29][30] pembidutide在NASH治疗中的优势 - 核心观点：pembidutide能结合肝脏直接作用和减肥效果，是治疗NASH的理想药物 [36] - 论据：80 - 90%的NASH患者因超重和肥胖患病，该药物能治疗疾病病因和疾病本身，且能在24周实现纤维化改善和有意义的体重减轻，效果会随时间增长 [36][39] pembidutide的耐受性优势 - 核心观点：pembidutide在NASH患者中有良好的耐受性 [49] - 论据：NASH患者比其他人群更能耐受不良事件，糖尿病研究中12周无不良事件停药情况，1.8毫克剂量无患者报告恶心或呕吐 [49][50] 公司药物的市场前景 - 核心观点：pembidutide在NASH治疗市场有良好前景 [60] - 论据：Resdevra的上市表明仅GLP - 1或肠促胰岛素不能满足NASH市场需求，需要肝脏直接作用药物，pembidutide结合肝脏直接作用和减肥效果，是完整解决方案 [60][62] 公司其他适应症研发 - 核心观点：公司计划将pembidutide用于酒精性肝病（ALD）和酒精使用障碍（AUD）治疗，目标是占据脂肪肝治疗领域 [63] - 论据：GLP - 1可抑制酒精渴望，AUD会进展为ALD，该药物能减少渴望并治愈炎症和ALT升高，MAASH和ALD占美国肝脏移植的大部分 [63][64][65] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司CMO Scott Roberts将于明年2月离职 [1] - IMPACT研究不包括F1患者，F2和F3患者大致各占一半，这降低了三期研究风险 [47] - 公司在研究中允许因不耐受降低剂量以留在试验中，这将增加药物良好的耐受性表现 [51] - 公司将在本季度公布IMPACT研究数据，包括主要终点（NASH缓解或纤维化改善）、关键次要终点（体重减轻、肝脏脂肪变化等）、不良事件、停药情况、人口统计学和血糖控制等信息 [56][58] - 2024年底公司现金约1.32亿美元，足以支持包括两个新适应症在内的所有里程碑至明年下半年 [68]